Purinerg jelzés - Purinergic signalling
| Része egy sor on |
| Purinerg jelzés |
|---|
|
| Fogalmak |
| Membránszállítók |
A purinerg jelátvitel (vagy jelzés : lásd amerikai és brit angol különbségek ) az extracelluláris jelátviteli forma, amelyet purin nukleotidok és nukleozidok , például adenozin és ATP közvetítenek . Ez magában foglalja a purinerg receptorok aktiválását a sejtben és/vagy a közeli sejtekben, ezáltal szabályozza a sejtműködést .
A sejt purinerg jelző komplexét néha „purinómának” nevezik.
Háttér
Evolúciós eredet
A purinerg receptorok , amelyeket több család képvisel, az élő szervezetekben a leggyakoribb receptorok közé tartoznak, és az evolúció elején jelentek meg.
Közül gerinctelen , a purinerg rendszer találtak baktériumok , amőba , csillósok , algák , gombák , rózsák , ctenophores , Platyhelminthes , fonálférgek , crustacea , puhatestűek , Annelids , tüskésbőrűek , és a rovarok. A zöld növényekben az extracelluláris ATP és más nukleotidok a kalciumionok citoszolkoncentrációjának növekedését idézik elő, a további, a növények növekedését befolyásoló és az ingerekre adott válaszokat módosító változások mellett. 2014 -ben fedezték fel a növényekben az első purinerg receptort, a DORN1 -et .
Az egysejtű organizmusok primitív P2X -receptorai gyakran alacsony szekvencia -hasonlóságot mutatnak az emlősökével, mégis megtartják a mikromoláris érzékenységet az ATP -vel szemben. Ennek a receptorosztálynak a fejlődése becslések szerint több mint egymilliárd évvel ezelőtt történt.
Molekuláris mechanizmusok
Általánosságban elmondható, hogy minden sejt képes nukleotidokat felszabadítani . A neuronális és neuroendokrinális sejtekben ez többnyire szabályozott exocitózison keresztül történik . A felszabadult nukleotidokat extracellulárisan hidrolizálhatják különféle sejtfelszíni enzimek, amelyeket ektonukleotidázoknak neveznek . A purinerg jelzőrendszer transzporterekből, enzimekből és receptorokból áll, amelyek felelősek az (elsősorban) ATP és annak extracelluláris bomlásterméke, az adenozin szintéziséért, felszabadulásáért, hatásáért és extracelluláris inaktiválásáért . Az uridin -trifoszfát (UTP) és az uridin -difoszfát (UDP) jelző hatása általában összehasonlítható az ATP -vel.
Purinerg receptorok
A purinerg receptorok a membránreceptorok specifikus osztályai, amelyek különböző fiziológiai funkciókat közvetítenek, például a bél simaizmainak ellazítását, válaszul az ATP vagy az adenozin felszabadulására. A purinerg receptorok három különálló osztálya ismert, P1 , P2X és P2Y receptorok . A P1 és P2Y receptorok által kezdeményezett sejtjelző eseményeknekellentétes hatásuk van a biológiai rendszerekben.
| Név | Aktiválás | Osztály |
| P1 receptorok | adenozin | G fehérjéhez kapcsolt receptorok |
| P2Y receptorok | nukleotidok | G fehérjéhez kapcsolt receptorok |
| P2X receptorok | ATP | ligandum-kapu ioncsatorna |
Nukleozid transzporterek
Nukleozid transzporterek (NTS) egy csoportja, a membrán transzport fehérjék , amelyek szállítási nukleozid szubsztrátok , beleértve az adenozin az egész membránok a sejtek és / vagy a vezikulumok . Az NT -ket evolúciósan ősi membránfehérjéknek tekintik, és sokféle életformában megtalálhatók. Kétféle NT létezik:
- Koncentratív nukleozid transzporterek (CNT-k): Na+-függő szimporterek
- Egyensúlyi nukleozid transzporterek (ENT): Na+-független passzív transzporterek
Az adenozin extracelluláris koncentrációját NT -k szabályozhatják, esetleg visszacsatoló hurok formájában, amely összeköti a receptor jelzést a transzporter funkcióval.
