Tau fehérje - Tau protein
A tau-fehérjék (vagy τ fehérjék , miután a görög betű ez a név ) egy csoportja hat nagymértékben oldható fehérje izoformák által termelt alternatív splicing a gén MAPT ( mikrotubulus-asszociált protein tau). Ezek szerepek elsősorban stabilitásának fenntartását mikrotubulusok a axonok és gazdag a neuronok a központi idegrendszer (CNS). Máshol kevésbé gyakoriak, de a CNS asztrocitáiban és oligodendrocitáiban is nagyon alacsony szinten expresszálódnak .
Az idegrendszer patológiái és demenciái , például az Alzheimer -kór és a Parkinson -kór olyan tau -fehérjékhez kapcsolódnak, amelyek hiperfoszforilezett oldhatatlan aggregátumokká váltak, neurofibrilláris gubancoknak . A tau-fehérjéket 1975-ben azonosították a mikrotubulusok összeállításához nélkülözhetetlen hőstabil fehérjékkel, és azóta belső rendellenességgel jellemezhetők .
Funkció
Mikrotubulusok stabilizálása
A Tau fehérjék gyakrabban találhatók az idegsejtekben, mint az emberekben a nem neuronális sejtekben. A tau egyik fő funkciója az axonális mikrotubulusok stabilitásának módosítása .Más idegrendszeri mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérjék (MAP-ok) hasonló funkciókat láthatnak el, amint azt a tau- knockout egerek javasolják, amelyek nem mutattak rendellenességeket az agyfejlődésben-valószínűleg azért, mert a tau hiányát más MAP-ok kompenzálják.
Bár a tau alacsony szinten van jelen a dendritekben , ahol részt vesz a posztszinaptikus állványzatban, elsősorban az axonok disztális részeiben aktív , ahol mikrotubulus stabilizációt, de szükség esetén rugalmasságot is biztosít. A Tau fehérjék kölcsönhatásba lépnek a tubulinnal, hogy stabilizálják a mikrotubulusokat és elősegítsék a tubulin mikrotubulusokká való összeállását. A Tau kétféle módon szabályozza a mikrotubulusok stabilitását: izoformák és foszforiláció .
Mikrotubulus-stabilizáló funkciója mellett a Tau-t jelzőfehérjék toborzásáról és a mikrotubulusok által közvetített axonális transzport szabályozásáról is kimutatták .
Fehérje fordítás
A Tau a fehérje transzláció negatív szabályozója mind a Drosophila , mind az emberi agyban, mivel a riboszómákhoz kötődik , ami károsodott riboszómális funkciót, a fehérjeszintézis csökkenését és a szinaptikus funkció megváltozását eredményezi.A Tau specifikusan kölcsönhatásba lép számos riboszómás fehérjével, beleértve a transzlációs rpS6 döntő szabályozóját .
Viselkedés
A tau elsődleges nem sejtes funkciója a hosszú távú memória negatív szabályozása és a szoktatás megkönnyítése (a nem asszociatív tanulás egy formája), két magasabb és integráltabb fiziológiai funkció. Mivel a tau szabályozása kritikus a memória szempontjából, ez megmagyarázhatja a kapcsolatot a tauopathiák és a kognitív károsodás között.
Egerekben, míg a jelentett tau -knockout törzsek fiatalon, idős korukban nyilvánvaló fenotípus nélkül jelennek meg, bizonyos izomgyengeséget, hiperaktivitást és félelmek kondicionálódását mutatják . Azonban úgy tűnik, hogy sem a térbeli tanulást egerekben, sem a rövid távú memóriát (tanulást) Drosophilában nem befolyásolja a tau hiánya.
Ezenkívül a tau-knockout egereknek kóros alvás-ébrenlét ciklusuk van , megnövekedett ébrenléti időszakokkal és csökkentett nem gyors szemmozgások (NREM) alvási idővel.
