Neurokinin A - Neurokinin A
TAC1 tachykinin, prekurzor 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Azonosítók | |||||||
Szimbólum | TAC1 | ||||||
Alt. szimbólumok | TAC2, NKNA | ||||||
NCBI gén | 6863 | ||||||
HGNC | 11517 | ||||||
OMIM | 162320 | ||||||
RefSeq | NM_013998 | ||||||
UniProt | P20366 | ||||||
Egyéb adatok | |||||||
Lokusz | Chr. 7 q21-q22 | ||||||
|
Azonosítók | |
---|---|
3D modell ( JSmol )
|
|
ChemSpider | |
Háló | Neurokinin+A |
PubChem CID
|
|
UNII | |
|
|
|
|
Tulajdonságok | |
C 50 H 80 N 14 O 14 S | |
Moláris tömeg | 1133,32 |
Eltérő rendelkezés hiányában az adatok a szabványos állapotú anyagokra vonatkoznak (25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
ellenőrizze ( mi az ?) | |
Infobox hivatkozások | |
A Neurokinin A ( NKA ), korábbi nevén K anyag, neurológiailag aktív peptid, amelyet a pre-protachykinin génből fordítottak le. A neurokinin A számos izgató hatást fejt ki az emlősök idegrendszerére, és hatással van az emlősök gyulladásos és fájdalomreakcióira is.
Bevezetés
A neurokinin A (hivatalos nevén K anyag) a neuropeptid neurotranszmitterek tachykinin családjának tagja . A tachikininek fontos szerepet játszanak a nociceptív feldolgozásban, a jóllakottságban és a simaizmok összehúzódásában. A tachikininekről ismert, hogy erősen gerjesztő neurotranszmitterek a fő központi idegrendszerekben. A neurokinin A mindenütt jelen van mind a központi, mind a perifériás emlős idegrendszerben, és úgy tűnik, részt vesz a fájdalomra adott reakciókban és a gyulladásos válaszokban. Ugyanazon preprotachykinin A génből állítják elő, mint a P neuropeptid anyagot . Mind a P anyagot, mind a neurokinin A -t ugyanaz az mRNS kódolja, amely alternatív módon összeillesztve bármely vegyületté alakítható. Különféle szerepe van az emberek és más állatok testében, különösen az extravaszkuláris simaizom stimulálása, értágulat, magas vérnyomás, immunrendszer aktiválása és fájdalomcsillapítás. A neurokinin A következtetett aminosavszekvenciája a következő:
amidációval a C-terminálison.
A cselekvés mechanizmusa
Módosítva: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. "A neurokinin A neurokinin-1 receptort kapcsol be, hogy NF-kappaB-függő génexpressziót indukáljon egér makrofágokban: az ERK1/2 és a PI 3-kináz/Akt útvonalak következményei. " Am J Physiol Cell Physiol. 2008. szeptember; 295 (3): C679-91
A P anyaghoz hasonlóan a neurokinin A jelen van a hipotalamusz -agyalapi mirigy -mellékvese tengely gerjesztő idegsejtjeiben és szekréciós sejtjeiben . Ezenkívül mind az SP neurokinin A megtalálható az idegrendszerben, és a gyulladásos és szövetjavító folyamatok széles skáláját modulálja [1] . Különböző szövetekben, például a bőrben, a bioaktív tachikininek felszabadulása a C érzékszervi idegrostok által, amelyek a háti gyökér ganglionoktól az epidermiszig terjednek , közvetlenül befolyásolják a keratinociták aktivitását . A gyulladás, a szövetgyógyulás és a sejtproliferáció összefüggésben áll mind az SP -vel, mind a neurokinin A -val a környező szövetekbe.
Idegrendszer
A kóros depresszió számos klinikai megnyilvánulásában tanulmányozták a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyrendszer túlstimulációját és a kortikotropint felszabadító hormon fokozott szekrécióját a hipotalamuszból. Tanulmányok kimutatták, hogy a noradrenerg prefrontális lebeny rendszer stressz által kiváltott aktiválása mind az endogén módon felszabaduló kortikotropin-felszabadító hormon, mind az SP és a neurokinin A irányítása alatt áll. Ez a tanulmány közvetlenül összekapcsolja a neurokinin A és SP szekrécióját a depresszió bizonyos formáival. a depresszió kortikoid receptor hipotézisével.