Ektonukleotidázok
A felszabadult nukleotidokat extracellulárisan hidrolizálhatják a sejtfelszínen elhelyezkedő különféle enzimek, amelyeket ektonukleotidázoknak neveznek, és amelyek szabályozzák a purinerg jelátvitelt. Az extracelluláris nukleozid-trifoszfátok és -foszfátok az ektonukleozid-trifoszfát-difoszfohidro-lázok (E-NTPDázok), az ektonukleotid-pirofoszfatáz/foszfodiészterázok (E-NPP-k) és az alkalikus foszfatázok (AP) szubsztrátai. Az extracelluláris AMP- t az ecto-5'-nukleotidáz (eN) és az AP-k adenozinná hidrolizálják. Mindenesetre a hidrolízis kaszkád végterméke a nukleozid.
Pannexinek
A Pannexin -1 csatorna ( PANX1 ) a P2X/P2Y purinerg jelátviteli út szerves alkotóeleme és a patofiziológiai ATP felszabadulás kulcseleme. Például a PANX1 csatorna az ATP -vel, a purinerg receptorokkal és az ektonukleotidázokkal együtt számos visszacsatolási hurokhoz járul hozzá a gyulladásos válasz során.
Purinerg jelzés emberekben
Keringési rendszer
Az emberi szívben az adenozin autakoidaként működik a különböző szívfunkciók, például a pulzusszám, a kontraktilitás és a koszorúér -áramlás szabályozásában. Jelenleg négyféle adenozin receptor található a szívben. Egy adott purinerg receptorhoz való kötődés után az adenozin negatív kronotróp hatást okoz a szívritmus -szabályozókra gyakorolt hatása miatt . Az AV-csomóvezetés gátlása révén negatív dromotrop hatást is okoz . Az 1980 -as évektől kezdve az adenozin ezen hatásait szupraventrikuláris tachycardiában szenvedő betegek kezelésére alkalmazták .
A véredények tónusának szabályozását az erek endotéliumában a purinerg jelzés közvetíti. A csökkent oxigénkoncentráció felszabadítja az ATP -t az eritrocitákból , és kalciumhullámot indít el az erek endoteliális rétegében, és ezt követően nitrogén -monoxid termelődik, ami értágulatot eredményez .
A véralvadási folyamat során az adenozin -difoszfát (ADP) döntő szerepet játszik a vérlemezkék aktiválásában és toborzásában, valamint biztosítja a trombák szerkezeti integritását . Ezeket a hatásokat a P2RY1 és a P2Y12 receptorok modulálják. A P2RY1 receptor felelős a vérlemezkék alakváltozásáért, a megnövekedett intracelluláris kalciumszintért és az átmeneti vérlemezke -aggregációért , míg a P2Y12 receptor felelős a vérlemezkék aggregációjának fenntartásáért az adenilát -cikláz gátlása és a ciklikus adenozin -monofoszfát (cAMP) szintjének megfelelő csökkenése révén . Mindkét purinerg receptor aktiválása szükséges a tartós hemosztázis eléréséhez .
Emésztőrendszer
A májban az ATP folyamatosan felszabadul a homeosztázis során, és jelzése a P2 receptorokon keresztül befolyásolja az epe szekrécióját, valamint a máj anyagcseréjét és regenerációját. Az enterális idegrendszerben és a bél neuromuscularis csomópontjaiban található P2Y receptorok modulálják a bélszekréciót és a motilitást.
Endokrin rendszer
Az agyalapi mirigy sejtjei ATP -t választanak ki, amely a P2Y és P2X purinoreceptorokra hat .
Immunrendszer
Az autokrin purinerg jelzés fontos ellenőrző pont a fehérvérsejtek aktiválásában . Ezek a mechanizmusok vagy fokozzák vagy gátolják a sejtaktivációt az érintett purinerg receptorok alapján, lehetővé téve a sejtek számára, hogy kiigazítsák az extracelluláris környezeti jelek által indított funkcionális válaszukat.
A legtöbb immunmoduláló szerhez hasonlóan az ATP immunszuppresszív vagy immunstimuláló faktorként is működhet, a citokin mikrokörnyezetétől és a sejtreceptor típusától függően . A fehérvérsejtekben , például makrofágokban, dendritikus sejtekben, limfocitákban, eozinofilekben és hízósejtekben a purinerg jelzés patofiziológiai szerepet játszik a kalcium mobilizálásában , az aktin polimerizációjában , a mediátorok felszabadulásában, a sejtek érésében , a citotoxicitásban és az apoptózisban . A sejtpusztulással járó extracelluláris ATP nagymértékű növekedése "veszélyjelzésként" szolgál a gyulladásos folyamatokban.
