Citokróm P450 - Cytochrome P450

Citokróm P450
A lanoszterol 14 α-demetiláz (CYP51) szerkezete. Png
A lanoszterol 14α -demetiláz ( CYP51 ) szerkezete
Azonosítók
Szimbólum p450
Pfam PF00067
InterPro IPR001128
PROSITE PDOC00081
SCOP2 2cpp / SCOPe / SUPFAM
OPM szupercsalád 39
OPM fehérje 2bdm
Membranóm 265

Citokróm P450 ( CYP ) egy szupercsalád a enzimek tartalmazó hem mint egy kofaktor , hogy a funkciók, mint monoxigenázok . Emlősökben ezek a fehérjék szteroidokat , zsírsavakat és xenobiotikumokat oxidálnak , és fontosak a különböző vegyületek kiürülésében , valamint a hormonok szintézisében és lebontásában. A növényekben ezek a fehérjék fontosak a védekező vegyületek , zsírsavak és hormonok bioszintézisében .

A CYP enzimeket az élet minden királyságában azonosították : állatokban , növényekben , gombákban , protistákban , baktériumokban és archeákban , valamint vírusokban . Ezek azonban nem mindenütt jelen vannak; például nem találtak Escherichia coliban . 2018 -ig több mint 300 000 különböző CYP fehérje ismert.

A CYP-k általában az elektronátviteli láncok terminális oxidáz enzimjei, amelyeket nagyjából P450-tartalmú rendszerekbe sorolnak . A „P450” származik a spektrofotometriás csúcs a hullámhosszon az abszorpciós maximum az enzim (450  nm ), amikor ez az a csökkentett állami és komplexált szén-monoxid . A legtöbb CYP -nek fehérjepartnerre van szüksége, hogy egy vagy több elektronot szállítson a vas (és végül a molekuláris oxigén ) csökkentése érdekében .

Elnevezéstan

A CYP enzimeket kódoló géneket és magukat az enzimeket a gyökérszimbólummal ( CYP) jelölik a szupercsalád számára , amelyet egy szám követ, amely a géncsaládot jelöli, az alcsaládot nagybetűvel jelölik , és az egyes géneket egy másik számmal jelölik . Az egyezmény szerint a nevet dőlt betűvel kell írni, amikor a génre utalunk. Például a CYP2E1 az a gén, amely a CYP2E1 enzimet kódolja - a paracetamol (acetaminofen) metabolizmusában részt vevő enzimek egyike . A CYP nómenklatúra a hivatalos elnevezési megállapodás, bár esetenként a CYP450 vagy a CYP 450 szinonimája. A CYP -k bizonyos gén- vagy enzimnevei azonban eltérhetnek ettől a nómenklatúrától, jelezve a katalitikus aktivitást és a szubsztrátként használt vegyület nevét. Ilyen például a CYP5A1 , a tromboxán A 2 szintáz, amely TBXAS1-re ( T hrom B o X ane A 2 S ynthase 1 ) rövidítve , és a CYP51A1 , a lanoszterol 14-α-demetiláz, néha nem hivatalosan az LDM-re rövidítve a szubsztrátja ( L anoszterol) és aktivitás ( D e M etilálás).

A jelenlegi nómenklatúra-iránymutatások azt sugallják, hogy az új CYP-családok tagjai legalább 40% -os aminosav- identitással rendelkeznek, míg az alcsaládok tagjai legalább 55% -os aminosav-identitással. A nómenklatúra -bizottságok hozzárendelik és nyomon követik mind az alapgénneveket ( Cytochrome P450 honlapja ), mind az allélneveket ( CYP Allele Nomenclature Committee ).

