Akonitin - Aconitine

Nevek
IUPAC név 8- (acetiloxi) -20-etil-3α, 13,15-trihidroxi-1α, 6α, 16β-trimetoxi-4- (metoximetil) akonitan-14α-il-benzoát
Más nevek Acetil -benzoil -lakonin
Azonosítók
CAS -szám
3D modell ( JSmol )
ChEBI
CHEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard	100,005,566
EK -szám
IUPHAR/BPS
KEGG
PubChem CID
UNII
CompTox műszerfal ( EPA )
InChI InChI = 1S/C34H47NO11/c1-7-35-15-31 (16-41-3) 20 (37) 13-21 (42-4) 33-19-14-32 (40) 28 (45-30 ( 39) 18-11-9-8-10-12-18) 22 (19) 34 (46-17 (2) 36,27 (38) 29 (32) 44-6) 23 (26 (33) 35) 24 (43-5) 25 (31) 33/h8-12,19-29,37-38,40H, 7,13-16H2,1-6H3/t19-, 20-, 21+, 22-, 23+ , 24+, 25-, 26?, 27+, 28-, 29+, 31+, 32-, 33+, 34-/m1/s1 Y Kulcs: XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N Y InChI = 1/C34H47NO11/c1-7-35-15-31 (16-41-3) 20 (37) 13-21 (42-4) 33-19-14-32 (40) 28 (45-30 ( 39) 18-11-9-8-10-12-18) 22 (19) 34 (46-17 (2) 36,27 (38) 29 (32) 44-6) 23 (26 (33) 35) 24 (43-5) 25 (31) 33/h8-12,19-29,37-38,40H, 7,13-16H2,1-6H3/t19-, 20-, 21+, 22-, 23+ , 24+, 25-, 26?, 27+, 28-, 29+, 31+, 32-, 33+, 34-/m1/s1 Kulcs: XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGBF
Mosolyog COC [C@] 12CN (C) [C@H] 3 [C@H] 4 [C@H] (OC) C1 [C@] 3 ([C@H] (C [C@H] 2O) OC) [C@H] 5C [C@] 6 (O) [C@H] (OC) [C@H] (O) [C@] 4 (OC (C) = O) [C@H] 5C6OC (= O) c7ccccc7 O = C (O [C@H] 5 [C@] 3 (O) C [C@H] 4 [C@] 16C2N (CC) C [C@] ([C@H] 1 [C@ @H] (OC) [C@H] 2 [C @@] (OC (= O) C) ([C@H] (O) [C@H] 3OC) [C@H] 45 ) (COC) [C@H] (O) C [C@H] 6OC) c7ccccc7
Tulajdonságok
Kémiai formula	C 34 H 47 N O 11
Moláris tömeg	645,73708
Megjelenés	szilárd
Olvadáspont	203–204 ° C (397–399 ° F; 476–477 K)
vízben oldhatóság	H 2 O: 0,3 mg / ml etanol: 35 mg/ml
Veszélyek
GHS piktogramok
GHS Jelszó	Veszély
GHS veszélyességi nyilatkozatok	H300 , H330
GHS óvintézkedések	P260 , P264 , P270 , P271 , P284 , P301+310 , P304+340 , P310 , P320 , P321 , P330 , P403+233 , P405 , P501
Eltérő rendelkezés hiányában az adatok a szabványos állapotú anyagokra vonatkoznak (25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
N ellenőrizze  ( mi az   ?) YN
Infobox hivatkozások

Az Aconitine egy alkaloid toxin, amelyet az Aconitum növény termel , más néven ördög sisakja vagy szerzetesrendje . A szerzetesség mérgező tulajdonságairól híres. Az Aconitine megtalálható a Yunnan Baiyao -ban , a hagyományos kínai gyógyászatban is .

Felhasználások

Az akonitint korábban lázcsillapítóként és fájdalomcsillapítóként használták, és még mindig korlátozottan alkalmazzák a gyógynövénygyógyászatban , bár a keskeny terápiás index megnehezíti a megfelelő adag kiszámítását.

Szerkezet és reakcióképesség

Az Aconitum és Delphinium növényekből származó biológiailag aktív izolátumokat norditerpenoid alkaloidokként sorolják be , amelyeket a C18 szén jelenléte vagy hiánya alapján tovább osztanak. Az Aconitine egy C19-norditerpenoid, ennek a C18-as szénnek a jelenléte alapján. Ez alig oldódik vízben , de nagyon jól oldódik szerves oldószerekben , például kloroformban vagy dietil-éterben. Az akonitin alkohol és víz keverékében is oldódik, ha az alkohol koncentrációja elég magas.