A neutrofilekben a szöveti adenozin aktiválhatja vagy gátolhatja a különböző neutrofil funkciókat, a gyulladásos mikrokörnyezet, az adenozinreceptorok neutrofil -expressziójától és e receptorok adenozin -affinitásától függően. Az adenozin mikromoláris koncentrációja aktiválja az A2A és A2B receptorokat. Ez gátolja a granulátumok felszabadulását és megakadályozza az oxidatív kitörést . Másrészt az adenozin nanomoláris koncentrációja aktiválja az A1 és A3 receptorokat , ami neutrofil kemotaxist eredményez gyulladásos ingerek felé. Az ATP felszabadulása és az autokrin visszacsatolás a P2RY2 és A3 receptorokon keresztül jelerősítők. A hipoxia által kiváltható tényezők szintén befolyásolják az adenozin jelátvitelt.
Idegrendszer
A központi idegrendszerben (CNS) az ATP felszabadul a szinaptikus terminálokból, és rengeteg ionotrop és metabotrop receptorhoz kötődik. Izgató hatása van a neuronokra, és közvetítőként működik a neuronális -glia kommunikációban. Mind az adenozin, mind az ATP asztrocita sejtek proliferációját indukálja . A mikroglia , P2X és P2Y receptorok expresszálódnak. A P2Y6 receptor, amelyet elsősorban az uridin -difoszfát (UDP) közvetít, jelentős szerepet játszik a mikrogliális fagoptózisban , míg a P2Y12 receptor speciális mintafelismerő receptorként működik . A P2RX4 receptorok részt vesznek a neuropátiás fájdalom központi idegrendszeri közvetítésében.
A perifériás idegrendszer , Schwann-sejtek reagálnak a ideg stimuláció és modulálják a felszabadulását neurotranszmitterek révén mechanizmusok bevonásával ATP-t és adenozin-jelátvitel. A retinában és a szaglóhagymában az ATP -t neuronok szabadítják fel, hogy átmeneti kalciumjeleket idézzenek elő több gliasejtben, például Muller glia -ban és asztrocitákban. Ez befolyásolja az idegszövet különböző homeosztatikus folyamatait, beleértve a térfogatszabályozást és a véráramlás szabályozását. Bár a purinerg jelátvitelt összefüggésbe hozták a kóros folyamatokkal a neuron-glia kommunikáció összefüggésében, kiderült, hogy ez fiziológiai körülmények között is nagyon fontos. A neuronok speciális helyekkel rendelkeznek a sejttestükön, amelyeken keresztül ATP-t (és más anyagokat) szabadítanak fel, tükrözve "jólétüket". A mikroglia folyamatok kifejezetten felismerik ezeket a purinerg szomatikus csomópontokat, és figyelemmel kísérik a neuronális funkciókat a purin nukleotidok P2Y12-receptorokon keresztül történő érzékelésével. Idegsejtek túlműködése vagy sérülése esetén a mikroglia folyamatok az idegsejt -testek fokozott lefedettségével reagálnak, és erőteljes neuroprotektív hatásokat fejtenek ki. A purinerg receptorok által kiváltott kalcium -jelzés hozzájárul az érzékszervi információk feldolgozásához.
A neurogenezis és az agy korai fejlődése során az ektonukleotidázok gyakran csökkentik a purinerg jelátvitelt, hogy megakadályozzák az őssejtek ellenőrizetlen növekedését és megfelelő környezetet teremtsenek az idegsejtek differenciálódásához.
Veserendszer
A vesékben a glomeruláris szűrési sebességet (GFR) számos mechanizmus szabályozza, beleértve a tubuloglomeruláris visszacsatolást (TGF), amelyben a megnövekedett disztális tubuláris nátrium -klorid koncentráció az ATP bazolaterális felszabadulását okozza a macula densa sejtekből. Ez események kaszkádját indítja el, amely végül a megfelelő szintre hozza a GFR -t.
Légzőrendszer
Az ATP és az adenozin a mucociliáris clearance döntő szabályozói . A szekréció mucin magában P2RY2 található receptorokat apikális membránján kehelysejtek . A gliasejtekre és a légzési ritmusgenerátor neuronjaira ható extracelluláris ATP jelek hozzájárulnak a légzés szabályozásához.
Csontrendszer
Az emberi csontvázban szinte az összes P2Y és P2X receptor megtalálható az osteoblastokban és az osteoclastokban . Ezek a receptorok lehetővé teszik több folyamat szabályozását, például a sejtproliferációt, a differenciálódást, a működést és a halált. Az adenozin A1 receptor aktiválása szükséges az osteoclast differenciálódásához és működéséhez, míg az adenozin A2A receptor aktiválása gátolja az osteoclast funkciót. A másik három adenozin receptor részt vesz a csontképződésben.