Osztályozás

Fő cikk: P450 tartalmú rendszerek

Az elektronátviteli fehérjék jellege alapján a CYP -k több csoportba sorolhatók:

Mikroszomális P450 rendszerek
amelyben elektronok kerülnek át a NADPH -ból citokróm P450 reduktázon keresztül (különböző módon CPR, POR vagy CYPOR). A citokróm b 5 (cyb 5 ) szintén hozzájárulhat a rendszer teljesítményének csökkentéséhez, miután a citokróm b 5 reduktáz (CYB 5 R) csökkentette.
Mitokondriális P450 rendszerek
amelyek adrenodoxin -reduktázt és adrenodoxint alkalmaznak az elektronok NADPH -ról P450 -re történő átvitelére.
Bakteriális P450 rendszerek
amelyek ferredoxin -reduktázt és ferredoxint alkalmaznak az elektronok P450 -re történő átvitelére.
CYB 5 R /cyb 5 /P450 rendszerek , amelyekben a CYP által megkövetelt mindkét elektron a citokróm b 5 -ből származik .
FMN/Fd/P450 rendszerek
eredetileg a Rhodococcus fajokban találhatók, amelyekben FMN -domént tartalmazó reduktáz van fuzionálva a CYP -hez.
Csak P450
rendszerek, amelyek nem igényelnek külső redukáló energiát. A legjelentősebbek közé tartozik a tromboxán -szintáz (CYP5), a prosztaciklin -szintáz (CYP8) és a CYP74A ( allén -oxid -szintáz ).

A citokrómok P450 által leggyakrabban katalizált reakció a monooxigenáz reakció, pl. Egy oxigénatom behelyezése egy szerves szubsztrát (RH) alifás helyzetébe, míg a másik oxigénatom vízre redukálódik :

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +

Sok hidroxilezés reakciók (beillesztését hidroxil csoportok) használata a CYP enzimek.

Gépezet

A P450 katalitikus ciklus
A bal alsó sarokban levő "Fe (V) intermedier" egyszerűsítés: ez egy Fe (IV), gyökös hem ligandummal .

Szerkezet

A citokróm P450 aktív helye hem-vas centrumot tartalmaz. A vas egy cisztein -tiolát ligandumon keresztül kapcsolódik a fehérjéhez . Ez a cisztein és számos szegélyezett maradvány erősen konzervált az ismert CYP -kben, és formális PROSITE aláírási konszenzusmintával rendelkeznek [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [ LIVMFAP] - [GAD]. A CYP -k által katalizált reakciók sokfélesége miatt a sok CYP aktivitása és tulajdonságai sok tekintetben különböznek. A P450 katalitikus ciklus általában a következőképpen zajlik:

Katalitikus ciklus

  1. Az aljzat a hemcsoporthoz közel , az axiális tioláttal szemben lévő oldalon kötődik . A szubsztrátkötés az aktív hely konformációjának megváltozását idézi elő, gyakran kiszorítva egy vízmolekulát a hemvas vas disztális axiális koordinációs helyzetéből, és megváltoztatva a hemvas állapotát alacsony pörgetésűről nagypörgetésűre.
  2. A szubsztrátkötés elektronátvitelt indukál a NAD (P) H -ból citokróm P450 reduktázon vagy más kapcsolódó reduktázon keresztül .
  3. A molekuláris oxigén a disztális axiális koordinációs helyzetben kötődik a keletkező vas-hem középponthoz, kezdetben az oxi-mioglobinhoz hasonló dioxigén adduktot adva .
  4. Egy második elektron kerül át a citokróm P450 reduktázból , a ferredoxinokból vagy a citokróm b 5-ből , csökkentve a Fe-O 2 adduktot, hogy rövid életű peroxó állapotot kapjunk.
  5. A 4. lépésben képződött peroxo -csoportot kétszer gyorsan protonáljuk, egy vízmolekulát szabadítva fel, és a P450 1. vegyületnek (vagy csak I. vegyületnek) nevezett, rendkívül reakcióképes anyagot képezve . Ezt a rendkívül reakcióképes köztiterméket 2010 -ben izolálták. P450 1. vegyület egy vas (IV) oxo (vagy ferryl ) faj, amely további oxidálószerrel delokalizált a porfirin és a tiolát ligandumokon. Hiányoznak az alternatív perferril- vas (V) -oxo alternatívái .
  6. A szubsztráttól és az érintett enzimtől függően a P450 enzimek a reakciók széles skáláját képesek katalizálni. Ezen az ábrán hipotetikus hidroxilezés látható. Miután a terméket felszabadították az aktív helyről, az enzim visszatér eredeti állapotába, és egy vízmolekula tér vissza, hogy elfoglalja a vasmag distális koordinációs pozícióját.
Oxigén visszapattanó mechanizmus, amelyet a citokróm P450 használ a szénhidrogének alkoholokká történő átalakítására az "(I) képletű vegyület", egy vas (IV) -oxid hem gyök kationhoz kötődve.
  1. A mono-oxigenizáció alternatív módja a "peroxid-sönt" (az "S" útvonal az ábrán). Ez az út a vas-szubsztrát komplex oxidációját vonja maga után oxigénatom-donorokkal, például peroxidokkal és hipokloritokkal. Az ábrán egy hipotetikus "XOOH" peroxid látható.