Mint sok más alkaloidok, az alapvető nitrogén atom egyik a hat-tagú gyűrűszerkezet akonitin könnyen képeznek sókat és ionokat, így ez az affinitása mind poláros és lipofil struktúrák (mint például a sejtmembránokat és receptorok), és lehetővé téve a molekula, hogy áthaladjon a vér-agy gáton . A c8-as helyzetben lévő acetoxil-csoport könnyen helyettesíthető metoxicsoporttal , akonitint metanolban melegítve 8-dezacetil-8- O- metil-származékokat állít elő. Ha az akonitint száraz állapotban melegítik, pirolízisnek vetik alá, és így piroaconitint ((1α, 3α, 6α, 14α, 16β) -20-etil-3,13-dihidroxi-1,6,16-trimethoxy-4- ( metoxi-metil) -15-oxoaconitan-14-il-benzoát), C ₃₂ H ₄₃ NO ₉ kémiai képlettel .

A cselekvés mechanizmusa

Az Aconitine kölcsönhatásba léphet a feszültségfüggő nátrium-ion csatornákkal , amelyek fehérjék az izgatható szövetek sejtmembránjában, például a szív- és vázizomzatban és a neuronokban . Ezek a fehérjék nagyon szelektívek a nátriumionokra. Nagyon gyorsan kinyílnak, hogy depolarizálják a sejtmembrán potenciálját, ami egy akciós potenciál felfutását idézi elő. Általában a nátriumcsatornák nagyon gyorsan bezáródnak, de a membránpotenciál depolarizációja káliumcsatornák megnyitását (aktiválását) és káliumkiáramlást okoz, ami a membránpotenciál repolarizációját eredményezi.

Az anonitin kötődik az alfa -alegység neurotoxin -kötőhelye 2 -es csatornájához. Ez a kötés nátrium-ion csatornát eredményez, amely hosszabb ideig marad nyitva. Az Aconitine elnyomja a nátrium-ioncsatorna konformációs változását az aktív állapotból az inaktív állapotba. A membrán depolarizált marad az állandó nátriumbeáramlás miatt (ami 10-1000-szer nagyobb, mint a kálium-kiáramlás). Ennek eredményeként a membrán nem repolarizálható. Az akonitin kötődése a csatornához azt is eredményezi, hogy a csatorna az inaktív állapotból konformációt negatív állapotú állapotba változtatja. A neuronokban az akonitin növeli a membrán permeabilitását a nátriumionok számára, ami óriási nátriumbeáramlást eredményez az axon terminálban. Ennek eredményeként a membrán gyorsan depolarizálódik. Az erős depolarizáció miatt a membrán káliumionok permeabilitása gyorsan növekszik, ami kálium -refluxot eredményez, hogy a pozitív töltés kiengedje a sejtből. Nem csak a káliumionok, hanem a kalciumionok permeabilitása is növekszik a membrán depolarizációja következtében. Kalcium -beáramlás következik be. A sejtben lévő kalciumkoncentráció növekedése serkenti az acetilkolin neurotranszmitter felszabadulását a szinaptikus hasadékba . Az acetilkolin a posztszinaptikus membrán acetilkolin receptorához kötődve megnyitja az ott lévő nátriumcsatornákat, új akciós potenciált generálva.

Az egér ideg-hemidiafragmás izomkészítménnyel végzett kutatások azt mutatják, hogy alacsony koncentrációban (<0,1 μM) az akonitin növeli az elektromosan kiváltott acetilkolin-felszabadulást, ami izomfeszültséget okoz. Ezen koncentrációnál gyakrabban keletkeznek akciós potenciálok. Magasabb koncentrációban (0,3–3 μM) az akonitin csökkenti az elektromosan kiváltott acetilkolin felszabadulását, ami az izomfeszültség csökkenéséhez vezet. Nagy koncentrációban (0,3–3 μM) a nátrium-ion csatornák folyamatosan aktiválódnak, az akciós potenciálok átvitele elnyomódik, ami nem gerjeszthető célsejtekhez vagy bénuláshoz vezet.

