Termogenin - Thermogenin
A termogenin ( felfedezettjei szétválasztó fehérjének nevezik, és ma uncoupling protein 1, vagy UCP1 néven ismert ) egy mitokondriális hordozófehérje, amely a barna zsírszövetben (BAT) található. Hőtermelésre használják a reszketés nélküli termogenezis révén , és mennyiségileg jelentősen hozzájárul a csecsemők hőveszteségének ellensúlyozásához, amely egyébként a felszín-térfogat arányuk miatt jelentkezne.
Gépezet
Az UCP -k transzmembrán fehérjék, amelyek csökkentik az oxidatív foszforiláció során keletkező protongradienst. Ezt úgy teszik, hogy növelik a belső mitokondriális membrán permeabilitását, lehetővé téve, hogy az intermembrán térbe pumpált protonok visszatérjenek a mitokondriális mátrixba. Az UCP1 által közvetített hőtermelés barna zsírban szétválasztja a légzőláncot, lehetővé téve a gyors szubsztrát-oxidációt alacsony ATP-termelés mellett. Az UCP1 kapcsolódik más mitokondriális metabolit transzporterekhez, például az adenin nukleotid transzlokátorhoz, amely egy protoncsatorna a mitokondriális belső membránban, amely lehetővé teszi a protonok áthelyezését a mitokondriális intermembrán térből a mitokondriális mátrixba . Az UCP1 a barna zsírszövetre korlátozódik , ahol mechanizmust biztosít a szövet hatalmas hőtermelő képességéhez.
Az UCP1 a barna zsírsejtekben zsírsavak által aktiválódik, és nukleotidok gátolják. Zsírsavak is megjelent a következő jelátviteli kaszkád: szimpatikus idegrendszer terminálok engedje Noradrenalin -ra egy béta-3 adrenerg receptor a plazmamembrán . Ez aktiválja az adenilil -ciklázt , amely katalizálja az ATP átalakítását ciklikus AMP -vé (cAMP). A cAMP aktiválja a protein -kináz A -t , aminek következtében aktív C alegységei felszabadulnak a szabályozó R alegységektől. Az aktív protein -kináz A viszont foszforilálja a triacil -glicerin -lipázt , ezáltal aktiválja azt. A lipáz a triacil -glicerint szabad zsírsavvá alakítja, amely aktiválja az UCP1 -et, felülírva a purin -nukleotidok ( GDP és ADP ) okozta gátlást . A termogenezis befejezése során a termogenin inaktiválódik, és a maradék zsírsavakat oxidáció útján távolítják el, így a sejt visszatérhet normál energiatakarékos állapotába.
Az UCP1 nagyon hasonlít az ATP/ADP hordozófehérjéhez vagy az adenin -nukleotid -transzlokátorhoz ( ANT ). Az UCP1 javasolt alternatív hozzáférési modellje hasonló ANT mechanizmuson alapul. A szubsztrát a membrán citoplazmatikus oldaláról érkezik a félig nyitott UCP1 fehérjébe , a fehérje bezárja a citoplazmatikus oldalt, így a szubsztrát a fehérjéhez van zárva, majd a fehérje mátrix oldala kinyílik, lehetővé téve a szubsztrát felszabadulását a mitokondriális mátrix . A fehérje kinyitása és zárása a sóhidak meghúzásával és meglazításával érhető el a fehérje membránfelületén. Az UCP1 ANT -n való modellezésének alátámasztása a két fehérje közötti sok konzervált maradékban található, amelyek aktívan részt vesznek a szubsztrát membránon keresztüli szállításában. Mindkét fehérje integrált membránfehérje , amely a belső mitokondriális membránon helyezkedik el, és hasonló mintájú sóhidak, prolinmaradékok és hidrofób vagy aromás aminosavak találhatók, amelyek citoplazmatikus vagy mátrixállapotban záródhatnak vagy kinyílhatnak.