Spektroszkópia

A szubsztrát megkötése tükröződik az enzim spektrális tulajdonságaiban, az abszorbancia növekedése 390 nm -nél és csökkenés 420 nm -nél. Ezt differenciál -spektroszkópiákkal lehet mérni, és "I. típusú" különbségi spektrumnak nevezik (lásd a beágyazott grafikont az ábrán). Egyes szubsztrátok a spektrális tulajdonságok ellentétes változását, "fordított típusú I" spektrumot idéznek elő az eddig tisztázatlan folyamatok által. A gátlók és bizonyos szubsztrátok, amelyek közvetlenül kötődnek a hemvashoz, a II. Típusú differenciál spektrumot eredményezik, maximum 430 nm -nél és minimum 390 nm -nél (lásd az ábrán látható grafikonot). Ha nem állnak rendelkezésre redukáló ekvivalensek, akkor ez a komplex stabil maradhat, lehetővé téve a kötődés mértékének meghatározását in vitro abszorbanciamérésekből . C: Ha szén -monoxid (CO) kötődik a redukált P450 -hez, a katalitikus ciklus megszakad. Ez a reakció a klasszikus CO különbségi spektrumot adja, maximum 450 nm -en. A CO megszakító és gátló hatásai azonban különböző CYP -könként változnak, így a CYP3A család viszonylag kevésbé érintett.

P450 -es emberekben

Az emberi CYP-k elsősorban membránhoz kapcsolódó fehérjék, amelyek vagy a mitokondriumok belső membránjában, vagy a sejtek endoplazmatikus retikulumában helyezkednek el. A CYP -k több ezer endogén és exogén vegyi anyagot metabolizálnak . Egyes CYP -k csak egy (vagy nagyon kevés) szubsztrátot metabolizálnak, például a CYP19 ( aromatáz ), míg mások több szubsztrátot is . Mindkét tulajdonság központi szerepet játszik az orvostudományban . A citokróm P450 enzimek a test legtöbb szövetében jelen vannak, és fontos szerepet játszanak a hormonok szintézisében és lebontásában (beleértve az ösztrogén és a tesztoszteron szintézist és anyagcserét), a koleszterin szintézisében és a D -vitamin metabolizmusában. A citokróm P450 enzimek arra is képesek , hogy a májban metabolizálják a potenciálisan mérgező vegyületeket, beleértve a gyógyszereket és az endogén anyagcsere termékeit, például a bilirubint .

A Human Genome Project 57 humán gént azonosított, amelyek a különböző citokróm P450 enzimeket kódolják.

A gyógyszerek metabolizmusa

A gombaellenes gyógyszerek aránya, amelyeket a különböző CYP -családok metabolizálnak.
További információ: Gyógyszer -anyagcsere

A CYP -k a gyógyszerek metabolizmusában részt vevő fő enzimek, amelyek a teljes metabolizmus körülbelül 75% -át teszik ki. A legtöbb gyógyszer deaktiválódik a CYP -k által, közvetlenül vagy a szervezetből történő könnyű kiválasztás révén. Ezenkívül sok anyagot a CYP -k bioaktiválnak , hogy olyan aktív vegyületeket hozzanak létre, mint a vérlemezke -ellenes gyógyszer, a klopidogrél és az opiát -kodein .

