RUNX2 - RUNX2
A Runt-hez kapcsolódó transzkripciós faktor 2 (RUNX2), más néven mag-kötő faktor alfa-1 alegység (CBF-alfa-1) egy olyan fehérje , amelyet emberekben a RUNX2 gén kódol . A RUNX2 kulcsfontosságú transzkripciós faktor az osteoblast differenciálódáshoz .
Azt is felvetették, hogy a Runx2 sejtproliferációs szabályozó szerepet játszik a sejtciklus be- és kilépésében az osteoblastokban, valamint az endothelsejtekben . A Runx2 elnyomja az osteoblast előtti proliferációt azáltal, hogy befolyásolja a sejtciklus progresszióját a G1 fázisban. Osteoblasztokban a Runx2 szintje a G 1 fázisban a legmagasabb, és a legalacsonyabb S , G 2 és M értékekben . A Runx2 által játszott átfogó sejtciklus -szabályozó mechanizmusok még ismeretlenek, bár általánosan elfogadott, hogy a Runx2 aktivitása és szintje a sejtciklus során hozzájárul a sejtciklus be- és kilépéséhez, valamint a sejtciklus előrehaladásához. Ezek a funkciók különösen fontosak a csontrák, különösen az osteosarcoma kialakulásának tárgyalásakor , amely az aberráns sejtproliferáció -szabályozásnak tulajdonítható.
Funkció
Osteoblast differenciálás
Ez a fehérje a RUNX transzkripciós faktorok családjának tagja, és Runt DNS-kötő doménnel rendelkezik . Elengedhetetlen az osteoblasztikus differenciálódáshoz és a csontváz morfogeneziséhez . Úgy működik, mint egy állvány a nukleinsavak és a szabályozó faktorok részt csontváz génexpresszió. A fehérje monomerként, vagy nagyobb affinitással kötődhet a heterodimer komplex alegységéhez . A gén transzkripciós változatai, amelyek különböző fehérje izoformákat kódolnak, alternatív promóterek használatából, valamint alternatív splicingből származnak .
A Runx2 fehérje sejtdinamikája szintén fontos a megfelelő osteoblast differenciálódáshoz. A Runx2 fehérjét detektálják a preoszteoblasztokban, és az expresszió az éretlen osteoblasztokban felül van szabályozva, az érett osteoblasztokban pedig lecsökken. Ez az első transzkripciós faktor, amely az osteoblast elköteleződés meghatározásához szükséges, majd az Sp7 és a Wnt-jelátvitel . A Runx2 felelős a multipotens mesenchymalis sejtek éretlen osteoblasttá történő differenciálódásának kiváltásáért , valamint számos kulcsfontosságú downstream fehérje expressziójának aktiválásáért, amelyek fenntartják az osteoblast differenciálódást és a csontmátrix géneket.
A DNS-kötő aktivitás kiiktatása az osteoblastás differenciálódás gátlását eredményezi. Emiatt a Runx2 -t gyakran a csont fő szabályozójának nevezik.
A sejtciklus szabályozása
Amellett, hogy a Runx2 az osteoblast -differenciálódás fő szabályozója, a sejtciklus szabályozásában is számos szerepet tölt be. Ez részben annak a ténynek köszönhető, hogy a Runx2 számos sejtproliferációs génnel kölcsönhatásba lép transzkripciós szinten, például a c-Myb és a C / EBP , valamint a p53 / Ezek a funkciók kritikusak az osteoblast proliferáció és fenntartás szempontjából. Ezt gyakran szabályozzák a Runx2 oszcilláló szintjei a teljes sejtcikluson belül, a szabályozott lebomlás és a transzkripciós aktivitás miatt.
A Runx2 oszcilláló szintjei a sejten belül hozzájárulnak a sejtciklus dinamikájához. Az MC3T3-E1 osteoblast sejtvonalban a Runx2 szint G1 alatt maximális, G2, S és mitózis alatt minimum. Ezenkívül a Runx2 oszcillációi hozzájárulnak a G1-hez kapcsolódó antiproliferatív funkcióhoz. Azt is javasolták, hogy a Runx2 csökkenő szintje a sejtciklus kilépéséhez vezet az osztódó és proliferáló osteoblasztok számára, és hogy a Runx2 ezen mechanizmus révén szerepet játszik az osteoblast végső szakaszának közvetítésében. A jelenlegi kutatások szerint a Runx2 szintek különböző funkciókat látnak el.
Ezenkívül kimutatták, hogy a Runx2 számos kinázzal kölcsönhatásba lép, amelyek hozzájárulnak a sejtciklus-függő dinamika megkönnyítéséhez a közvetlen fehérje-foszforiláció révén. Továbbá, RUNX2 vezérli a gén expresszióját a ciklin D2 , D3 , és a CDK-inhibitor p21 (CIP1) a hematopoietikus sejtekben. Kimutatták, hogy molekuláris szinten Runx a mitózis során a cdc2 partner ciklin B1 -hez társul . A Runx2 foszforilációs állapota a DNS-kötő aktivitását is közvetíti. A Runx2 DNS-kötő aktivitása korrelál a sejtproliferációval, ami arra utal, hogy a Runx2 foszforilációja szintén összefüggésben lehet a Runx2 által közvetített sejtproliferációval és sejtciklus-szabályozással. Ennek alátámasztására megjegyeztük, hogy a Runx -et a Ser451 -en cdc2 kináz foszforilálja, ami megkönnyíti a sejtciklus előrehaladását a G2 és M fázisok szabályozásával.
Patológia
Kleidokraniális diszplázia
A Runx2 mutációi a Cleidocranialis dysostosis betegséghez kapcsolódnak . Egy tanulmány azt javasolja, hogy ez a fenotípus részben a Runx2 adagolási elégtelensége miatt keletkezzen. Mivel a Runx2 elősegíti a sejtciklusból való kilépést, a Runx2 elégtelen mennyisége összefügg az oszteoblasztok megnövekedett proliferációjával, amelyet megfigyelték a cleodocranialis disostosisban szenvedő betegeknél.
Osteosarcoma
A Runx2 változatai az osteosarcoma fenotípusához kapcsolódnak. A jelenlegi kutatások azt sugallják, hogy ez részben a Runx2 sejtciklus mérséklésében játszott szerepének köszönhető. A Runx2 az osteoblastok tumorszuppresszoraként játszik szerepet, mivel megállítja a sejtciklus progresszióját G 1 -nél . A normál MC3T3-E1 oszteoblaszt sejtvonalhoz képest a Runx2 oszcillációi az osteosarcoma ROS és SaOS sejtvonalakban eltérnek a Runx2 szintek rezgéseitől normál osteoblastokban, ami arra utal, hogy a Runx2 szintek szabályozásának megszüntetése hozzájárulhat a sejtek kóros sejtproliferációjához menekülni a sejtciklusból. Molekulárisan, Javasolták már, hogy gátolja a proteaszómát MG132 stabilizálhatja RUNX2 fehérje szintek végén G 1 és S MC3T3 sejtekben, de nem a csontszarkóma sejtek, amelyek ahhoz vezet, hogy a rákos fenotípust.
Szabályozás és társtényezők
Az osteoblast differenciálódás mester transzkripciós faktoraként betöltött szerepe miatt a Runx2 szabályozása bonyolultan kapcsolódik a sejt többi folyamatához.
A Twist , az Msh homeobox 2 (Msx2) és a promyeloctic leukémia cink-ujj fehérje (PLZF) a Runx2-t megelőzően hat. Az Osterix (Osx) a Runx2 után működik, és jelölőként szolgál a normális osteoblast differenciálódáshoz. A cink ujjfehérje 521 (ZFP521) és az aktiváló transzkripciós faktor 4 (ATF4) a Runx2 kofaktorjai .
Továbbá a proliferáló kondrocitákban a Runx2 -t a sejtciklus részeként a CyclinD1 /CDK4 gátolja .
Interakciók
A RUNX2 kölcsönhatásba lépett a következőkkel:
A miR-133 és a CyclinD1 /CDK4 közvetlenül gátolja a Runx2-t.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Otto F, Kanegane H, Mundlos S (2002. március). "Mutációk a RUNX2 génben cleidocranialis dysplasia betegeknél". Emberi mutáció . 19 (3): 209–16. doi : 10.1002/humu.10043 . PMID 11857736 . S2CID 2578591 .
- Komori T (2002. március). "[Cbfa1/Runx2, lényeges transzkripciós faktor az osteoblast differenciálódás szabályozásához]". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine . 60 Suppl 3: 91–7. PMID 11979975 .
- Stock M, Otto F (2005. június). "A RUNX2 izoforma expressziójának szabályozása: a promoterek és a fokozók szerepe". Journal of Cellular Biochemistry . 95 (3): 506–17. doi : 10.1002/jcb.20471 . PMID 15838892 . S2CID 29657025 .
- Blyth K, Cameron ER, Neil JC (2005. május). "A RUNX gének: a rák funkcióinak megnyerése vagy elvesztése". Nature Vélemények. Rák . 5 (5): 376–87. doi : 10.1038/nrc1607 . PMID 15864279 . S2CID 335980 .
- Schroeder TM, Jensen ED, Westendorf JJ (2005. szeptember). "Runx2: a géntranszkripció mesterszervezője az osteoblastok kifejlesztésében és érlelésében" . Születési rendellenességek kutatása. C rész, Embrió ma . 75 (3): 213–25. doi : 10.1002/bdrc.20043 . PMID 16187316 .
- Frenkel B, Hong A, Baniwal SK, Coetzee GA, Ohlsson C, Khalid O, Gabet Y (2010. augusztus). "A felnőttkori csontforgalom szabályozása nemi szteroidok által" . Journal of Cellular Physiology . 224 (2): 305–10. doi : 10.1002/jcp.22159 . PMC 5770230 . PMID 20432458 .
Külső linkek
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW bejegyzés a Cleidocranialis diszpláziáról
- Runx2+fehérje az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)