Patológiai szempontok
Alzheimer kór
A Alzheimer-kór (AD), a kifejezés a A1 és A2A receptorok a frontális kéreg az emberi agy növeljük, amíg a kifejezés az A1 receptorok a külső rétegei hippocampus gyrus dentatus csökken.
Asztma
A légutak betegek asztmás , a kifejezés a adenozin receptorok felülszabályozott. Az adenozin receptorok befolyásolják a hörgők reaktivitását, az endothel permeabilitását, a fibrózist, az angiogenezist és a nyálkaképződést.
Csontbetegségek
A purinerg jelátvitel számos csont- és porcbetegség, például osteoarthritis , rheumatoid arthritis és osteoporosis patofiziológiájában vesz részt . A P2RX7 receptor gén egyetlen nukleotid polimorfizmusa (SNP) a csonttörés fokozott kockázatával jár .
Rák
A legtöbb rosszindulatú daganatban a P2RX7 receptor túlexpresszálódik . Az adenozin A2A receptor expressziója az endothelsejteken felül szabályozott az emberi tüdőrák korai szakaszában .
Szív-és érrendszeri betegségek
A habsejtek képződését az adenozin A2A receptorok gátolják .
Krónikus obstruktív légúti betegség
A krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek légútjában kóros ATP- és adenozinszint található .
Erekciós zavarok
Az ATP felszabadulása növeli az adenozin szintjét és aktiválja a nitrogén -monoxid szintázt , mindkettő a corpus cavernosum pénisz ellazulását idézi elő . Vasculogén impotenciában szenvedő férfi betegeknél a diszfunkcionális adenozin A2B receptorok a corpus cavernosum adenozinnal szembeni rezisztenciájával járnak. Másrészt a péniszszövetben lévő felesleges adenozin hozzájárul a priapizmushoz .
Fibrózis
Az idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegek bronchoalveolaris lavage (BAL) folyadéka magasabb ATP koncentrációt tartalmaz, mint a kontroll alanyoké. Az adenozin tartósan megemelkedett koncentrációja az akut sérülés fázisán túl fibrotikus átalakuláshoz vezet . Az extracelluláris purinok modulálják a fibroblasztok proliferációját azáltal, hogy kötődnek az adenozin- és P2 -receptorokhoz, hogy befolyásolják a szövetek szerkezetét és a kóros átalakulást.
Graft-versus-host betegség
Graft-versus-host betegségben (GVHD) szenvedő betegek szöveti sérülését követően az ATP felszabadul a peritoneális folyadékba. A gazdaszervezet antigénbemutató sejtjeinek (APC) P2RX7 receptorához kötődik és aktiválja a gyulladásokat . Ennek eredményeként a ko-stimuláló molekulák APC-k által történő expressziója felül van szabályozva. A P2X7 receptor gátlása növeli a szabályozó T -sejtek számát és csökkenti az akut GVHD előfordulását.
Terápiás beavatkozások
Jelenlegi
- Akupunktúra
Úgy tűnik, hogy a bőr akupunktúrás tűvel történő mechanikus deformációja adenozin felszabadulását eredményezi . Egy 2014-es Nature Reviews Cancer felülvizsgálati cikk megállapította, hogy az akupunktúrát javasló kulcsfontosságú egérvizsgálatok enyhítik a fájdalmat az adenozin helyi felszabadulása révén, amely aztán közeli A1 receptorokat vált ki "több szövetkárosodást és gyulladást okozott az állat méretéhez képest egerekben, mint emberekben az ilyen vizsgálatok szükségtelenül összetévesztették azt a megállapítást, hogy a helyi gyulladás az adenozin helyi felszabadulását eredményezheti fájdalomcsillapító hatással. " Az akupunktúra anti-nociceptív hatását az adenozin A1 receptor közvetítheti . Az elektroakupunktúra gátolhatja a fájdalmat azáltal, hogy különféle bioaktív vegyi anyagokat aktivál az idegrendszer perifériás, gerincvelői és szupraszpinalis mechanizmusain keresztül .
- Gyulladáscsökkentő gyógyszerek
A metotrexát , amely erős gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, gátolja a dihidrofolát-reduktáz hatását , ami az adenozin felhalmozódásához vezet . Másrészt az adenozin-receptor antagonista koffein megfordítja a metotrexát gyulladáscsökkentő hatását.