Gyógyszerkölcsönhatás

Sok gyógyszer növelheti vagy csökkentheti a különböző CYP izoenzimek aktivitását, akár az izoenzim bioszintézisének ( enzimindukció ), akár a CYP aktivitásának közvetlen gátlásával ( enzim gátlás ). Egy klasszikus példa az epilepszia elleni gyógyszerek , például a fenitoin , amely a CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 és CYP3A4 enzimeket indukálja .

A CYP izoenzim aktivitására gyakorolt ​​hatások a gyógyszerkölcsönhatások fő forrásai , mivel a CYP enzimaktivitás változásai befolyásolhatják a különböző gyógyszerek metabolizmusát és clearance -ét. Például, ha az egyik gyógyszer gátolja egy másik gyógyszer CYP-közvetített anyagcseréjét, akkor a második gyógyszer toxikus szintre halmozódhat a szervezetben. Ezért ezek a gyógyszerkölcsönhatások szükségessé tehetik az adag módosítását vagy a CYP rendszerrel nem kölcsönhatásba lépő gyógyszerek kiválasztását. Az ilyen gyógyszerkölcsönhatásokat különösen fontos figyelembe venni, amikor a beteg számára létfontosságú gyógyszereket, jelentős mellékhatásokkal járó gyógyszereket vagy szűk terápiás indexű gyógyszereket használnak, de a gyógyszer metabolizmusának megváltozása miatt bármely gyógyszer megváltozhat a plazmakoncentrációban.

A CYP3A4 számos szubsztrátja szűk terápiás indexű gyógyszer , például amiodaron vagy karbamazepin . Mivel ezeket a gyógyszereket a CYP3A4 metabolizálja, ezen gyógyszerek átlagos plazmaszintje megemelkedhet az enzimgátlás miatt, vagy csökkenhet az enzim indukciója miatt.

Más anyagok kölcsönhatása

A természetben előforduló vegyületek szintén indukálhatják vagy gátolhatják a CYP aktivitást. Például a grapefruitlében és más gyümölcslevekben található bioaktív vegyületekről , beleértve a bergamottint , a dihidroxi- bergamottint és a paradicin-A-t , gátolják bizonyos gyógyszerek CYP3A4-mediált anyagcseréjét , ami megnöveli a biológiai hozzáférhetőséget és ezáltal a túladagolás . E kockázat miatt általában tanácsos teljesen elhagyni a grapefruitlevet és a friss grapefruitot, miközben gyógyszereket szed.

További példák:

Egyéb specifikus CYP funkciók

Szteroid hormonok

Steroidogenezis , amely a citokróm P450 enzimek által végzett számos enzimaktivitást mutatja. HSD: Hidroxiszteroid -dehidrogenáz.

A citokróm P450 enzimek egy részhalmaza fontos szerepet játszik a szteroid hormonok szintézisében ( szteroidképződés ) a mellékvesék , ivarmirigyek és perifériás szövetek által:

Többszörösen telítetlen zsírsavak és eikozanoidok

Bizonyos citokróm P450 enzimek kulcsfontosságúak a többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA -k) biológiailag aktív, sejtközi sejtjelző molekulákká ( eikozanoidok ) történő metabolizálásában és/vagy a PUFA biológiailag aktív metabolitjainak kevésbé aktív vagy inaktív termékekké történő metabolizálásában. Ezek a CYP -k citokróm P450 omega -hidroxiláz és/vagy epoxigenáz enzim aktivitással rendelkeznek.

CYP családok emberekben

Az embereknek 57 génje és több mint 59 pszeudogénje van, amelyek 18 citokróm P450 géncsalád és 43 alcsalád között oszlanak meg. Ez a gének és az általuk kódolt fehérjék összefoglalása. Részletes információkért lásd a citokróm P450 Nómenklatúra Bizottság honlapját.