Egyéb funkciók
A tau egyéb jellemző funkciói közé tartozik a sejtes jelátvitel , az idegsejtek fejlődése , a neuroprotekció és az apoptózis . A tau atípusos, nem szabványos szerepeit is vizsgálják, mint például a kromoszóma stabilitásában való részvétel , a sejt transzkriptomával való kölcsönhatása, más citoszkeletális vagy szinaptikus fehérjékkel való kölcsönhatása, a mielinizációban vagy az agy inzulin jelátvitelében való szerepe, szerepe krónikus stressznek való kitettségben és depresszióban stb.
Genetika
Emberben a tau fehérjét kódoló MAPT gén a 17q 21 kromoszómán található , amely 16 exont tartalmaz . Az emberi agy fő tau fehérjét 11 exon kódolja . A 2., 3. és 10. exonokat alternatív módon összeillesztjük , ami hat tau izoformát eredményez. Az emberi agyban a tau fehérjék hat izoformából álló családot alkotnak 352–441 aminosav tartományban. A Tau-izoformák eltérőek vagy nulla, egy vagy két 29 aminosavból álló inszertben az N-terminális részen (2. és 3. exon) és három vagy négy ismétlődő régióban a C-terminális részen (10. exon). Így a központi idegrendszer leghosszabb izoforma négy ismétléssel (R1, R2, R3 és R4) és két inzerttel rendelkezik (összesen 441 aminosav), míg a legrövidebb izoform három ismétléssel (R1, R3 és R4) rendelkezik, és nincs inszert (352 amino) savak összesen).
A MAPT gén két haplocsoportok , H1 és H2, amelyben a gén megjelenik fordított orientációban. A H2 haplocsoport csak Európában és az európai származású emberekben gyakori. Úgy tűnik, hogy a H1 haplocsoport bizonyos demenciák, például az Alzheimer -kór valószínűségével jár együtt. Mindkét haplogrup jelenléte Európában azt jelenti, hogy az invertált haplotípusok közötti rekombináció a gén egyik működő példányának hiányát eredményezheti, ami veleszületett rendellenességeket eredményezhet.
Szerkezet
Hat tau izoforma létezik a humán agyszövet, és ezek kitűnnek számos kötelező domének . Három izoformának három kötődoménje van, a másik háromnak négy kötődoménje. A kötődomének a fehérje karboxiterminálisában helyezkednek el, és pozitív töltésűek (lehetővé teszik, hogy kötődjenek a negatív töltésű mikrotubulusokhoz). A négy kötődoménnel rendelkező izoformák jobban stabilizálják a mikrotubulusokat, mint azok, amelyek három kötődoménnel rendelkeznek. A Tau egy foszfoprotein, amely 79 potenciális szerin (Ser) és treonin (Thr) foszforilációs hellyel rendelkezik a leghosszabb tau izoformán. A foszforilációról körülbelül 30 helyen számoltak be normál tau fehérjékben.
A tau foszforilációját számos kináz szabályozza , beleértve a PKN -t , egy szerin/treonin kinázt . Amikor a PKN aktiválódik, foszforilálja a tau -t, ami megzavarja a mikrotubulusok szerveződését. A tau foszforilációja szintén fejlődésileg szabályozott. Például a magzati tau fokozottabban foszforilálódik az embrionális központi idegrendszerben, mint a felnőtt tau. A foszforiláció mértéke mind a hat izoformában az életkor előrehaladtával csökken a foszfatázok aktiválása miatt . A kinázokhoz hasonlóan a foszfatázok is szerepet játszanak a tau foszforilációjának szabályozásában. Például a PP2A és a PP2B egyaránt jelen vannak az emberi agyszövetben, és képesek defoszforilálni a Ser396 -ot. Ezen foszfatázok tau -hoz való kötődése befolyásolja a tau mikrotubulusokkal való kapcsolatát.
A tau foszforilációját az O -GlcNAc módosításával is szabályozzák különböző Ser és Thr csoportokon.
