Adenin nukleotid transzlokátor - Adenine nucleotide translocator

ADP/ATP transzlokázok
Az ATP – ADP transzlokáz 1 kötőzsebének citoplazmatikus nézete, PDB : 1OKC .
Azonosítók
Szimbólum	Aden_trnslctor
Pfam	PF00153
InterPro	IPR002113
TCDB	2.A.29.1.2
OPM szupercsalád	21
OPM fehérje	2c3e
Elérhető fehérje szerkezetek: Pfam   struktúrák / ECOD   EKT RCSB PDB ; PDBe ; PDBj EKT -összeg szerkezet összefoglaló

Az adenin nukleotid transzlokátor ( ANT ), más néven ADP/ATP transzlokáz ( ANT ), ADP/ATP hordozófehérje ( AAC ) vagy mitokondriális ADP/ATP hordozó, a szabad ATP -t szabad ADP -vel cseréli a belső mitokondriális membránon keresztül . Az ANT a legelterjedtebb fehérje a belső mitokondriális membránban, és a mitokondriális hordozócsaládhoz tartozik .

A szabad ADP -t a citoplazmából a mitokondriális mátrixba szállítják, míg az oxidatív foszforilációval előállított ATP -t a mitokondriális mátrixból a citoplazmába szállítják , így biztosítva a sejtek számára a fő energiavalutát. Az ADP/ATP transzlokázok kizárólag az eukariótákra vonatkoznak, és feltételezések szerint az eukariógenezis során alakultak ki . Az emberi sejtek négy ADP/ATP transzlokázt expresszálnak: SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 és SLC25A31 , amelyek a belső mitokondriális membrán fehérjének több mint 10% -át teszik ki. Ezeket a fehérjéket a mitokondriális hordozó szupercsaládba sorolják .

Típusok

Az emberek, létezik három paraologous ANT izoformák :

• SLC25A4 - elsősorban a szív- és vázizomzatban található
• SLC25A5 - elsősorban fibroblasztokban expresszálódik
• SLC25A6 - elsősorban májban expresszálódik

Szerkezet

A transzlokáz oldalnézete a belső mitokondriális membránon. A hat α-hélixet különböző színek jelölik. A kötőzseb jelenleg nyitva van a citoplazmatikus oldal felé, és kötődni fog az ADP -hez, szállítva azt a mátrixba. (Az EKT -ból : 1OKC )

A transzlokáz (molekuláris felületként, zöld) a belső mitokondriális membránt reprezentáló lipid kettősréteg mindkét oldaláról nézve. Bal panel (IM): kilátás a membránok közötti térből. A fehérje ezen az oldalon nyitott konformációban van. Jobb panel (M): nézet a mátrixból. A fehérje ezen az oldalon zárva van.

Az ANT-ről sokáig úgy gondolták, hogy homodimerként funkcionál, de ezt a koncepciót megkérdőjelezte az Aac3p élesztő elektronkristály-grafikával feloldott vetítőszerkezete, amely azt mutatta, hogy a fehérje háromszor szimmetrikus és monomer, a szubsztrát transzlokációs útvonalával a központ. A szarvasmarha ANT atomi szerkezete megerősítette ezt az elképzelést, és a mitokondriális hordozó első szerkezeti redőjét biztosította. A további munka bebizonyította, hogy az ANT a mosószerekben monomer, és a mitokondriális membránokban monomerként működik.

Az ADP/ATP transzlokáz 1 a fő AAC az emberi sejtekben és e család archetipikus fehérje. Tömege megközelítőleg 30 kDa, 297 maradékból áll. Hat transzmembrán α-hélixet képez, amelyek hordót képeznek, ami mély kúp alakú mélyedést eredményez, amely kívülről érhető el, ahol az aljzat kötődik. A kötési zseb, amely a legtöbb izoformában konzervált , többnyire bázikus maradékokból áll, amelyek lehetővé teszik az erős kötődést az ATP -hez vagy az ADP -hez, és maximális átmérője 20 Å, mélysége 30 Å. Valóban, a 96, 204, 252, 253 és 294 argininmaradékok , valamint a 38 -as lizin bizonyítottan nélkülözhetetlenek a transzporter aktivitásához.