A kapcsolódó alkaloidok bioszintézise és teljes szintézise

Akonitinnel bioszintetizálódik a sisakvirág növényi keresztül terpenoid -bioszintézis-pálya (MEP kloroplaszt reakcióút). Körülbelül 700 természetben előforduló C19-diterpenoid alkaloidot izoláltak és azonosítottak, de ezen alkaloidok közül csak néhány bioszintézise jól ismert.

Hasonlóképpen, az akonitin családból csak néhány alkaloid szintetizálódott a laboratóriumban. Különösen annak ellenére, hogy elszigetelése óta több mint száz év telt el, a norditerpenoid alkaloidok családjának prototípusos tagja, maga az akonitin, egy ritka példa egy jól ismert természetes termékre, amelynek még nem kell engednie a teljes szintézisére irányuló erőfeszítéseknek . Az akonitin kihívása a szintetikus szerves vegyészeknek a magját alkotó, bonyolult, egymásba fonódó hexaciklusos gyűrűrendszernek és a perifériáján található oxigénezett funkciós csoportok bonyolult gyűjteményének köszönhető. Az akonitin alkaloidok maroknyi egyszerűbb tagját azonban szintetikusan állították elő. 1971-ben a Weisner csoport felfedezte a talatizamin (C19-norditerpenoid) teljes szintézisét . Az ezt követő években, ők is felfedezték a totálszintézis más C19-norditerpenoids, mint például chasmanine, és 13-deoxydelphonine.

A Napelline Deoxydelphonine és a Talatisamine Wiesner Napelline Deoxydelphonine és Talatisamine szintézisének vázlata

A napellin teljes szintézise ( a ) reakcióvázlat az aldehid 100 -nal kezdődik . Egy 7 lépéses eljárás során a napellin A-gyűrűje képződik ( 104 ). További 10 lépésre van szükség a laktongyűrű kialakításához a napellin pentaciklusos szerkezetében ( 106 ). További 9 lépésben létrejön a 107 enon-aldehid . Metanolban kálium -hidroxiddal történő hevítés hatására az aldol kondenzációja bezárja a hatodik és egyben utolsó gyűrűt napellinben ( 14 ). Az oxidáció eredményeként 108 diketon keletkezik, amelyet 10 lépésben ( 14 ) képletű (±) -napellinné alakítanak át .

Hasonló folyamatot mutat be a 13-dezoxi-delfinon Wiesner-féle szintézise ( c ) reakcióvázlat ). Az első lépés ennek a szintézis a generáció egy konjugált dienon 112 a 111 4 lépésben. Ezt követi egy benzil -vinil -éter hozzáadása a 113 képletű vegyület előállításához . A 11 lépés, ezt a vegyületet átalakítjuk ketál 114. A hő hozzáadása mellett a DMSO és a o-xilol átrendezi ezt ketol ( 115 ), és a beadagolás után további 5 lépésben (±) -13-desoxydelphinone ( 15 ) van kialakítva.

Végül a talatizamint ( d ) reakcióvázlat szintetizálja a 116 diénből és a 117 nitrilből . Az első lépés a 118 -as tricikli 16 lépésben történő kialakítása. További 6 lépés után ezt a vegyületet 120 -as enonná alakítjuk . Ezt követően ezt az allént adjuk hozzá a 121 -es fényaddukt előállításához . Ez az addukt csoport felhasad és az átrendeződés eredményezi a 122 vegyületet . Hét lépésben ez a vegyület 123-at képez , amelyet ezután a 114-es vegyülethez hasonló módon átrendezünk, és így 124 -ben akonitinszerű vázat alakítunk ki . Egy racém relé szintézis befejeződött a talatizamin előállításához ( 13 ).

A közelmúltban a néhai David Y. Gin laboratóriuma befejezte a nominine és a neofinaconitine akonitin alkaloidok teljes szintézisét.

Anyagcsere

Aconine : amorf, keserű, nem mérgező alkaloid, amely az akonitin bomlásából származik