Gépezet
A hiperfoszforilált tau neuronokban történő felhalmozódása neurofibrilláris degenerációval jár. A tau egyik sejtből a másikba történő szaporodásának tényleges mechanizmusa nem jól azonosítható. Ezenkívül más mechanizmusok, köztük a tau felszabadulása és a toxicitás, nem tisztázottak. Tau aggregátumként helyettesíti a tubulint, ami viszont fokozza a tau fibrilizációját. Számos, szinaptikus érintkezéssel történő szaporítási módszert javasoltak, például szinaptikus sejtadhéziós fehérjéket, neuronális aktivitást és más szinaptikus és nem szinaptikus mechanizmusokat. A tau aggregáció mechanizmusa még mindig nem teljesen tisztázott, de számos tényező kedvez ennek a folyamatnak, beleértve a tau foszforilezést és a cink -ionokat.
Kiadás
A Tau részt vesz a felvételi és felszabadítási folyamatban, amelyet vetésnek neveznek. A tau fehérje mechanizmusának felvétele heparán -szulfát proteoglikánok jelenlétét igényli a sejtfelszínen, ami makropinocitózissal történik . Másrészt a tau felszabadulása az idegsejt aktivitásától függ. Sok tényező befolyásolja a tau felszabadulását, például az izoformák típusa vagy a MAPT mutációk, amelyek megváltoztatják a tau extracelluláris szintjét. Asai és munkatársai szerint a tau fehérje terjedése az entorhinalis kéregből a hippocampal régióba a betegség korai szakaszában történik. Azt is javasolták, hogy a mikroglia is részt vegyen a szállítási folyamatban, és tényleges szerepük még mindig ismeretlen.
Toxicitás
A Tau toxikus hatásokat okoz a sejteken belüli felhalmozódása révén. Sok enzim részt vesz a toxicitási mechanizmusban, mint például a PAR-1 kináz. Ez az enzim serkenti a 262 és 356 szerin foszforilációját, ami viszont más kinázok ( GSK-3 és CDK5 ) aktiválásához vezet , amelyek betegséggel kapcsolatos foszfoepitópokat okoznak . A toxicitás mértékét különböző tényezők befolyásolják, például a mikrotubulusok kötődésének mértéke. A toxicitás neurofibrilláris gubancokkal (NFT -k) is előfordulhat , ami sejthalálhoz és kognitív hanyatláshoz vezet.
Klinikai jelentőség
Hiperfoszforilezettsége a tau protein (tau zárványok , pTau) eredményezhet a self-szerelvény a gubanc a párosodott helikális fonalak és egyenes szálakból, amelyek részt vesznek a patogenezisében a Alzheimer-kór , frontotemporális demencia és más tauopátiák . Mind a hat tau -izoform gyakran hiperfoszforilezett állapotban van jelen az Alzheimer -kór agyának párosított spirális szálaiban. Más neurodegeneratív betegségekben bizonyos tau izoformákban dúsított aggregátumok lerakódásáról számoltak be. Amikor nem helyesen hajtogatott , ez az egyébként nagyon oldható fehérje képezhet rendkívül oldhatatlan aggregátumok, amelyek hozzájárulnak számos neurodegeneratív betegségek. Tau fehérje közvetlen hatással van a bontást egy élő sejt által okozott gubanc, hogy a forma és a blokk idegi szinapszisok .
A nemi specifikus tau gén expressziója az emberi agy különböző régióiban a közelmúltban szerepet játszott a tauopátiák megnyilvánulásaiban és kockázatában mutatkozó nemi különbségekben. A betegség működésének néhány aspektusa azt is sugallja, hogy bizonyos hasonlóságok vannak a prionfehérjékkel .