Funkció

Az ADP/ATP transzlokáz az oxidatív foszforilációból szintetizált ATP -t a citoplazmába szállítja, ahol a sejt fő energiavalutájaként használható a termodinamikailag kedvezőtlen reakciók táplálásához . Az ATP ezt követő hidrolízise után ADP -vé, az ADP -t visszaszállítják a mitokondriális mátrixba, ahol át lehet alakítani ATP -re. Mivel az ember jellemzően napi rendszerességgel kicseréli saját ATP tömegének megfelelőjét, az ADP/ATP transzlokáz fontos transzporterfehérje, jelentős metabolikus hatással.

Az ANT 1: 1 arányban szállítja az ADP és az ATP szabad, azaz deprotonált, nem magnézium és nem kalciumhoz kötött formáit . A transzport teljesen reverzibilis, és irányultságát a szubsztrátok (ADP és ATP mitokondriumokon belül és kívül) koncentrációja, az adenin nukleotidok kelátképzői és a mitokondriális membránpotenciál határozza meg. Ezeknek a paramétereknek az összefüggése kifejezhető az „ANT megfordítási potenciáljának” (Erev_ANT) megoldásával, a mitokondriális membránpotenciál értékével, amelynél az ANT nem végzi az adenin -nukleotidok nettó szállítását. Az F0-F1 ATP szintáz nem feltétlenül irányított szinkronban van.

Az ADP és az ATP belső mitokondriális membránon keresztüli cseréjén kívül az ANT belső leválasztási aktivitást is mutat

Az ANT fontos moduláló és lehetséges szerkezeti eleme a mitokondriális permeabilitási átmeneti pórusnak, amely olyan csatorna, amely részt vesz a különböző patológiákban, amelyek működése továbbra is megfoghatatlan. Karch és mtsai. javasoljon egy "többpórusú modellt", amelyben az ANT a pórusok legalább egyik molekuláris összetevője.

Transzlokáz mechanizmus

Normál körülmények között az ATP és az ADP magas negatív töltésük miatt nem tudnak átjutni a belső mitokondriális membránon, de az ADP/ATP transzlokáz, antiporter , összekapcsolja a két molekula szállítását. Az ADP/ATP transzlokáz depressziója a mátrix és a membrán citoplazmatikus oldalai felé néz. Az ADP az intermembrán térben, a citoplazmából érkezik, megköti a transzlokázt és indukálja annak elfordulását, ami ADP felszabadulását eredményezi a mátrixba. Az ATP kötődése a mátrixból eversiót vált ki, és az ATP felszabadulását eredményezi a membránok közötti térbe, majd diffundál a citoplazmába, és ezzel egyidejűleg visszaállítja a transzlokázt eredeti konformációjába. Az ATP és az ADP az egyetlen természetes nukleotid, amelyet a transzlokáz felismer.

A nettó folyamatot a következők jelölik:

ADP ³⁻ _citoplazma + ATP ⁴ _mátrix → ADP ³⁻ _mátrix + ATP ⁴⁻ _citoplazma

Az ADP/ATP csere energetikailag drága: az aerob légzés által elektronátadásból származó energia mintegy 25% -a , vagy egy hidrogénion kerül felhasználásra az ADP/ATP transzlokáz által kihasznált membránpotenciál regenerálásához .

A transzlokátor két állapot között, úgynevezett citoplazmatikus és mátrixállapot között ciklikusan, váltakozva nyitja meg ezeket a részeket. Vannak olyan struktúrák, amelyek azt mutatják, hogy a transzlokátor citoplazmatikus állapotban van zárva a karboxiaktrakilozid inhibitorral , vagy mátrix állapotban a bongkrekinsav gátlóval .