A központi idegrendszerben (CNS) fellépő gyulladásos reakciók gyakran traumatikus sérülés vagy fertőző ágensek expozíciójának következményei. A gyulladás védő immunválaszt biztosít az ilyen stresszekre, és a központi idegrendszer progresszív károsodásához is vezethet. Jelentős bizonyíték van arra, hogy a tachikininek a perifériás szövetek, valamint a központi idegrendszer idegi gyulladásos válaszának fő összetevői. A tachykinin -szekréció szabályozásának képessége fontos mechanizmus a gyulladás kezelésére potenciálisan hasznos gyógyszerek kifejlesztésében. A neurokinin A-t összefüggésbe hozták az interleukin-1 és az interleukin-6 kemokinekkel , amelyek mindketten erősen részt vesznek a gyulladásos folyamatban a fertőzések során.
Az idegszövet súlyosan károsodhat akár fizikai trauma, akár intracelluláris stressz következtében, akár krónikus, akár akut. E forgatókönyvek bármelyike kalcium -túlterhelést, fehérjék lebomlását, a kihajtott fehérjeválaszt vagy a DNS -károsodás halmozódását eredményezheti. Az endogén sejtválaszok aktiválódnak az idegszövetben a károsodás hatására, hogy megvédjék a sejt-, fehérje- és nukleinsav -integritást. Sokféle neuroprotektív jelzőmechanizmus létezik, amelyeket gyógyszerekkel lehet manipulálni, hogy csökkentsék az idegsejtek sejtkárosodásának károsodását. A tachikinineknek tehát számos neuroprotektív fiziológiai szerepük van az egészségügyi állapotokban
Immunrendszer
Az immunrendszer erősen integrált rendszer, amely számos forrásból, például a sérülés helyétől , a nociceptoroktól és a fehérvérsejtektől érkezik . A kémiai jelek tehát a parakrin, autokrin és endokrin jelátvitel fontos elemei. A neurokinin A hatékony kemo-vonzónak bizonyult a T-sejtek számára, növelve a fertőzött szövetekbe való migrációt. Ez a migráció szükséges a T-sejtek kórokozó keresésére. Egyes kemokinek kiváltják a T-sejtek intravaszkuláris adhézióját, míg mások a leukociták migrációját irányítják az extravaszkuláris térbe és azon belül. Mivel a limfocitákat helyesen kell elhelyezni, hogy kölcsönhatásba lépjenek más sejtekkel, a kemokin receptorok mintázata, valamint a kemokinek típusa és eloszlása a szövetekben kritikusan befolyásolja az immunválaszokat. A neurokinin kemo -vontató szerepe mögött álló molekuláris mechanizmus jelenleg nem világos.
A neurokinin A gátló hatással van a mieloid sejtek képződésére , és úgy tűnik, hogy részt vesz egy specifikus receptorban, mivel a hatás teljesen megszüntethető egy NK-2 receptor szelektív antagonistával. A neuronkinin A gátló hatását egy szerkezetileg hasonló vegyület: a P anyag gerjesztő hatása ellensúlyozza . A P anyag és a neurokinin A által a myelogenezisre kifejtett ellentétes hatások fontos visszacsatolási mechanizmust jelenthetnek a homeosztázis fenntartásához.
Légzőrendszer
A neurokinin A NKR-2-hez való kötődése hörgőszűkületet, nyálkatermelést eredményez a tüdőben és neurogén gyulladást eredményez. Ezt a felszabadulást az e-NANC idegek stimulálásával terjesztik a hörgőhámban axonreflex mechanizmuson keresztül.
Szív-és érrendszer
A neurokininről kimutatták, hogy az NK2 receptorok aktiválása révén hozzájárul a bradycardiához és a szívinfarktushoz is. A neurokinin A-t tartalmazó afferens neuronok kettős szenzoros-motoros funkciója az intrakardiális idegrendszer egyik összetevője. A tachykinint tartalmazó idegek varicose folyamatai bőségesek a koszorúerekben és a szív ganglionokban. A helyileg felszabaduló tachykininek által kiváltott különféle válaszok jótékony hatásokat váltanak ki, például a ganglionátvitel modulációját. Lehetséges azonban az is, hogy a szív afferensek túlzott stimulálása és a tachykininek felszabadulása olyan kóros állapotokban, mint a miokardiális infarktus, hozzájárulhat bizonyos emberi patológiák kialakulásához.
