P2Y receptor - P2Y receptor
| Része egy sor on |
| Purinerg jelzés |
|---|
|
| Fogalmak |
| Membránszállító |
A P2Y receptorok egy purinerg G fehérjéhez kapcsolt receptor család , amelyet nukleotidok , például adenozin-trifoszfát , adenozin-difoszfát , uridin-trifoszfát , uridin-difoszfát és UDP-glükóz stimulálnak . A mai napig 8 P2Y receptort klónoztak emberben: P2Y 1 , P2Y 2 , P2Y 4 , P2Y 6 , P2Y 11 , P2Y 12 , P2Y 13 és P2Y 14 .
A P2Y receptorok szinte minden emberi szövetben jelen vannak, ahol a G-fehérje kapcsolásuk alapján különféle biológiai funkciókat töltenek be. A P2Y receptorok válaszokat közvetítenek, beleértve értágulatot, véralvadást és immunválaszt. Mindenütt jelenlétük és funkciójuk változatossága miatt közös biológiai célpont a farmakológiai fejlődésben.
Szerkezet
.png)
A P2Y receptorok a G fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR) A osztályú családjába tartozó membránfehérjék . A P2Y receptor fehérjék a GPCR-ekre jellemző nagy kiterjedésű strukturális doméneket mutatnak, amelyek hét hidrofób transzmembrán hélixből állnak, amelyeket három rövid extracelluláris hurok és három változó méretű intracelluláris hurok köt össze; extracelluláris N-terminális ; és egy intracelluláris C-terminális . Az extracelluláris régiók kölcsönhatásba lépnek a receptor ligandumokkal, míg az intracelluláris régiók aktiválják a G-fehérjét, szabályozzák a receptorok internalizálódását és közvetítik a dimerizációt. Hasonlóan a többi GPCR-hez, a P2Y receptorok mind homodimereket, mind heterodimereket képezhetnek . Ezek a dimer formák biokémiai és farmakológiai tulajdonságaikban jelentősen eltérhetnek a monomer receptorokétól.
Az összes GPCR-re jellemző strukturális domének mellett néhány szerkezeti elem közös a P2Y receptor altípusokban. Az összes P2Y receptor négy extracelluláris cisztein maradékot tartalmaz, amelyek két diszulfid hidat képezhetnek , az egyik az N-terminális domén és a proximális extracelluláris hurok között, a másik pedig a két megmaradt extracelluláris hurok között. Kimutatták, hogy ezek a diszulfidkötések részt vesznek a ligandumkötésben és a jelátvitelben. Ezen túlmenően a transzmembrán hélixekben található számos poláros csoport erősen konzervált mind a fajok, mind a receptor altípusok között. A mutációs elemzés azt sugallta, hogy ezek a maradékok szerves részei a P2Y receptorok ligandumkötő mechanizmusának. Ezen konzervált régiókon kívül a P2Y receptorcsalád szokatlanul nagy változatosságot mutat az elsődleges struktúrában , a P2Y 1 primer szerkezetének csak 19% -át osztja meg a P2Y 12-vel . Ennek ellenére az egyes P2Y altípusok nagyon konzerváltak a fajok között, az emberi és az egér P2Y receptorok az aminosavak 95% -át osztják meg.
A P2Y receptorok ligandumkötő mechanizmusai jelenleg nincsenek megalapozva. A P2Y receptorok ATP-vel való kötődési komplexe jelentős érdeklődést mutat, mivel egyetlen P2Y receptor sem tartalmaz aminosav-szekvenciákat, amelyek hasonlóak a sok megállapított ATP-kötő hely bármelyikéhez. Friss röntgen-krisztallográfia , a humán P2Y 12 receptor kimutatta több szerkezeti szabálytalanságok a régiókban, amelyek tipikusan erősen konzervált az GPCR-ek.
Az extracelluláris ligandumkötő domének szokatlan szerkezetével és viselkedésével szemben a P2Y intracelluláris domének szerkezetileg és mechanikusan hasonlóak a többi GPCR-hez.
Jelátvitel
A P2Y receptorok pozitívan vagy negatívan reagálnak az extracelluláris oldatban lévő nukleotidok jelenlétére. A nukleotidok két kategóriába sorolhatók: purinok és pirimidinek . Az egyes P2Y receptorfajok csak purinokra, csak pirimidinekre vagy mindkettőre reagálhatnak; a nyolc ismert P2Y receptor aktivációs profilját az alábbiakban soroljuk fel.