Az Alzheimer -kór Tau hipotézise
A tau hipotézis azt állítja, hogy a tau túlzott vagy abnormális foszforilációja azt eredményezi, hogy a normál felnőtt tau páros-spirális szálú (PHF) tau -vá és neurofibrilláris gubancokká (NFT) alakul át . A betegség stádiuma határozza meg az NFT -k foszforilációját. AD esetén legalább 19 aminosav foszforilálódik; a pre-NFT foszforiláció a 119., 202. és 409. szerinnél, míg az NFT-n belüli foszforiláció a 396. és a treonin 231. szerinnél megy végbe, izoformái és foszforilációja révén a tau fehérje kölcsönhatásba lép a tubulinnal, hogy stabilizálja a mikrotubulus-összeállítást. Mind a hat tau -izoform gyakran hiperfoszforilezett állapotban van jelen párosított spirális szálakban (PHF) az AD agyban.
A Tau mutációknak számos következményük van, beleértve a mikrotubulusok diszfunkcióját és a tau izoformák expressziós szintjének megváltozását. A tau funkcióját és izoforma kifejeződését megváltoztató mutációk hiperfoszforilációhoz vezetnek. A folyamat a tau-aggregáció hiányában a mutációk nem ismert, de eredhetnek megnövekedett foszforilációt, proteáz fellépés vagy expozíció polianionok , mint a glükózaminoglikánok . A hiperfoszforilezett tau szétszereli a mikrotubulusokat, és a normál tau -t, a MAPT 1 -et (a mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérje tau 1 -et), a MAPT 2 -t és az ubiquitint PHF -ek kuszájává szedi. Ez az oldhatatlan szerkezet károsítja a citoplazmatikus funkciókat és zavarja az axonális szállítást , ami sejthalálhoz vezethet.
A tau fehérje hiperfoszforilezett formái az NFT -k PHF -jeinek fő összetevői az AD betegek agyában. Jól bebizonyosodott, hogy a tau hatcsoportos szegmensei, nevezetesen a PHF6 (VQIVYK) és a PHF6* (VQIINK) régiói tau PHF aggregációt képezhetnek az AD-ben. A PHF6-on kívül a tau foszforilációjában kulcsszerepet játszanak néhány egyéb maradékhely, például a Ser285, Ser289, Ser293, Ser305 és Tyr310, amelyek a PHF6 szekvenciák C-terminálja közelében találhatók. A hiperfoszforilezett tau különbözik érzékenységétől és kinázától , valamint alkálikus foszfatáz aktivitásától, és a béta-amiloid mellett az Alzheimer-kórban észlelt kóros elváltozás összetevője.
Az A68 -at néha (főleg régebbi publikációkban) nevezik a tau fehérje hiperfoszforilezett formájának, amely az Alzheimer -kórban szenvedők agyában található.
2020-ban két csoport kutatói tanulmányokat tettek közzé, amelyek azt mutatják, hogy a fehérje p-tau-217 formájának immunvizsgálati vérvizsgálata akár évtizedekkel azelőtt is diagnosztizálhatja az Alzheimer-kórt, hogy a demencia tünetei nyilvánvalóvá válnának.
Traumás agysérülés
Az ismétlődő enyhe traumás agysérülés (TBI) a kontakt sportok , különösen az amerikai futball központi eleme , és a katonai robbanások agyrázó ereje. Ez krónikus traumás encephalopathiához (CTE) vezethet , amely állapot a hiperfoszforilezett tau fibrilláris gubancaival jellemezhető. Súlyos traumás agysérülés után az agy extracelluláris folyadékában található magas tau -fehérje rossz eredményekkel jár.
Prionszerű terjedési hipotézis
A "prionszerű" kifejezést gyakran használják a tau patológia számos aspektusának leírására különböző tauopathiákban , például az Alzheimer-kórban és a frontotemporális demenciában . A valódi prionokat az határozza meg, hogy képesek a natív fehérjék hibás összecsukódását kiváltani a patológia fenntartása érdekében. Az igazi prionok, mint a PRNP , szintén fertőzőek, és képesek keresztezni a fajokat. Mivel a tau-t még nem bizonyították fertőzőnek, nem tekinthető valódi prionnak, hanem "prionszerű" fehérjének. A valódi prionokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a kóros tau -aggregátumok képesek a natív tau -fehérje hiányzó összecsukódását kiváltani. Mind a rosszul összehajtható, mind a nem összecsukható kompetens tau-aggregátumokról számoltak be, ami egy nagyon specifikus mechanizmust jelez.