Receptor
A tachikininek szelektíven megkötik és aktiválják a G-fehérjéhez kapcsolt NK1R, NK2R és NK3R receptorokat . A neurokinin A kötődik a G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz, végső soron növelve az inozit-foszfát és a kalcium másodlagos hírvivői felszabadulását. Mindegyik receptor specifikus affinitást mutat a neurokinin A vagy a P anyag peptidjei iránt. Mindkét peptid azonban teljes agonistaként működhet bármely receptoron, bár hatásuk csökken, ha nem kötődnek specifikus receptorukhoz.
NK-2 receptor
Az NK-2 receptorok túlnyomórészt a központi idegrendszerben expresszálódnak. Az érzelmi feldolgozásban részt vevő hálózatok, például a prefrontális kéreg, a cinguláris kéreg és az amygdala az NK-2 receptorok legnagyobb koncentrációját mutatják. Az NK-2 receptor antagonistákat elméletileg antidepresszáns hatásúnak tekintik, és jelenleg klinikai vizsgálatokban is részt vesznek. Mivel az NKA képes stimulálni a bél simaizomzatát, az NKA -t kifejezetten aktívnak tartja a bélmozgás szabályozásában, mivel az NK2 receptorokra hat.
Antagonisták
Kimutatták, hogy a MEN 11420 erős, szelektív és versenyképes antagonista a tachykinin NK2 receptoroknak, mind állat-, mind embermodellekben. In vivo állatmodellekben a MEN 11420 hatékony és hosszan tartó blokádot eredményez a bél, a húgyúti és a légúti simaizomzatban expresszált NK2 receptorok számára.
Történelem
A neurokinin A -t von Euler és Gaddum 1983 -ban izolálta a sertés gerincvelőjéből.
Szerkezet
A tachikininek egy szerkezetileg rokon neuropeptidcsoport, amely a Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 C-terminális szekvenciáját osztja meg . A P anyag és a neurokinin A aminosavszekvenciája jól konzerválódott az emlősfajok között. Az emlős neurokinin A szerkezetét CD spektropolarimetria és 2D proton NMR segítségével kaptuk. Az elemzés azt mutatta, hogy vízben a peptid kiterjesztett konformációt vesz fel, míg micellák (modell sejtmembrán rendszer) jelenlétében alfa-spirális konformációt indukálnak a központi magban (Asp4-Met10).
Genetikai áttekintés
A pre-protachykinin-1 és pre-protachykinin-2 gének egerekben négy, egymástól nagyon eltérő, különböző élettani funkciójú peptidet kódolnak. Alternatív splicing a pre-protachykinin-1 gén ad okot, hogy négy különböző peptid prekurzorok ( alfa tac1, béta tac1, delta, ppm: tac1 und gamma tac1), amelyek további feldolgozása több rokon peptideket, beleértve a neurokinin A és a P szubsztancia A alfa tac1 és A béta tac1 prekurzorok mind a P anyag, mind a neurokinin A szintézisét kódolják.
Módosítva innen: Nakanishi, Shigetada. "Az intercelluláris kommunikáció molekuláris mechanizmusai a hormonális és idegi rendszerekben." IUBMB Life 58.5/6 (2006): 349-357
Egér modellek
a pre-protachykinin-1-/- egerek normális termékenységi és viselkedési mintákat mutatnak (alomtárs szocializáció és kölyöknevelés), de fenyegetettségük esetén csökken a szorongás érzése, mind a vad típusú egerekhez, mind a depresszió más egérmodelljeihez képest.
Alkalmazások
Rák
A neurokinin A keringő koncentrációja független mutatója a rossz prognózisnak bizonyos rákos megbetegedésekben, például karcinoidokban. Azok a betegek, akiknél a neurokinin A plazmakoncentrációja meghaladta az 50 pmol/l -t, gyengébb 3 éves túlélési arányt mutattak, mint azok a betegek, akiknél a neurokinin A koncentrációja 50 pmol/l alatt volt. Az ilyen típusú vizsgálatok azt mutatják, hogy a tachykinin szint mérése emberi betegeknél klinikai jelentőséggel bírhat.