Család Funkció Tagok Gének Pseudogenes
CYP1 gyógyszer- és szteroid (különösen ösztrogén ) anyagcsere, benzo [ a ] pirén- toxikáció ( (+)-benzo [ a ] pirén-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxid ) 3 alcsalád, 3 gén, 1 pszeudogén CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 CYP1D1P
CYP2 gyógyszer és szteroid anyagcsere 13 alcsalád, 16 gén, 16 pszeudogén CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1 Túl sok a felsoroláshoz
CYP3 gyógyszer- és szteroid (beleértve a tesztoszteront ) anyagcsere 1 alcsalád, 4 gén, 4 pszeudogén CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43 CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4 arachidonsav vagy zsírsav anyagcsere 6 alcsalád, 12 gén, 10 pszeudogén CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1 Túl sok a felsoroláshoz
CYP5 tromboxán A 2 szintáz 1 alcsalád, 1 gén CYP5A1
CYP7 epesav bioszintézis A szteroidmag 7-alfa-hidroxiláza 2 alcsalád, 2 gén CYP7A1 , CYP7B1
CYP8 változatos 2 alcsalád, 2 gén CYP8A1 ( prosztaciklin -szintáz ), CYP8B1 (epesav -bioszintézis)
CYP11 szteroid bioszintézis 2 alcsalád, 3 gén CYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2
CYP17 szteroid bioszintézis, 17-alfa-hidroxiláz 1 alcsalád, 1 gén CYP17A1
CYP19 szteroid bioszintézis: az aromatáz szintetizálja az ösztrogént 1 alcsalád, 1 gén CYP19A1
CYP20 ismeretlen funkció 1 alcsalád, 1 gén CYP20A1
CYP21 szteroid bioszintézis 1 alcsalád, 1 gén, 1 pszeudogén CYP21A2 CYP21A1P
CYP24 D -vitamin lebomlása 1 alcsalád, 1 gén CYP24A1
CYP26 retinsav -hidroxiláz 3 alcsalád, 3 gén CYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1
CYP27 változatos 3 alcsalád, 3 gén CYP27A1 ( epesav- bioszintézis), CYP27B1 (D 3 -vitamin 1-alfa-hidroxiláz, aktiválja a D 3 -vitamint ), CYP27C1 (ismeretlen funkció)
CYP39 24-hidroxi-koleszterin 7-alfa hidroxilezése 1 alcsalád, 1 gén CYP39A1
CYP46 koleszterin 24-hidroxiláz 1 alcsalád, 1 gén, 1 pszeudogén CYP46A1 CYP46A4P
CYP51 koleszterin bioszintézise 1 alcsalád, 1 gén, 3 pszeudogén CYP51A1 ( lanoszterol 14-alfa-demetiláz) CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

P450 -esek más fajokban

Állatok

Sok állatnak annyi vagy több CYP génje van, mint az embereknek. A bejelentett számok az Amphimedon queenslandica szivacs 35 génjétől a cefalokordát Branchiostoma floridae 235 généig terjednek . Az egereknek 101 CYP -nek vannak génjei, a tengeri süneknek pedig még több (talán 120 génje). A legtöbb CYP enzimről feltételezhető, hogy monooxigenáz aktivitással rendelkezik, mint a legtöbb vizsgált emlős CYP esetében (kivéve pl. CYP19 és CYP5 ). A gén- és genomszekvenálás messze felülmúlja az enzimatikus funkció biokémiai jellemzését, bár sok olyan gént találtak, amelyek szoros homológiát mutatnak az ismert funkciójú CYP -kkel, és utalnak ezek funkcionalitására.

A nem humán állatokon leggyakrabban vizsgált CYP-csoportok azok, amelyek vagy részt vesznek a fejlődésben (pl. Retinsav vagy hormon metabolizmus), vagy részt vesznek a toxikus vegyületek (például heterociklusos aminok vagy poliaromás szénhidrogének ) anyagcseréjében . Gyakran vannak különbségek a gének szabályozásában vagy a CYP enzimfunkciójában a rokon állatokban, amelyek megmagyarázzák a megfigyelt különbségeket a mérgező vegyületek iránti érzékenységben (pl. A kutyák képtelenek a xantinok, például a koffein metabolizálására). Egyes gyógyszerek mindkét fajban különböző enzimeken keresztül metabolizálódnak, ami különböző metabolitokat eredményez, míg más gyógyszerek egy fajban metabolizálódnak, de változatlan formában kiválasztódnak egy másik fajban. Emiatt az egyik faj reakciója az anyagra nem jelzi megbízhatóan az anyag emberre gyakorolt ​​hatását. A Sonoran Desert Drosophila egyik faja, amely a CYP28A1 gén felülszabályozott expresszióját használja a kaktuszrothadás méregtelenítésére, a Drosophila mettleri . Ennek a fajnak a legyei adaptálták ennek a génnek a felülszabályozását a gazdanövényekben lévő magas alkaloidok expozíciója miatt.