Változások

Az olyan ritka, de súlyos betegségek, mint a mitokondriális myopathia diszfunkcionális humán ADP/ATP transzlokázissal járnak. A mitokondriális myopathiák (MM) klinikailag és biokémiailag heterogén rendellenességek csoportjára utalnak, amelyeknek közös vonásai vannak a vázizomzat fő mitokondriális szerkezeti rendellenességeivel . Az MM fő morfológiai jellemzője a rongyos, vörös szálak, amelyek a kóros mitokondriumok perifériás és intermyofibrilláris felhalmozódásait tartalmazzák. Különösen az autoszomális domináns progresszív külső ophthalmoplegia (adPEO) gyakori rendellenesség, amely a diszfunkcionális ADP/ATP transzlokázissal jár, és a szemmozgásokért felelős izmok bénulását idézheti elő. Az általános tünetek nem korlátozódnak a szemre, és lehetnek edzésintolerancia, izomgyengeség, halláscsökkenés stb. Az adPEO Mendeli öröklődési mintákat mutat, de nagyméretű mitokondriális DNS (mtDNS) deléciók jellemzik . Az mtDNS kevés intront vagy nem kódoló DNS-régiót tartalmaz, ami növeli a káros mutációk valószínűségét . Így az ADP/ATP transzlokáz mtDNS bármilyen módosítása diszfunkcionális transzporterhez vezethet, különösen a kötőzsebben részt vevő maradványokhoz, amelyek veszélyeztetik a transzlokáz hatékonyságát. Az MM -t általában diszfunkcionális ADP/ATP transzlokázissal társítják, de az MM számos különböző mitokondriális rendellenességen keresztül indukálható.

Gátlás

Bongkrekinsav

Az ADP/ATP transzlokázt két vegyületcsalád nagyon specifikusan gátolja. Az első család, amely magában foglalja az atraktilozidot (ATR) és a karboxatraktilozidot (CATR), a citoplazmatikus oldalról kötődik az ADP/ATP transzlokázhoz, és citoplazmatikus oldali nyitott konformációba zárja. Ezzel szemben a második család, amely magában foglalja a bongkrekinsavat (BA) és az izobongkrekinsavat (isoBA), megköti a transzlokázt a mátrixból, és rögzíti azt a mátrix oldalán nyitott konformációban. Az inhibitorok negatív töltésű csoportjai erősen kötődnek a kötődési zseb mélyén lévő pozitív töltésű maradékokhoz. A nagy affinitás ( K _d a nanomoláris tartományban) halálos méreggé teszi az egyes inhibitorokat, mivel akadályozza a sejtlégzést/energiaátvitelt a sejt többi részébe. Vannak olyan struktúrák, amelyek azt mutatják, hogy a transzlokátor citoplazmatikus állapotban van zárva a karboxiaktrakilozid inhibitorral , vagy mátrix állapotban a bongkrekinsav gátlóval .

Történelem

1955 -ben Siekevitz és Potter kimutatták, hogy az adenin -nukleotidok eloszlottak a sejtekben két, a mitokondriális és a citoszolális rekeszben található medencében. Röviddel ezután Pressman feltételezte, hogy a két pool képes nukleotidokat cserélni. Az ADP/ATP transzporter létezését azonban csak 1964 -ben feltételezték, amikor Bruni et al. feltárta az atraktilozid gátló hatását patkánymáj mitokondriumok energiaátviteli rendszerére (oxidatív foszforiláció) és ADP kötőhelyeire . Nem sokkal ezután elsöprő mennyiségű kutatást végeztek az ADP/ATP transzlokáz és az energiaszállítás közötti létezés bizonyításában és a kapcsolat felderítésében. Az ADP/ATP transzlokáz cDNS -ét 1982 -ben szarvasmarhákra, 1986 -ban pedig egy Saccharomyces cerevisiae élesztőfajra szekvenáltuk, végül Battini és mtsai. A humán transzporter cDNS -klónját 1989 -ben szekvenálta . A humán és élesztő ADP/ATP transzlokáz közötti kódoló szekvenciák homológiája 47% volt, míg a szarvasmarha- és humán szekvenciák figyelemre méltóan kiterjedtek a 297 -ből 266 -ra, azaz 89,6% -ra. Mindkét esetben a leginkább konzervált maradékok az ADP/ATP szubsztrát kötőzsebében találhatók.

Lásd még

• Mitokondriális hordozó
• Sejtlégzés
• Oxidatív foszforiláció

Hivatkozások

Külső linkek

• Adenin + nukleotid + transzlokátor + 1 a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)
• Adenin + nukleotid + transzlokátor + 2 a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)
• Adenin + nukleotid + transzlokátor + 3 a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)