Az akonitint a citokróm P450 izoenzimek (CYP) metabolizálják . Kínában 2011-ben kutatásokat végeztek annak érdekében, hogy alaposan megvizsgálják az akonitin metabolizmusában részt vevő CYP-ket az emberi máj mikroszómáiban. Becslések szerint a jelenleg rendelkezésre álló humán gyógyszer -metabolizmus több mint 90 százaléka nyolc fő enzimnek (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5) tulajdonítható. A kutatók e nyolc különböző CYP rekombinánsát használták , és akonitinnal inkubálták. Az anyagcsereút elindításához NADPH jelenlétére volt szükség. Hat CYP-közvetített metabolitot (M1 – M6) találtak folyadékkromatográfiával , ezt a hat metabolitot tömegspektrometriával jellemezték . A hat metabolitot és az érintett enzimeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Szelektív inhibitorokat használtak az akonitin -metabolizmusban résztvevő CYP -k meghatározására. Az eredmények azt mutatják, hogy az akonitint főként a CYP3A4, 3A5 és 2D6 metabolizálja. A CYP2C8 és 2C9 kisebb szerepet játszott az akonitin metabolizmusában, míg a CYP1A2, 2E1 és 2C19 egyáltalán nem termel akonitin metabolitokat. Az akonitin javasolt metabolikus útvonalait az emberi máj mikroszómáiban és az ahhoz kapcsolódó CYP -kben a fenti táblázat foglalja össze.

Toxicitás

Már 2 milligramm tiszta akonitin vagy 1 gramm növény elfogyasztása halált okozhat a légzési vagy szívműködés megbénításával . A bőrön keresztül mérgezés léphet fel; még a virágok megérintése is elzsibbaszthatja az ujjhegyeket.

Az akonitin toxikus hatásait számos állaton tesztelték, beleértve az emlősöket (kutya, macska, tengerimalac, egér, patkány és nyúl), a békákat és a galambokat. Az expozíciós módtól függően a megfigyelt toxikus hatások a következők voltak: helyi érzéstelenítő hatás, hasmenés , görcsök , aritmiák vagy halál. Az embereken végzett akonitmérgezésről szóló különböző jelentések áttekintése szerint a következő klinikai tüneteket figyelték meg:

• Neurológiai: az arc, a periorális terület és a négy végtag paresztézia és zsibbadás ; izomgyengeség négy végtagban
• Szív- és érrendszer: hipotenzió , szívdobogásérzés , mellkasi fájdalom, bradycardia , sinus tachycardia , kamrai ektopiás és egyéb aritmiák, kamrai aritmiák és junctional ritmus
• Emésztőrendszer: hányinger, hányás, hasi fájdalom és hasmenés
• Egyéb: szédülés, hiperventiláció , izzadás, légzési nehézség, zavartság, fejfájás és könnyezés

A tünetek előrehaladása: az akonitin -mérgezés első tünetei a szájon át történő bevétel után körülbelül 20 perctől 2 óráig jelentkeznek, és magukban foglalják a paresztéziát, izzadást és hányingert. Ez súlyos hányáshoz, vastag hasmenéshez, erős fájdalomhoz, majd a vázizmok bénulásához vezet. Az életveszélyes aritmia megjelenését követően, beleértve a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt, a halál végül légzési bénulás vagy szívmegállás következtében következik be.

Az egerek LD ₅₀ értékei orálisan 1 mg/kg, intravénásan 0,100 mg/kg, intraperitoneálisan és 0,270 mg/kg szubkután. A legalacsonyabb halálos dózis (LDLo) egerekben 1 mg/kg orálisan és 0,100 mg/kg intraperitoneálisan. A legalacsonyabb közzétett toxikus dózis (TDLo) egerek esetében 0,0549 mg/kg szubkután. Patkányok LD50 értéke 0,064 mg/kg intravénásan. Az LDLo patkányokban 0,040 mg/kg intravénásan és 0,250 mg/kg intraperitoneálisan. A TDLo patkányokban 0,040 mg/kg parenterálisan. A további kísérleti állatok eredményeinek (LD50, LDLo és TDLo) áttekintéséhez lásd a következő táblázatot.

• Ne feledje, hogy az LD ₅₀ halálos dózist jelent, 50 százalékban öl; Az LDLo a legalacsonyabb közzétett halálos dózist jelenti; A TDLo a legalacsonyabb közzétett toxikus dózist jelenti

Az emberek esetében a legalacsonyabb, 28 μg/kg orális halálos dózist 1969 -ben jelentették.