A Midgut Carcinoid betegségben (MGC) szenvedő betegek általában neurokinin A tesztet kapnak betegségük előrehaladásának meghatározására. A középbél karcinoid betegsége nem gyakori betegség, előfordulási gyakorisága megközelítőleg 1,4 / 100 000 lakosság évente. Az MGC -nek a betegtől függően előre nem látható előrehaladása van, a tünetek és a progresszió a gyors és agresszív krónikusig terjed. A kezelés a különböző súlyossági fokok miatt nehéz, ezért a betegség mértékének felmérése rendkívül fontos a hatékony kezelésben.
Asztma
A neuropeptid jelátvitel blokkolása új terápiás célponttá vált asztmás betegek hörgőszűkületének elnyomására.
A hörgőszűkület a tachykininek által okozott legjelentősebb és alaposabban vizsgált hatások közé tartozik. A tachikininek számos hatással vannak a légzőrendszerre, különösen az asztmás betegeknél, akik jobban reagálnak a tachykinin beadására. A humán légutakon végzett vizsgálatok során a kutatók megvizsgálták a tachikininek szerepét a hörgőszűkületben, különösen az NK2 receptoron keresztül, bár úgy tűnik, hogy az NK2 receptorok szabályozását az NK1 receptorok aktivitása közvetíti, ami bonyolult gátlási mechanizmushoz vezet. A DNK333 (kettős tachykinin receptor NK1/NK2 antagonista) beadása protektív aktivitást mutatott a neurokinin A által kiváltott hörgőszűkület ellen.
Pszichiátriai rendellenességek
A neurokinin A számos stressz okozta neurológiai rendellenességben vesz részt, például depresszióban, skizofréniában és epilepsziában.
Affektív rendellenességek
Az affektív rendellenességeket gyakori, ingadozó hangulatváltozás jellemzi, amely befolyásolja a beteg gondolatait, érzelmeit és viselkedését. Az affektív rendellenességek közé tartozik a depresszió, a szorongás és a bipoláris zavar. Számos megközelítést alkalmaztak annak tanulmányozására, hogy a neurokinin A milyen szerepet játszik az emberi affektív rendellenességek megnyilvánulásában és folytatásában. A szérum peptidszintek mérése depressziós betegeknél, valamint szorongó betegeknél magasabb tachikinin plazmaszintet mutatott, mint alacsony szorongású társaik. A TK plazmaszintjének vizsgálata mellett a neurokinin A cerebrospinális folyadék (CSF) szintje is közvetlenül korrelált a depresszióval. Depressziós állapotok esetén a neurokinin immunreaktivitása fokozódik a frontális kéregben, és csökken a striatumban. Ezeket a peptidszinteket nem találták normalizálhatóvá egerek lítiumkezelésével. Fokozott tachykinin szintet találtak a CSF -ben fibromyalgia szindrómában szenvedő betegeknél, amely rendellenesség erősen korrelál a depresszióval emberi betegekben. A tachikinin ligandumokat alaposan tanulmányozták, és megállapították, hogy funkcionálisan kapcsolódnak az affektív fenotípusok szabályozásához komplex fiziológiai módon.
Epilepszia
Az epilepszia a rendellenességek széles kategóriája, különböző súlyosságú és megjelenített tünetekkel. A neurokinineket kísérletileg meghatározták, mint lehetséges előrejelzőket az epilepszia egyes formáinak kialakulásában. Kísérletileg, amikor a P anyagot injektálják a patkány hippocampusába, az jelentősen csökkenti a dózisfüggő módon indukált rohamok kezdeti küszöbét. A kísérleti adatok tehát azt jelzik, hogy a Pre-protachykinin-1 gén és így a P anyag és a neurokinin A konvulzív szerepet játszik .
További irodalom
Hivatkozások
- ^ a b c PDB : 1N6T ; Chandrashekar IR, Cowsik SM (2003. december). "A lipok micellákhoz kötődő emlős tachykinin peptid neurokinin A háromdimenziós szerkezete" . Biophys. J . 85 (6): 4002–11. Bibcode : 2003BpJ .... 85.4002C . doi : 10.1016/S0006-3495 (03) 74814-0 . PMC 1303701 . PMID 14645089 .