Evolúció
Az UCP1 barna zsírszövetben fejeződik ki, amely funkcionálisan csak az eutheriákban található meg . Az UCP1 vagy a termogenin gén valószínűleg a modern gerincesek őseiben keletkezett , de kezdetben nem tette lehetővé, hogy gerinces őseink reszketés nélküli termogenezist használjanak a melegséghez. Az UCP1 csak akkor fejlesztette ki jelenlegi funkcióját a barna zsírszövetben, hogy további meleget biztosítson, amíg a hőtermelést adaptív módon nem választották ki e közös ős placenta emlős leszármazottainak. Míg az UCP1 kulcsfontosságú termogén szerepet játszik a széles körű placentális emlősökben, különösen a kis testméretű és a hibernált állatokban, az UCP1 gén számos nagytestű vonalban (pl. Lovak , elefántok , tengeri tehenek , bálnák és hyraxok ) elvesztette funkcionalitását, és alacsony anyagcsere -arányú törzsek (pl. pangolinok , páncélosok , lajhárok és hangyabolyok ). A halakban és erszényes állatokban, a modern gerincesek ősének más leszármazottaiban az UCP1 nem hőtermelő ortológjainak legújabb felfedezései azt mutatják, hogy ezt a gént minden modern gerincesnek átadták, de a placentális emlősökön kívül egyik sem rendelkezik hőtermelő képességgel. Ez azt is sugallja, hogy az UCP1 -nek más eredeti célja volt, és valójában a filogenetikai és szekvencia -elemzések azt mutatják, hogy az UCP1 valószínűleg egy dikarboxilát -hordozófehérje mutált formája, amely alkalmazkodott a placenta emlősök termogeneziséhez.
Történelem
A barna zsírszövetet vizsgáló kutatók az 1960 -as években azt találták, hogy amellett, hogy több hőt termelnek, mint más szövetekre jellemző, a barna zsírszövet rövidzárlatosnak vagy szétválasztottnak tűnik a légzőcsatlakozást. 1978 -ban David Nicholls, Vibeke Bernson és Gillian Heaton fedezte fel a szétkapcsolódó fehérjét 1, és kimutatták, hogy ez a fehérje felelős ezért a leválasztó hatásért. Az UCP1 -t később 1980 -ban tisztították először, majd 1988 -ban klónozták először.
1997 -ben azonosították a második szétválasztó fehérjét (UCP2), az UCP1 homológját. Az UCP2 sokféle szövetben lokalizálódik, és feltehetően részt vesz a reaktív oxigénfajok (ROS) szabályozásában. Az elmúlt évtizedben három további UCP1 homológust azonosítottak, köztük az UCP3 , UCP4 és az UCP5 (más néven BMCP1 vagy SLC25A14).
Klinikai relevancia
Az UCP1 sejtekbe történő továbbításának módszerei géntranszfer terápiával vagy annak felülszabályozásának módszerei fontos vizsgálati irányt képeztek az elhízás kezelésének kutatásában, mivel képesek eloszlatni a felesleges anyagcsere -készleteket.
Lásd még
- 2,4-dinitrofenol (szintetikus kis molekulájú proton-transzfer hasonló hatásokkal)
Hivatkozások
További irodalom
- Macher, Gabriel; Koehler, Melanie; Rupprecht, Anne; Kreiter, Jürgen; Hinterdorfer, Péter; Pohl, Elena E. (2018. március). "A mitokondriális UCP1 és UCP3 gátlása purin nukleotidokkal és foszfáttal" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - biomembránok . 1860 (3): 664–672. doi : 10.1016/j.bbamem.2017.12.001 . PMC 6118327 . PMID 29212043 .
- Urbánková, Éva; Voltcsenko, Anna; Pohl, Péter; Ježek, Petr; Pohl, Elena E. (2003. augusztus 29.). "A lefejtő fehérjék szállítási kinetikája" . Journal of Biological Chemistry . 278 (35): 32497-32500. doi : 10.1074/jbc.M303721200 . PMID 12826670 .
- Ricquier D, Bouillaud F (2000. január). "A szétkapcsolódó fehérje homológok: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP és AtUCP" . A Biochemical Journal . 345 2. pont (2): 161–79. doi : 10.1042/0264-6021: 3450161 . PMC 1220743 . PMID 10620491 .
- Muzzin P (2002. ápr.). "A leválasztó fehérjék". Annales d'Endocrinologie . 63. (2 Pt 1): 106–10. PMID 11994670 .
- Del Mar Gonzalez-Barroso M, Ricquier D, Cassard-Doulcier AM (2000. október). "Az emberi szétkapcsoló protein-1 gén (UCP1): jelenléte és kilátásai az elhízás kutatásában". Elhízás Vélemények . 1 (2): 61–72. doi : 10.1046/j.1467-789x.2000.00009.x . PMID 12119988 . S2CID 30231289 .
- Cassard AM, Bouillaud F, Mattei MG, Hentz E, Raimbault S, Thomas M, Ricquier D (1990. július). "Emberi szétkapcsoló fehérje gén: szerkezet, összehasonlítás patkány génnel és hozzárendelés a 4. kromoszóma hosszú karjához". Journal of Cellular Biochemistry . 43. (3): 255–64. doi : 10.1002/jcb.240430306 . PMID 2380264 . S2CID 31128860 .
- Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, Raimbault S, Cassard AM, Ricquier D (1988. július). "A barna zsírszövet szétkapcsolódó fehérje mRNS kimutatása felnőtt betegekben humán genomiális szondával". Klinikai tudomány . 75 (1): 21–7. doi : 10.1042/cs0750021 . PMID 3165741 .