Diagnózis és kezelés

Az Aconitum alkaloidok biológiai mintákban, például vérben, szérumban és vizeletben történő elemzéséhez számos GC-MS módszert írtak le. Ezek különféle extrakciós eljárásokat alkalmaznak, majd trimetil -szilil -származékaikká szárítják őket. Új, érzékeny HPLC-MS módszereket is kifejlesztettek, amelyeket általában a minta SPE tisztítása előzött meg. A lidokain antiaritmiás gyógyszerről beszámoltak arról, hogy hatékonyan kezeli a beteg akonitin mérgezését. Figyelembe véve azt a tényt, hogy az akonitin a nátriumcsatorna- receptor agonistájaként működik, a nátriumcsatornát blokkoló antiaritmiás szerek (Vaughan-Williams I. besorolása) lehet az első választás az akonitin által kiváltott aritmiák kezelésére. Állatkísérletek kimutatták, hogy az akonitin mortalitását tetrodotoxin csökkenti . Az akonitin toxikus hatásait tetrodotoxin gyengítette, valószínűleg az izgatható membránokra kifejtett kölcsönös antagonista hatásuk miatt. Úgy tűnik, hogy a paeoniflorin is méregtelenítő hatással van az akonitin akut toxicitására a kísérleti állatokban. Ennek oka lehet az akonitin farmakokinetikai viselkedésének változása állatokban, az akonitin és a paeoniflorin közötti farmakokinetikai kölcsönhatás miatt. Ezenkívül vészhelyzetekben a gyomrot meg lehet mosni csersavval vagy szénporral. Szívstimulánsok, például erős kávé vagy koffein szintén segíthetnek, amíg nem áll rendelkezésre szakmai segítség.

Híres mérgezések

Az 1857 -es indiai lázadás idején egy brit különítmény volt a célpont, ahol az indiai ezred szakácsai akonitinnal mérgeztek. A cselekményt John Nicholson akadályozta meg, aki miután észlelte a cselekményt, éppen akkor szakította félbe a brit tiszteket, amikor éppen el akarták fogyasztani a mérgezett ételt. A szakácsok nem voltak hajlandóak megkóstolni saját készítményüket, majd kényszerrel etették egy majommal, aki "a helyszínen lejárt". A szakácsokat felakasztották.

George Henry Lamson 1881- ben az akonitint használta fel sógora meggyilkolásához, hogy örökséget biztosítson. Lamson orvostanhallgatóként Robert Christison professzortól tanulta meg az akonitint , aki azt tanította, hogy ez nem észlelhető - de a törvényszéki tudomány fejlődött Lamson diákévei óta.

Rufus T. Bush amerikai iparos és vitorlázó 1890. szeptember 15 -én halt meg, miután véletlenül halálos adag akonitot vett be.

1953 -ban az akonitint egy szovjet biokémikus és méregfejlesztő , Grigorij Mairanovszkij használta foglyokkal végzett kísérletekben a titkos moszkvai NKVD laboratóriumban. Beismerte, hogy körülbelül 10 embert ölt meg a méreg használatával.

2004 -ben Andre Noble kanadai színész meghalt akonitin -mérgezésben. Véletlenül evett valami szerzetességet, miközben nagynénjével kirándult Newfoundlandben.

2009-ben Lakhvir Singh a Feltham , London nyugati részén, használt akonitinoldatot mérgezik az élelmiszer aki ex-kedvese Lakhvinder Cheema (aki következtében meghalt a mérgezés), és tényleges menyasszonya Aunkar Singh. Singh 2010. február 10-én a gyilkosságért életfogytiglani börtönbüntetést kapott, 23 év minimálissal.

A népi kultúrában

Az Aconitine az ókori világ egyik kedvenc mérge volt. Ovidius költő , utalva a mostohaanyák közmondásos ellenszenvére mostoha gyermekeik iránt, ezt írja:

Lurida terribiles miscent aconita novercae .

A félelmetes mostohaanyák furcsa akonitokat kevernek össze.

Az Aconitine -t Oscar Wilde 1891 -es " Lord Arthur Savile bűne " című történetében való felhasználásával is híressé tette . Az Aconite kiemelkedő szerepet játszik James Joyce Ulysses című művében is , amelyben a főszereplő, Leopold Bloom apja a vegyi anyag pasztilláit használta öngyilkosságra. Akonitinoldatot mérgezés kulcsszerepet játszik a rejtélyes gyilkosság bontás szerint Jonathan Kellerman (2016). A Twin Peaks (3. évad) 13. részében az akonitint javasolják a főszereplő megmérgezésére.

A Monk's Hood a harmadik Cadfael -regény neve, amelyet 1980 -ban írt Ellis Peters . A regényből a jól ismert Cadfael televíziós sorozat epizódja készült Derek Jacobi főszereplésével .

Lásd még

• Pseudaconitine

Hivatkozások

Külső linkek

• Aconitine -hez kapcsolódó média a Wikimedia Commons -ban