- ^ a b Nakanishi, Shigetada (2006). "Az intercelluláris kommunikáció molekuláris mechanizmusai a hormonális és idegi rendszerekben". IUBMB Life . 58. (5/6): 349–357. doi : 10.1080/15216540600746385 . PMID 16754330 . S2CID 9831413 .
- ^ a b Schäffer, Dávid A .; Gábriel, Robert (2005). "Két fő tachikinin, a P és a K anyag az anuran retinában található amakrin sejtek megkülönböztetett alcsoportjaira lokalizálódik". Idegtudományi levelek . 386 (3): 194–198. doi : 10.1016/j.neulet.2005.06.011 . PMID 16005149 . S2CID 22944646 .
- ^ Severini, C; Improta, G; Falconieri-Erspamer, G; Salvadori, S; Erspamer, V. (2002. június). "A tachykinin peptidcsalád". Farmakológiai vélemények . 54. (2): 285–322. doi : 10.1124/pr.54.2.285 . PMID 12037144 . S2CID 85570180 .
- ^ a b c d e f g h Zimmer, Andreas; et al. (2010). "A CRH -rendszer modulációja P/NKA anyag alapján a depresszió állati modelljében". Viselkedési agykutatás . 213. (1): 103–108. doi : 10.1016/j.bbr.2010.04.044 . PMID 20438764 . S2CID 32597979 .
- ^ Burbach, Guido J; Kyu; Zivony, Adam S; Kim, Amy; Aranda, Jennifer; Wright, Stacey; Naik, Shubhada M; Caughman, S Wright; Ansel, John C; Armstrong, Cheryl A (2001). "A neuroszenzoros tachikinin -P anyag és a neurokinin A közvetlenül indukálja a keratinocita ideg -növekedési faktort" . Az Investigative Dermatology folyóirata . 117 (5): 1075–1082. doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01498.x . PMID 11710915 .
- ^ Steinberg, R; Alonso, R; Griebel, G; Bert, L; Jung, M; Oury-Donat, F; et al. (2001). "A neurokinin-2 receptorok szelektív blokádja antidepresszáns-szerű hatásokat eredményez, amelyek a kortikotropin-felszabadító faktor csökkent funkciójához kapcsolódnak". J Pharmacol Exp Ther . 299 (2): 449–58. PMID 11602654 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m Maudsley, Stuart; et al. (2010). "Az emlősök tachikinin ligandum-receptor rendszere: feltörekvő célpont a központi idegrendszeri betegségek számára" . A központi idegrendszer és az idegrendszeri betegségek gyógyszeres céljai . 9 (5): 627–635. doi : 10.2174/187152710793361504 . PMC 2967650 . PMID 20632965 .
- ^ a b c Paige, Christopher J .; et al. (2006). "Tachikininek az immunrendszerben". A jelenlegi kábítószer -célok . 7 (8): 1011–1020. doi : 10.2174/138945006778019363 . PMID 16918329 .
- ^ Mackay, Ian R .; Rosen, Fred S. (2000). "T-sejt funkció és migráció-ugyanazon érme két oldala". N Engl. J. Med . 343 (14): 1020–1034. doi : 10.1056/nejm200010053431407 . PMID 11018170 .
- ^ a b Kraan, J .; Vink-Klooster, H .; Postma, DS (2001). "Az NK-2 receptor antagonista SR 48968C nem javítja az adenozin túlérzékenységet és a légúti elzáródást allergiás asztmában". Klinikai és kísérleti allergia . 31 (2): 274–278. doi : 10.1046/j.1365-2222.2001.00975.x . PMID 11251629 . S2CID 33502100 .
- ^ Walsh, David A .; McWilliams, Daniel F. (2006). "Tachikininek és a szív- és érrendszer". A jelenlegi kábítószer -célok . 7 (8): 1031–1042. doi : 10.2174/138945006778019291 . PMID 16918331 .