| P2Y fajok | Fogékonyság |
|---|---|
| P2Y 1 | Purinek általi aktiválás |
| P2Y 2 | Purinek és pirimidin-trifoszfátok általi aktiválás |
| P2Y 4 | Aktiválás pirimidinek által |
| P2Y 6 | Aktiválás pirimidinek által |
| P2Y 11 | Purinek általi aktiválás |
| P2Y 12 | Az inaktiválást ADP-G 1 fehérje |
| P2Y 13 | Az inaktiválást ADP-G 1 fehérje |
| P2Y 14 | Aktiválás UDP-glükóz segítségével |
A P2Y receptorok aktivitása a Ca 2+ és K + ionok áramlásának szabályozásából eredő szignál kaszkádhoz kapcsolódik a receptor G-fehérjékkel való kölcsönhatása révén, modulálva a Ca 2+ és K + csatornákhoz való hozzáférést , bár a pontos viselkedés függ az egyes receptorfajokra. A feszültségtől független Ca 2+ csatornák lehetővé teszik a Ca 2+ ionok szabad áramlását a sejtből, amelyet a P2Y receptorok aktiválnak. Oszcilláció Ca 2+ koncentráció közvetlenül befolyásolja a jel-transzdukciós aktivitását P2Y 1 ; specifikusan, a protein-kináz C foszforilációját Thr339 a C-terminálison a P2Y 1 receptor.
A Ca 2+ koncentrációjának változásai számos fontos következményt jelentenek a sejt számára, ideértve a sejtanyagcsere szabályozását (pl. Autofágia iniciáció / szabályozás), ATP termelést ( a mitokondriális külső mitokondriális membránba jutó Ca 2+ révén és a mitokondriális dehidrogenázok stimulációját) ATP termelése), és az apoptózis kiváltásának lehetősége . Az autofágia és az apoptózis egyaránt sejtstressz-válasz, amelyek jelentős szerepet játszanak a sejtek teljes életciklusában , bár az autofágia az organellumok egységrészeinek újrafeldolgozásával igyekszik megőrizni a sejt életképességét, míg az apoptózis az egész szervezet érdekében jár el az az apoptózison áteső sejt.
Gyógyszertan
Sok általánosan felírt gyógyszer a P2Y receptorokat célozza meg, és aktív kutatások folynak az ezen receptorokat célzó új gyógyszerek kifejlesztésére. A leggyakrabban felírt gyógyszer-célzó P2Y receptorok a klopidogrel , egy antiagregáns gyógyszer, amely más tienopiridinekkel megegyező módon hat a P2Y 12 receptorra . Egyéb gyógyászati alkalmazások közé denufosol , amely elsősorban a P2Y 2 és vizsgálat folyik kezelésére cisztás fibrózis , és diquafosol , egy P2Y 2 agonista kezelésére használt száraz szem betegség.
Kimutatták, hogy a P2Y 6 receptorok szerepet játszanak az agyi értágulatban . Az ehhez a receptorhoz kötődő UDP- analógokat a migrén lehetséges kezelésének módszereiként vizsgálták .
A P2Y 11 az immunválasz szabályozója, és az észak-európai kaukázusiak csaknem 20% -a által hordozott gyakori polimorfizmus fokozza a miokardiális infarktus kockázatát, így a P2Y 11 érdekes gyógyszerjelölt a miokardiális infarktus kezelésében .
A bevett felhasználások mellett gyógyszerészeti kutatásokat végeztek a P2Y receptorok szerepéről az oszteoporózisban , a cukorbetegségben és a szívvédelemben.
Csatolás
A P2Y receptor aktiválásának biológiai hatásai attól függenek, hogy párosulnak-e a downstream jelátviteli utakhoz, akár G i , G q / 11, akár G s G fehérjék révén. A humán P2Y receptorok a következő G fehérje kapcsolással rendelkeznek:
| Fehérje | Gén | Csatolás | Nukleotid |
| P2RY 1 | P2RY1 | G q / 11 | ADP |
| P2RY 2 | P2RY2 | G q / 11 (és G i ) | ATP , UTP |
| P2RY 4 | P2RY4 | G q / 11 (és G i ) | UTP |
| P2RY 5 / LPA 6 | LPAR6 | Lizofoszfatidsav | |
| P2RY 6 | P2RY6 | G q / 11 | UDP |
| P2RY 8 | P2RY8 | árva receptor | |
| P2RY 9 / LPAR 4 / GPR23 | LPAR4 | Lizofoszfatidsav | |
| P2RY 10 | P2RY10 | árva receptor | |
| P2RY 11 | P2RY11 | G q / 11 és G s | ATP |
| P2RY 12 | P2RY12 | G i | ADP |
| P2RY 13 | P2RY13 | G i | ADP |
| P2RY 14 | P2RY14 | G i | UDP-glükóz |
A P2Y receptorszámozás hiányosságai abból adódnak, hogy számos receptort (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) P2Y receptornak gondoltak, amikor klónozták őket, bár valójában nem.
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- Ivar von Kügelgen: Emlős P2X- és P2Y-receptorok farmakológiája, BIOTREND vélemények, 2008. szeptember 03. sz., © 2008 BIOTREND Chemicals AG
- "P2Y receptorok" . IUPHAR Receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Az Alap- és Klinikai Farmakológia Nemzetközi Uniója.
- Purinerg + P2 + receptorok az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának Medical Subject Headings (MeSH)