CYP kiterjedten vizsgálták egereken , patkányokon , kutyákon , és nem annyira a zebradánió , annak érdekében, hogy megkönnyítsék ezek használatát modellszervezetek a gyógyszerkutatás és toxikológia . A közelmúltban CYP -ket is felfedeztek a madárfajokban, különösen a pulykákban, amelyek hasznos modellnek bizonyulhatnak az emberek rákkutatásában. CYP1A5 és CYP3A37 pulykákban találták, hogy nagyon hasonlít a humán CYP1A2 és CYP3A4 rendre, tekintve, hogy kinetikai tulajdonságait, valamint a metabolizmus aflatoxin B1.

A CYP -ket rovarokon is alaposan tanulmányozták , gyakran a peszticidrezisztencia megértése érdekében . Például a CYP6G1 rovarirtó rezisztenciához kapcsolódik a DDT -rezisztens Drosophila melanogasterben és a CYP6M2 a szúnyog malária vektorban, az Anopheles gambiae képes közvetlenül metabolizálni a piretroidokat .

Mikrobiális

A P450 mikrobiális citokrómok gyakran oldható enzimek, és részt vesznek a különböző anyagcsere -folyamatokban. A baktériumokban a P450 -ek eloszlása ​​nagyon változó, sok baktérium nem rendelkezik azonosított P450 -sel (pl. E. coli). Néhány baktérium, főleg aktinomiceták, számos P450 -et tartalmaz (pl.). Azok eddig azonosított általában részt vesznek vagy biotranszformációja xenobiotikus vegyületek (pl CYP105A1 a Streptomyces griseo meta-bolitjaí szulfonilkarbamid herbicidek, hogy kevésbé toxikus származékok,), vagy része szakosodott metabolit bioszintetikus útvonalak (pl CYP170B1 katalizálja termelés a szeszkviterpenoid albaflavenone a Streptomyces albus ). Bár a P450 egyelőre nem bizonyult nélkülözhetetlennek a mikrobákban, a CYP105 család erősen konzervált, és minden eddigi sztreptomicita genomban reprezentatív . A bakteriális P450 enzimek oldhatósága miatt általában könnyebb velük dolgozni, mint a túlnyomórészt membránhoz kötött eukarióta P450 -ekkel. Ez az általuk katalizált figyelemre méltó kémiával kombinálva számos tanulmányhoz vezetett, amelyek in vitro heterológ módon expresszált fehérjéket alkalmaztak. Kevés tanulmány vizsgálta, hogy a P450 -ek mit csinálnak in vivo, milyen természetes szubsztrátum (ok) és hogyan járulnak hozzá a P450 -ek a baktériumok túléléséhez a természetes környezetben. Három példát sorolunk fel, amelyek jelentősen hozzájárultak a szerkezeti és mechanikai vizsgálatokhoz, de sokféle családok léteznek.