Interakciók
A Tau fehérje kölcsönhatásba lépett:
Lásd még
- Tauopátia , a felhalmozódott tau fehérjékhez kapcsolódó betegségek egy csoportja
- Dementia pugilistica
- Alzheimer kór
- Elsődleges életkorral összefüggő tauopathia
- Az öregedéssel kapcsolatos tau astrogliopátia
- Corticobasalis degeneráció
- Progresszív szupranukleáris bénulás
- Proteopátia
- Pick -kór
- A 17. kromoszómához kapcsolódó frontotemporális demencia és parkinsonizmus
- Prion
Hivatkozások
További irodalom
- Goedert M, Crowther RA, Garner CC (1991. május). "A tau és a MAP2 mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérjék molekuláris jellemzése". Trendek az idegtudományokban . 14 (5): 193–9. doi : 10.1016/0166-2236 (91) 90105-4 . PMID 1713721 . S2CID 44928661 .
- Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Yoshida H, Watanabe A, et al. (1995). "A tau hiperfoszforilációja PHF -ben". Az öregedés neurobiológiája . 16 (3): 365–71, vita 371–80. doi : 10.1016/0197-4580 (95) 00027-C . PMID 7566346 . S2CID 22471158 .
- Heutink P (2000. április). "A tau-val kapcsolatos demencia feloldása" . Az emberi molekuláris genetika . 9 (6): 979–86. doi : 10,1093/hmg/9.6.979 . PMID 10767321 .
- Goedert M, Spillantini MG (2000. július). "Tau mutációk az FTDP-17 frontotemporális demenciában és relevanciájuk az Alzheimer-kórra" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1502 (1): 110–21. doi : 10.1016/S0925-4439 (00) 00037-5 . PMID 10899436 .
- Morishima-Kawashima M, Ihara Y (2001. november). "[Az Alzheimer -kór legújabb eredményei]". Seikagaku. A Journal of Japanese Biochemical Society . 73 (11): 1297–307. PMID 11831025 .
- Blennow K, Vanmechelen E, Hampel H (2002). "A CSF teljes tau, Abeta42 és foszforilezett tau fehérje, mint az Alzheimer -kór biomarkerei". Molekuláris neurobiológia . 24 (1–3): 87–97. doi : 10.1385/MN: 24: 1-3: 087 . PMID 11831556 . S2CID 24891421 .
- Ingram EM, Spillantini MG (2002. december). "Tau génmutációk: az FTDP-17 patogenezisének boncolása". Trendek a molekuláris orvoslásban . 8 (12): 555–62. doi : 10.1016/S1471-4914 (02) 02440-1 . PMID 12470988 .
- Pickering-Brown S (2004). "A tau génlókusz és a frontotemporális demencia". Demencia és idős kognitív rendellenességek . 17 (4): 258–60. doi : 10.1159/000077149 . PMID 15178931 . S2CID 27693523 .
- van Swieten JC, Rosso SM, van Herpen E, Kamphorst W, Ravid R, Heutink P (2004). "A frontotemporális demencia és a parkinsonizmus fenotípusos variációja a 17 -es kromoszómához kapcsolódóan". Demencia és idős kognitív rendellenességek . 17 (4): 261–4. doi : 10.1159/000077150 . PMID 15178932 . S2CID 36197015 .
- Kowalska A, Jamrozik Z, Kwieciński H (2004). "Progresszív szupranukleáris bénulás-parkinson kór, tau patológiával". Folia Neuropathologica . 42. (2): 119–23. PMID 15266787 .