- Oppert JM, Vohl MC, Chagnon M, Dionne FT, Cassard-Doulcier AM, Ricquier D, Pérusse L, Bouchard C (1994. augusztus). "DNS polimorfizmus a szétkapcsolódó fehérje (UCP) génben és az emberi testzsírban". International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders . 18 (8): 526–31. PMID 7951471 .
- Clément K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D, Basdevant A, Guy-Grand B, Froguel P (1996. december). "A szétkapcsolódó fehérje gén A-> G (-3826) variánsának és a béta 3-adrenerg receptor gén Trp64Arg mutációjának additív hatása a kóros elhízás súlygyarapodására". International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders . 20 (12): 1062–6. PMID 8968850 .
- Schleiff E, Shore GC, Goping IS (1997. március). "Humán mitokondriális import receptor, Tom20p. A glutation használata a Tom20-glutation S-transzferáz és a mitokondriális prekurzor fehérjék közötti specifikus kölcsönhatások feltárására". FEBS levelek . 404 (2–3): 314–8. doi : 10.1016/S0014-5793 (97) 00145-2 . PMID 9119086 . S2CID 29177508 .
- Urhammer SA, Fridberg M, Sørensen TI, Echwald SM, Andersen T, Tybjaerg-Hansen A, Clausen JO, Pedersen O (1997. december). "A szétkapcsolódó fehérje 1 gén genetikai variabilitásának vizsgálata fiatalkori elhízásban szenvedő kaukázusi alanyokban". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (12): 4069–74. doi : 10.1210/jc.82.12.4069 . PMID 9398715 .
- Jezek P, Urbánková E (2000. jan.). "A mitokondriális szétkapcsolódó fehérjék motívumainak specifikus szekvenciája" . IUBMB Life . 49. (1): 63–70. doi : 10.1080/713803586 . PMID 10772343 . S2CID 8541209 .
- Mori H, Okazawa H, Iwamoto K, Maeda E, Hashiramoto M, Kasuga M (2001. március). "A polimorfizmus az 5 'nem lefordított régióban és a Met229-> Leu variáns az emberi UCP1 gén 5. exonjában a II. Típusú cukorbetegségre való hajlamhoz kapcsolódik . " Diabetológia . 44. (3): 373–6. doi : 10.1007/s001250051629 . PMID 11317671 .
- Nibbelink M, Moulin K, Arnaud E, Duval C, Pénicaud L, Casteilla L (2001. december). "A barna zsír UCP1 kifejezetten kifejeződik a méh hosszanti simaizomsejtjeiben" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (50): 47291–5. doi : 10.1074/jbc.M105658200 . PMID 11572862 .
- Echtay KS, Roussel D, St-Pierre J, Jekabsons MB, Cadenas S, Stuart JA, Harper JA, Roebuck SJ, Morrison A, Pickering S, Clapham JC, Brand MD (2002. január). "A szuperoxid aktiválja a mitokondriális szétkapcsoló fehérjéket". Természet . 415 (6867): 96–9. Bibcode : 2002Natur.415 ... 96E . doi : 10.1038/415096a . PMID 11780125 . S2CID 4349744 .
- Rousset S, del Mar Gonzalez-Barroso M, Gelly C, Pecqueur C, Bouillaud F, Ricquier D, Cassard-Doulcier AM (2002. május). "A humán UCP1 génben található új polimorf hely szabályozza a CREB-szerű faktor in vitro kötődését" . International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders . 26 (5): 735–8. doi : 10.1038/sj.ijo.0801973 . PMID 12032762 .
- Rim JS, Kozak LP (2002. szept.). "A CREB-kötő fehérje és az Nfe2l2 transzkripciós faktorok szabályozási motívumai a mitokondriális szétválasztó protein 1 gén upstream erősítőjében" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (37): 34589–600. doi : 10.1074/jbc.M108866200 . PMID 12084707 .
- Kieć-Wilk B, Wybrańska I, Malczewska-Malec M, Leszczyńska-Gołabek L, Partyka L, Niedbał S, Jabrocka A, Dembińska-Kieć A (2002. szept.). "A -3826A> G polimorfizmus összefüggése a szétkapcsolódó protein 1 gén promoterében elhízással és anyagcserezavarokkal a dél -lengyel elhízott családokban". Élettani és Gyógyszerészeti Közlöny . 53 (3): 477–90. PMID 12375583 .
Külső linkek
- Hínár elhízás elleni tabletta remény (BBC - Thermogenin említve a folyamat részeként)
- termogenin az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárában Orvosi tantárgyi címek (MeSH)