- ^ a b c Hoover, Donald B .; Chang, Yingzi; Hancock, John C. (1998). "A neurokinin A -ra adott válaszok jellemzése izolált perfundált tengerimalac szívben". Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 275 (6): R1803 – R1811. doi : 10.1152/ajpregu.1998.275.6.R1803 . PMID 9843869 .
- ^ Nakanishi, Shigetada; et al. (1990). "Szöveteloszlás és az mRNS -ek mennyiségi meghatározása három patkány tachikininreceptor esetében" . European Journal of Biochemistry . 193 (3): 751–757. doi : 10.1111/j.1432-1033.1990.tb19396.x . PMID 1701145 .
- ^ a b c d Nagano, Masatoshi; Oishi, Takao; Suzuki, Hidenori (2011). "A főemlős NK-2 tachikininreceptor eloszlása és farmakológiai jellemzése a Rhesus majom központi idegrendszerében". Idegtudományi levelek . 503 (1): 23–26. doi : 10.1016/j.neulet.2011.07.057 . PMID 21855604 . S2CID 19457550 .
- ^ Norma P. Gerard, Roger L. Eddy, Jr., Thomas B. Shows, és Craig Gerard (1990) Az emberi neurokinin A (K anyag) receptor. The Journal of Biological Chemistry Vol. 2fi.5, 33. szám, november 25. szám, 20455–20462
- ^ a b Lördal, Mikael; Navalesi, Giovanni; Theodorsson, Elvar; Maggi, Carlo A; Hellström, Per M (2001. szeptember). "Egy új tachykinin NK2 receptor antagonista megakadályozza a neurokinin A motilitást serkentő hatását a vékonybélben . " Br. J. Pharmacol . 134. (1): 215–223. doi : 10.1038/sj.bjp.0704217 . PMC 1572917 . PMID 11522614 .
- ^ kontra Euler, USA; Gaddum, JH (1931). "Azonosítatlan depressziós anyag bizonyos szövetkivonatokban" . J. Physiol . 72. (1): 74–87. doi : 10.1113/jphysiol.1931.sp002763 . PMC 1403098 . PMID 16994201 .
- ^ a b c d JES Ardill1, BJ Johnston1, GB Turner1, A McGinty2 és DR McCance1 "Jobb előrejelzés a középbél karcinoid betegeknél a keringő Neurokinin A (NKA) kezelésével" Endokrin Absztraktok (2006) 11 OC23
- ^ a b c Joos, GF; Vincken, W .; Louis, R .; Schelfhout, VJ; Wang, JH; Shaw, MJ; Cioppa, GD; Pauwels, RA (2004). "A kettős tachykinin NK1/NK2 antagonista DNK333 gátolja a neurokinin A által kiváltott hörgőszűkületet asztmás betegekben" . European Respiratory Journal . 23. (1): 76–81. doi : 10.1183/09031936.03.00101902 . PMID 14738235 .
- Sun, J; Ramnath, RD; Tamizhselvi, R; Bhatia, M (2008. szept.). "A neurokinin A neurokinin-1 receptort kapcsol be, hogy NF-kappaB-függő génexpressziót indukáljon egér makrofágokban: az ERK1/2 és a PI 3-kináz/Akt útvonalak következményei" (PDF) . Am J Physiol Cell Physiol . 295 (3): C679–91. doi : 10.1152/ajpcell.00042.2008 . PMID 18596216 . S2CID 23891934 . Archiválva az eredetiből (PDF) , 2019-02-28.
- Nishimori, Toshikazu; et al. (2011). "A tachikinin neurokinin 1 receptor leütése patkányokban a kis interferáló RNS intratekális beadásával". European Journal of Pharmacology . 670 (2/3): 448–457. doi : 10.1016/j.ejphar.2011.09.035 . PMID 21958872 .
Külső linkek
További irodalom
- Maggi C, Patacchini R, Rovero P, Giachetti A (1993). "Tachykinin receptorok és tachykinin receptor antagonisták". Journal of Autonomic Pharmacology . 13. (1): 23–93. doi : 10.1111/j.1474-8673.1993.tb00396.x . PMID 8382703 .
- Regoli D, Boudon A, Fauchére J (1994). "P anyag és rokon peptidek receptorok és antagonisták". Pharmacol Rev . 46 (4): 551–99. PMID 7534932 .