- Rademakers R, Cruts M, van Broeckhoven C (2004. október). "A tau (MAPT) szerepe a frontotemporális demenciában és a kapcsolódó tauopathiákban". Emberi mutáció . 24 (4): 277–95. doi : 10.1002/humu.20086 . PMID 15365985 . S2CID 28578030 .
- Lee HG, Perry G, Moreira PI, Garrett MR, Liu Q, Zhu X, et al. (2005. április). "Tau foszforiláció Alzheimer -kórban: kórokozó vagy protektor?". Trendek a molekuláris orvoslásban . 11 (4): 164–9. doi : 10.1016/j.molmed.2005.02.008 . hdl : 10316/4769 . PMID 15823754 .
- Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, et al. (2005. augusztus). "Bizonyítékok arra utalnak, hogy a Homo neanderthalensis hozzájárult a H2 MAPT haplotípushoz a Homo sapienshez". Biokémiai Tranzakciók . 33. (4. pont): 582–5. doi : 10.1042/BST0330582 . PMID 16042549 .
- Deutsch SI, Rosse RB, Lakshman RM (2006. december). "A tau foszforiláció diszregulációja feltételezett konvergenciapont az Alzheimer -kór, a frontotemporális demencia és a terápiás vonatkozású skizofrénia patogenezisében". Haladás a neuropszichofarmakológiában és a biológiai pszichiátriában . 30 (8): 1369–80. doi : 10.1016/j.pnpbp.2006.04.007 . PMID 16793187 . S2CID 6848053 .
- Williams DR (2006. október). "Tauopathiák: a mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau fehérjével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek osztályozása és klinikai frissítése". Belgyógyászati folyóirat . 36 (10): 652–60. doi : 10.1111/j.1445-5994.2006.01153.x . PMID 16958643 . S2CID 19357113 .
- Pittman AM, Fung HC, de Silva R (2006. október). "A tau gén összefüggésének feloldása neurodegeneratív rendellenességekkel" . Az emberi molekuláris genetika . 15. 15 Spec No 2 (Review Issue 2): R188-95. doi : 10.1093/hmg/ddl190 . PMID 16987883 .
- Roder HM, Hutton ML (2007. április). "A mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau fehérje, mint terápiás célpont neurodegeneratív betegségekben". Szakértői vélemény a terápiás célokról . 11 (4): 435–42. doi : 10.1517/14728222.11.4.435 . PMID 17373874 . S2CID 36430988 .
- van Swieten J, Spillantini MG (2007. január). "A Tau génmutációk által okozott örökletes frontotemporális demencia" . Agyi patológia . 17 (1): 63–73. doi : 10.1111/j.1750-3639.2007.00052.x . PMC 8095608 . PMID 17493040 . S2CID 40879765 .
- Caffrey TM, Wade-Martins R (2007. július). "Funkcionális MAPT haplotípusok: a genotípus és a neuropatológia közötti szakadék áthidalása" . A betegségek neurobiológiája . 27. (1): 1–10. doi : 10.1016/j.nbd.2007.04.006 . PMC 2801069 . PMID 17555970 .
- Delacourte A (2005). "Tauopathiák: újabb betekintés a régi betegségekbe". Folia Neuropathologica . 43. (4): 244–57. PMID 16416389 .
- Hirokawa N, Shiomura Y, Okabe S (1988. október). "Tau fehérjék: a mikrotubulusok molekuláris szerkezete és kötődési módja" . The Journal of Cell Biology . 107 (4): 1449–59. doi : 10.1083/jcb.107.4.1449 . PMC 2115262 . PMID 3139677 .
Külső linkek
- tau+fehérjék az Amerikai Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW bejegyzés a MAPT-hoz kapcsolódó rendellenességekről
- A CJD CSF tau-pozitív férfi MR-vizsgálata
- Az UniProt : P10636 (mikrotubulussal társított fehérje tau) PDB-ben rendelkezésre álló összes strukturális információ áttekintése a PDBe-KB-nál .