- Trombocitaellenes gyógyszerek
Sok vérlemezke-ellenes gyógyszer , mint például a Prasugrel , a Ticagrelor és a Ticlopidin , adenozin-difoszfát (ADP) receptor gátlók . Szabadalma lejártát megelőzően a P2Y12 receptor antagonista Clopidogrel ( kereskedelmi név : Plavix) volt a második legtöbbet felírt gyógyszer a világon. Csak 2010 -ben több mint 9 milliárd dollár globális árbevételt ért el.
- Hörgőtágítók
A teofillint eredetileg hörgőtágítónak használták , bár használata csökkent számos mellékhatás, például görcsrohamok és szívritmuszavarok miatt, amelyeket az adenozin A1 receptor antagonizmus okozott .
- Gyógynövény
A hagyományos kínai orvoslásban használt gyógynövények számos olyan vegyületet tartalmaznak, amelyek a P2X purinoreceptorok antagonistái . A következő táblázat áttekintést nyújt ezekről a hatóanyag -vegyületekről és azok kölcsönhatásáról a purinerg receptorokkal.
| Növény | Gyógyszervegyület | Fiziológiai hatások a purinerg receptorokra |
| Sok |
|
|
| Ligusticum wallichii |
|
|
| Kudzu |
|
|
| Rheum officinale |
|
|
| Rebarbara |
- Értágítók
A Regadenosont , az értágítót, amely az adenozin A2A receptorra hat , az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala 2008 -ban hagyta jóvá, és jelenleg széles körben használják a kardiológia területén. Az A2A receptorra ható adenozint és dipiridamolt egyaránt használják a szívizom perfúziós képalkotásában .
Javasolt
A purinerg jelzés fontos szabályozási mechanizmus a gyulladásos betegségek széles körében . Magától értetődik, hogy a purinerg P1 és P2 jelátvitel közötti egyensúly megváltoztatása egy új terápiás koncepció, amelynek célja a kóros gyulladás csillapítása és a gyógyulás elősegítése . A javasolt gyógyszerek listája a purinerg jelzőrendszer működésén alapul:
- Diquafosol - A száraz szem betegség kezelésére használt P2Y2 receptor agonistája .
- Istradefylline - az adenozin A2A receptor antagonistája , amelyet a Parkinson -kór kezelésére használnak az L -DOPA kiegészítéseként .
Történelem
A purinerg jelátvitelről szóló legkorábbi jelentések 1929-ből származnak, amikor Szent-Györgyi Albert magyar fiziológus megfigyelte, hogy a tisztított adeninvegyületek átmenetileg csökkentik a szívfrekvenciát, amikor állatokat fecskendeznek be.
A hatvanas években az autonóm simaizom -szabályozás klasszikus nézete Dale elvén alapult , amely azt állítja, hogy minden idegsejt csak egy neurotranszmittert képes szintetizálni, tárolni és felszabadítani. Ezért feltételezhető, hogy egy szimpatikus neuron kibocsátások noradrenalin , hogy közben egy ellenséges paraszimpatikus neuron kibocsátások az acetilkolin csak. Bár az 1980 -as években a kotranszmisszió fogalma fokozatosan elfogadottá vált, az 1970 -es években az a meggyőződés, hogy egyetlen neuron egyetlen típusú neurotranszmitter útján hat, továbbra is uralja a neurotranszmisszió területét.
1972-től Geoffrey Burnstock több évtizedes vitát váltott ki, miután egy nem adrenerg, nem kolinerg ( NANC ) neurotranszmitter létezését javasolta , amelyet ATP-nek azonosított, miután megfigyelte a sejtválaszokat számos rendszerben, amelyek ki vannak téve a kolinerg jelenlétnek és adrenerg blokkolók.
Burnstock javaslatát kritikák fogadták, mivel az ATP mindenütt jelenlevő intracelluláris molekuláris energiaforrás, ezért ellentmondástalannak tűnt, hogy a sejtek ezt a létfontosságú molekulát neurotranszmitterként is aktívan szabadíthatják fel. A sokéves szkepticizmus után azonban a purinerg jelzés fogalmát a tudományos közösség fokozatosan elfogadta .
Manapság a purinerg jelátvitelt már nem tekintik a neurotranszmisszióra korlátozódónak , hanem általános , sok, ha nem az összes szövet közötti kommunikációs rendszernek tekintik .