  • Az eredetileg Pseudomonas putidából származó citokróm P450 bütyköt (CYP101A1) számos P450 citokróm modelljeként használták, és ez volt az első citokróm P450 háromdimenziós fehérje szerkezet, amelyet röntgenkristályos módszerrel oldottak meg. Ez az enzim része a kámfor-hidroxilező katalitikus ciklusnak, amely két elektronátviteli lépésből áll, a putidaredoxintól , a 2Fe-2S klasztert tartalmazó fehérje kofaktorától.
  • A citokróm P450 eryF (CYP107A1), amely eredetileg a Saccharopolyspora erythraea aktinomycete baktériumból származik , felelős az eritromicin antibiotikum bioszintéziséért a makrolid 6-dezoxi-eritronolid B 6-hidroxilezésével.
  • A Bacillus megaterium talajbaktériumból származó citokróm P450 BM3 (CYP102A1) katalizálja számos hosszú láncú zsírsav NADPH-függő hidroxilezését a ω – 1–3 – pozíciókban. Ellentétben szinte minden más ismert CYP -vel (kivéve a CYP505A1 -et, a citokróm P450 -foxit), természetes fúziós fehérjét képez a CYP -domén és az elektronadományozó kofaktor között. Így a BM3 potenciálisan nagyon hasznos a biotechnológiai alkalmazásokban.
  • A citokróm P450 119 ( CYP119A1 ) izoláljuk a thermophillic Archea Sulfolobus solfataricus óta használják a különböző mechanisztikus vizsgálatok. Mivel a termofill enzimek magas hőmérsékleten működtek, ezért szobahőmérsékleten (ha egyáltalán) lassabban működnek, ezért kiváló mechanikus modellek.

Gombák

Az általánosan használt azol osztályú gombaellenes szerek a gombás citokróm P450 14α-demetiláz gátlásával működnek . Ez megszakítások az átalakítás a lanoszterin , hogy ergoszterol , egy komponense a gombák sejtmembránjának. (Ez csak azért hasznos, mert az emberek P450 érzékenysége eltérő; ez a gombaellenes szerek osztálya így működik.)

Jelentős kutatások folynak a gombás P450 -ekkel kapcsolatban, mivel számos gomba patogén az emberekre (például Candida élesztő és Aspergillus ) és a növényekre.

A Cunninghamella elegans az emlősök gyógyszercseréjének modelljeként használható.

Növények

A növényi citokróm P450 -ek a bioszintetikus reakciók széles körében vesznek részt, és sokféle biomolekulát céloznak meg. Ezek a reakciók különböző zsírsavkonjugátumokhoz , növényi hormonokhoz , másodlagos metabolitokhoz , ligninekhez és számos védekező vegyülethez vezetnek . A növényi genom megjegyzései arra utalnak, hogy a citokróm P450 gének a növényi gének 1% -át teszik ki. A P450 gének száma és sokfélesége részben felelős a bioaktív vegyületek sokaságáért.

A citokróm P450 aromás O-demetiláz , amely két különálló, ígéretes részből áll: egy citokróm P450 fehérjéből (GcoA) és három doménreduktázból, jelentős azon képessége miatt, hogy képes átalakítani a Lignint, a növényi sejtfalban elterjedt aromás biopolimert megújuló szénláncokká. reakciókatabolikus halmazában. Röviden, ez elősegíti a Lignin átalakítás kritikus lépését.

P450 -esek a biotechnológiában

A P450-ek figyelemre méltó reaktivitása és szubsztrát-érzéketlensége régóta felkeltette a vegyészek figyelmét. A P450-ek nehéz oxidációkkal szembeni potenciáljának felismerésében a közelmúltban elért eredmények a következők voltak: , (ii) a P450-ek szerves oldószerekkel való kompatibilitásának feltárása, és (iii) kisméretű, nem királis segédanyagok használata a P450-oxidáció előre jelezhető irányítására.

InterPro alcsaládok

InterPro alcsaládok:

Klozapin, imipramin, paracetamol, fenacetin Heterociklusos aril-aminok Indukálható és a CYP1A2 5-10% -os hiánya az uroporfirinogént uroporfirinné (CYP1A2) oxidálja a hem-anyagcserében, de további felfedezetlen endogén szubsztrátokkal is rendelkezhetnek. néhány policiklusos szénhidrogén által indukálhatók, amelyek közül néhány megtalálható a cigarettafüstben és a szénben lévő élelmiszerekben.

Ezek az enzimek azért érdekesek, mert a vizsgálatok során aktiválják a vegyületeket rákkeltőkké. A magas CYP1A2 szint a fokozott vastagbélrák kockázatához kapcsolódik. Mivel az 1A2 enzimet cigarettázással lehet kiváltani, ez összekapcsolja a dohányzást a vastagbélrákkal.

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek