Szinaptikus fáradtság - Synaptic fatigue
A szinaptikus fáradtság vagy a rövid távú szinaptikus depresszió a rövid távú szinaptikus plaszticitás tevékenységfüggő formája, amely az idegsejtek ideiglenes tüzképtelenségét eredményezi, és ezért bemeneti jelet továbbít. Úgy gondolják, hogy ez egyfajta negatív visszacsatolás , annak érdekében, hogy fiziológiailag ellenőrizzék az idegrendszeri tevékenység bizonyos formáit .
Ezt a szinaptikus vezikulák ideiglenes kimerülése okozza, amelyek neurotranszmittereket tartalmaznak a szinapszisban, általában tartós, magas frekvenciájú neuronális stimuláció által. A neurotranszmittereket a szinapszis szabadítja fel, hogy továbbítsa a jelet a posztszinaptikus sejtbe. Azt is feltételezték, hogy a szinaptikus fáradtság a posztszinaptikus receptorok deszenzibilizációjának vagy a posztszinaptikus passzív vezetőképesség változásának következménye lehet , de a legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy ez elsősorban preszinaptikus jelenség.
Háttér
A kémiai szinapszisok lehetővé teszik a jelátvitelt egy preszinaptikus sejt útján, amely neurotranszmittereket bocsát ki a szinapszisba, hogy kötődjenek a posztszinaptikus sejt receptoraihoz. Ezeket a neurotranszmittereket a preszinaptikus sejtben szintetizálják, és vezikulákban helyezkednek el, amíg ki nem szabadulnak. Amint a neurotranszmitterek felszabadulnak a szinaptikus hasadékba, és egy jelet továbbítanak, megkezdődik az újrafelvétel, amely a transzportfehérjék folyamata, amelyek eltávolítják a neurotranszmittereket a szinapszisból és újrahasznosítják annak érdekében, hogy lehetővé váljon egy új jel terjedése. Ha a stimuláció elég nagy gyakorisággal és kellő erősséggel történik, akkor a neurotranszmitterek gyorsabban szabadulnak fel, mint az újrafelvétel képes újrahasznosítani őket, ami végső soron kimeríti őket, amíg már nincsenek könnyen felszabadítható vezikulák, és a jel továbbítása nem lehetséges. .
Funkcionális jelentőség
Azt már korábban kimutatták, hogy ismételt rövid vonatok akciós potenciál hatására exponenciális bomlás a szinaptikus válasz amplitúdója a neuronok számos neurális hálózatok, különösen a farok hídi nucleus reticularis (PNC). A legújabb kutatások azt sugallják, hogy csak az ismétlődő burst stimuláció, szemben az egyszeri vagy páros impulzus stimulációval, nagyon magas frekvencián eredményezhet SF -t. Egyes sejteknek, például az aorta baroreceptor neuronoknak pusztító hatásuk lehet, beleértve az aorta vérnyomásának szabályozásának képtelenségét, ha a szinaptikus fáradtság kezdete hatással lenne rájuk. A metabotróp glutamát autoreceptor aktiváció ezekben az idegsejtekben gátolhatja a szinaptikus transzmissziót azáltal, hogy gátolja a kalcium beáramlását, csökkenti a szinaptikus hólyagok exocitózisát és modulálja a szinaptikus hólyagok helyreállítását és az endocitózist szabályozó mechanizmusokat. Ezek a glutamát -autoreceptorok képesek gátolni a szinaptikus fáradtságot, hogy megelőzzék azokat a káros élettani következményeket, amelyek az aorta diszfunkcionális vérnyomás -szabályozásából adódhatnak (nem igaz)
Szinaptikus helyreállítás
Amikor a szinaptikus vezikulák neurotranszmittereket bocsátanak ki a szinapszisba, amelyek a posztszinaptikus membránfehérjékhez kötődve továbbítják a jelet, a neurotranszmitter újrafelvétel történik, hogy a preszinaptikus sejtben lévő neurotranszmittereket újrahasznosítsák annak érdekében, hogy újra felszabaduljanak. A neurotranszmitter vezikulákat az endocitózis folyamata során újrahasznosítják . Mivel minden preszinaptikus sejt több ezer kapcsolatot köthet össze más idegsejtekkel, a szinaptikus fáradtság és helyreállítása kölcsönhatást okozhat más neuronális áramkörökkel, és befolyásolhatja a kinetikát az idegsejtek más folyamataival. Fontos, hogy a neurotranszmitterek újrahasznosítása hatékony és eredményes ütemben történjen, hogy a szinaptikus fáradtság ne befolyásolja negatívan a jelátvitelt.
Időzítés
A könnyen felszabadítható vezikulum -medence fenntartása fontos ahhoz, hogy lehetővé tegyük az élettani jelek folyamatos átadását az idegsejtek között. Azt az időzítést, amelyre a neurotranszmitternek a szinaptikus hasadékba való felszabadulásához, majd az újrahasznosításhoz szükséges preszinaptikus sejtbe történő visszavezetéséhez szükséges idő, jelenleg nem jól ismerjük. Jelenleg két modellt javasolnak ennek a folyamatnak a megértésére. Az egyik modell azt jósolja, hogy a vezikulum teljes összeolvadáson megy keresztül a preszinaptikus sejtmembránnal, miután minden tartalma kiürült. Ezután a hólyagos membránt más helyekről kell kinyernie, ami akár tíz másodpercig is eltarthat. A második modell ezt a jelenséget azzal próbálja megmagyarázni, hogy feltételezzük, hogy a vezikulák a felszabadulás után azonnal elkezdik újrahasznosítani a neurotranszmittereket, ami kevesebb, mint egy másodpercet vesz igénybe az endocitózis befejezéséhez. Egy tanulmány a teljes endocitózis változó időtartamát mutatta, 5,5-38,9 másodpercig. Azt is jelezte, hogy ezek az idők teljesen függetlenek voltak a hosszú távú vagy krónikus tevékenységektől.
Érintett sejtek
A szinaptikus fáradtság számos különböző típusú neuron szinapszisát befolyásolhatja. A szinaptikus fáradtság létezését és megfigyeléseit egyetemesen elfogadják, bár a jelenség alapjául szolgáló pontos mechanizmusok nem teljesen érthetők. Általában érett sejtekben, nagy ingerfrekvenciákon (> 1 Hz) látható. Az egyik konkrét példa az, hogy az Aplysia kopoltyú -visszavonási reflexét a homoszinaptikus depresszió okozza . Bár a homoszinaptikus és heteroszinaptikus depresszió hosszú távú depresszióhoz és/vagy potenciáláshoz vezethet , ez a konkrét eset egy rövid távú példa arra, hogy a homoszinaptikus depresszió hogyan okoz szinaptikus fáradtságot. Kimutatták, hogy a felnőtt patkányok perforált útvonal-granuláris sejtjei (PP-GC) a hippokampusz gyrus fogaiban alacsonyabb frekvenciákon (0,05-0,2 Hz) fáradnak. A fejlődő patkány PP-GC-kben kétféle szinaptikus plaszticitás bizonyult szinaptikus fáradtságnak. A preszinaptikus hólyagok felszabadulásának alacsony frekvenciájú reverzibilis depressziója és az AMPA némítás által okozott nem visszafordítható depresszió egy formája . A plaszticitás második formája a PP-GC-k érésével eltűnik, bár a reverzibilis alacsony frekvenciájú depresszió változatlan marad.
Szerep az idegi plaszticitásban
Úgy gondolják, hogy a szinaptikus vezikulumok három különböző medence részét képezik: a könnyen kivehető medencét (amely az összes vezikulum körülbelül 5%-át teszi ki), az újrahasznosító medencét (körülbelül 15%) és a tartalékkészletet (a fennmaradó 80%). Úgy tűnik, hogy a tartalék medence csak az intenzív stimuláció hatására kezdi el a hólyagok felszabadulását. Számos tanulmány szerint a tartalék vezikulumok ritkán szabadulnak fel fiziológiai ingerek hatására, ami kérdéseket vet fel fontosságukról. Ez a felszabadulás a vezikulákban, függetlenül attól, hogy melyik medencéből szabadulnak fel, a rövid távú szinaptikus plaszticitás egyik formájának tekintik, mivel megváltoztatja a preszinaptikus sejt funkcionális jellemzőit, és végül átmenetileg megváltoztatja annak tüzelési tulajdonságait. A különbség e és a hosszú távú potenciálás között az a tény, hogy ez a jelenség csak addig fordul elő, amíg a neurotranszmitterek újrahasznosítása és újrafelhasználása szükséges. További kutatásokat kell végezni a tartalék pool vezikulumok fontosságának azonosítására a preszinaptikus sejtekben.
Szerep a központi idegrendszeri patológiákban
A szinaptikus fáradtságról nem kimutatták, hogy közvetlenül okozna vagy eredményezne központi idegrendszeri patológiát, bár bizonyos fokú patológiák és betegségek következtében tanulmányozták, hogy milyen mértékben aktiválódik a sejtekben. Az idegsejtekben vagy szinapszisokban bekövetkező hosszú távú változások, amelyek az idegsejtek gerjesztő tulajdonságainak végleges megváltozását eredményezik, szinaptikus fáradtságot okozhatnak a sokkal többé-kevésbé aktiválódás következtében, ami potenciálisan valamilyen fiziológiai rendellenességhez vezethet.
Alzheimer kór
Az Alzheimer-kór (AD) jellemző jelei a kognitív képesség romlása, a β-amiloid peptid (Aβ) aggregációja , a neurofibrilláris degeneráció, a neuronok elvesztése bizonyos agyterületek felgyorsult sorvadásával és a túlélő idegsejtek szinapszis számának csökkenése. A kutatások mind a pre-, mind a posztszinaptikus mechanizmusokat mutatják, amelyek AD-t eredményeznek. Az egyik specifikus rendellenesség magában foglalja a preszinaptikus protein APP megnövekedett mennyiségét . Egy tanulmányt végeztek, ahol a szinaptikus fáradtságot hasonlították össze az APP/PS1 -et túlexpresszáló transzgenikus egerek és az alomtársaik között, akik nem expresszálták túl a fehérjét. Az eredmények azt mutatták, hogy az APP/PS1 egerekben a fáradtság szignifikánsan kifejezettebb volt, ami azt jelzi, hogy a preszinaptikus idegsejtben a könnyen felszabaduló vezikulumok mennyisége csökken. E tanulmány következtetései szerint a szinaptikus fáradtság elsősorban preszinaptikus jelenség, és nem befolyásolja a posztszinaptikus receptorok deszenzibilizációja , a szinaptikus fáradtság nem a terminálban felhalmozódó Ca 2+ ionok eredménye , és ami a legfontosabb, hogy a szinaptikus fáradtság fontos szereplő, és tanulmányozni kell, amikor egyes neurodegeneratív betegségek okait és hatásait kutatják .
Depresszió
Az antidepresszánsok rövid és hosszú távú hatást gyakorolnak a depressziós betegekre. A rövid távú hatásokat egy hipotézis magyarázza, amely szerint a depresszió heveny oka a katekolaminok azonnali csökkenése az agyban. Az antidepresszánsok azonnal gátolják ezt a csökkenést és helyreállítják ezen agyi neurotranszmitterek normál szintjét. Stresszes körülmények között a hólyagos exocitózis fokozódik , és a katekolaminok felszabadulása a preszinaptikus sejtek depresszióját okozza a kimerült neurotranszmitterek miatt. A fluoxetin terápiás dózisairól kimutatták, hogy csökkentik ezeket a neuronális fáradtságállapotokat, mivel gátolják a hólyagok felszabadulását, és ezáltal megakadályozzák a szinaptikus fáradtságot a hippocampalis neuronokban. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a fluoxetin és más antidepresszánsok, amelyek ugyanazon mechanizmusokon keresztül hatnak, mint a fluoxetin, fokozzák a neurorekverációt és a neurotranszmissziót, hogy csökkentsék a depresszió kockázatát.
Megválaszolatlan kérdések
- Bár most a szinaptikus fáradtságot elsősorban preszinaptikus jelenségnek tartják, vajon a posztszinaptikus folyamatok jelenthetik -e a szinaptikus fáradtság okait jelenleg?
- A szinaptikus-vezikuláris membránfehérjék újrahasznosítása gyors, amint azt számos neuron képes arra, hogy másodpercenként ötvenszer tüzeljen, és meglehetősen specifikus, mivel számos, a szinaptikus vezikulákra jellemző membránfehérjét kifejezetten az endocitózis internalizál. Az endocitózis általában klatrin bevonatú vezikulákat tartalmaz, bár nem klatrin bevonatú vezikulumok is alkalmazhatók. Miután az endocita hólyagok elvesztették klatrinrétegüket, általában azonban nem egyesülnek nagyobb, alacsony pH-értékű endoszómákkal, mint más plazmamembrán fehérjék endocitózisa során (lásd 17-46. Ábra). Inkább az újrahasznosított vezikulákat azonnal újratöltik neurotranszmitterrel.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/