Acetilkolin - Acetylcholine
Klinikai adatok | |
---|---|
Más nevek | ACh |
Fiziológiai adatok | |
Forrás szövetek | motoros neuronok , paraszimpatikus idegrendszer , agy |
Célszövetek | vázizmok , agy, sok más szerv |
Receptorok | nikotinos , muszkarinos |
Agonisták | nikotin , muszkarin , kolinészteráz inhibitorok |
Antagonisták | tubokurarin , atropin |
Prekurzor | kolin , acetil-CoA |
Bioszintézis | kolin -acetiltranszferáz |
Anyagcsere | acetilkolin -észteráz |
Azonosítók | |
| |
CAS -szám | |
PubChem CID | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
CHEMBL | |
E szám | E1001 (i) (további vegyszerek) |
CompTox műszerfal ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.118 |
Kémiai és fizikai adatok | |
Képlet | C 7 H 16 N O 2 |
Moláris tömeg | 146,210 g · mol −1 |
Az acetilkolin ( ACh ) egy szerves vegyi anyag, amely sokféle állat (köztük ember) agyában és testében neurotranszmitterként működik - kémiai üzenet, amelyet az idegsejtek bocsátanak ki, hogy jeleket küldjenek más sejteknek, például idegsejteknek, izomsejteknek és mirigyeknek sejtek. Neve kémiai szerkezetéből származik: az ecetsav és a kolin észtere . Alkatrészek a szervezetben felhasználásra vagy befolyásolja az acetilkolin nevezzük kolinerg . Azokat az anyagokat, amelyek növelik vagy csökkentik a kolinerg rendszer általános aktivitását, kolinerg és antikolinerg szereknek nevezzük .
Az acetilkolin a neuromuszkuláris csomópontban használt neurotranszmitter - más szóval ez az a vegyi anyag, amelyet az idegrendszer motoros neuronjai szabadítanak fel az izmok aktiválása érdekében. Ez a tulajdonság azt jelenti, hogy a kolinerg rendszereket befolyásoló gyógyszereknek nagyon veszélyes hatásuk lehet a bénulástól a görcsökig. Az acetilkolin szintén neurotranszmitter az autonóm idegrendszerben , mind a szimpatikus idegrendszer belső közvetítőjeként, mind a paraszimpatikus idegrendszer által kibocsátott végtermékként . Az acetilkolin a paraszimpatikus idegrendszer elsődleges neurotranszmittere.
Az agyban az acetilkolin neurotranszmitterként és neuromodulátorként működik . Az agy számos kolinerg területet tartalmaz, mindegyik külön funkcióval; mint például az izgalom, a figyelem, a memória és a motiváció fontos szerepe.
Az acetilkolint nem idegi eredetű sejtekben és mikrobákban is kimutatták. A közelmúltban a szintéziséhez, lebomlásához és sejtfelvételéhez kapcsolódó enzimeket az egysejtű eukarióták korai eredetére vezetik vissza. A protista kórokozó Acanthamoeba spp. kimutatta az ACh jelenlétét, amely növekedést és proliferációs jeleket biztosít egy M1-muszkarin receptor homológ membránon keresztül.
Részben izomaktiváló funkciója miatt, de az autonóm idegrendszerben és az agyban betöltött funkciói miatt is számos fontos gyógyszer fejti ki hatását a kolinerg transzmisszió megváltoztatásával. A növények, állatok és baktériumok által termelt számos méreg és toxin, valamint a kémiai ideg ágensek , mint például a Sarin , kárt okoznak azáltal, hogy inaktiválják vagy hiperaktiválják az izmokat a neuromuszkuláris csomópontra gyakorolt hatásuk révén. A muszkarin -acetilkolin -receptorokra ható gyógyszerek , például az atropin , nagy mennyiségben mérgezőek lehetnek, de kisebb adagokban általában bizonyos szívbetegségek és szemproblémák kezelésére használják. A szkopolamin , amely főként az agy muszkarinreceptorjaira hat, delíriumot , hallucinációkat és amnéziát okozhat . A nikotin addiktív tulajdonságait az agy nikotinos acetilkolin -receptoraira gyakorolt hatásai adják .
Kémia
Az acetilkolin egy kolinmolekula , amelyet az oxigénatomon acetileztek . Az erősen poláros, töltött ammóniumcsoport jelenléte miatt az acetilkolin nem hatol be a lipid membránokba. Emiatt, amikor a molekulát kívülről bevezetik, az extracelluláris térben marad, és nem halad át a vér -agy gáton.
Biokémia
Az acetil- kolint bizonyos idegsejtekben a kolin-acetiltranszferáz enzim szintetizálja a kolin és acetil-CoA vegyületekből . A kolinerg neuronok képesek ACh termelésére. Példa a központi kolinerg területre a Meynert nucleus basalis a bazális előagyban. Az acetilkolinészteráz enzim az acetilkolint inaktív kolin és acetát metabolitokká alakítja . Ez az enzim bőségesen megtalálható a szinaptikus hasadékban, és szerepe a szabad acetilkolin gyors kiürítésében a szinapszisból elengedhetetlen a megfelelő izomműködéshez. Bizonyos neurotoxinok gátolják az acetil -kolinészterázt, ezáltal felesleges acetilkolinhoz vezetnek a neuromuscularis csomópontban , ami a légzéshez szükséges izmok bénulását és a szívverés leállítását okozza.
Funkciók
Az acetilkolin mind a központi idegrendszerben (CNS), mind a perifériás idegrendszerben (PNS) működik. A központi idegrendszerben a bazális előagyból az agykéregbe és a hippocampusba irányuló kolinerg vetületek támogatják e célterületek kognitív funkcióit. A PNS -ben az acetilkolin aktiválja az izmokat, és az autonóm idegrendszer egyik fő neurotranszmitterje.
Sejtes hatások
Sok más biológiailag aktív anyaghoz hasonlóan az acetilkolin úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a sejtek felszínén található receptorokhoz és aktiválja azokat . Az acetilkolin receptoroknak két fő csoportja van, a nikotinosav és a muszkarin . Nevekről nevezték el, amelyek szelektíven aktiválhatják az egyes típusú receptorokat anélkül, hogy aktiválnák a másikat: a muszkarin az Amanita muscaria gombában található vegyület ; a dohányban nikotin található.
A nikotin-acetil-kolin-receptorok vannak ligand-ioncsatornák permeábilis nátrium- , kálium- , és a kalcium- ionok. Más szóval, ezek sejtmembránokba ágyazott ioncsatornák, amelyek képesek zárt állapotból nyitott állapotba váltani, amikor acetilkolin kötődik hozzájuk; nyitott állapotban engedik át az ionokat. A nikotinreceptorok két fő típusba tartoznak, izom- és neuronális típusúak. Az izomtípust szelektíven blokkolhatja a kurara , az idegsejt-típust hexametónium . Az izom típusú receptorok fő helye az izomsejteken található, amint azt az alábbiakban részletesebben leírjuk. A neuronális típusú receptorok az autonóm ganglionokban (szimpatikus és paraszimpatikus), valamint a központi idegrendszerben helyezkednek el.
A muszkarin -acetil -kolin receptorok összetettebb mechanizmussal rendelkeznek, és hosszabb időn keresztül befolyásolják a célsejteket. Emlősökben a muszkarin receptorok öt altípusát azonosították, amelyeket M1 -M5 jelzéssel láttak el. Mindegyik G-fehérjéhez kapcsolt receptorként működik , vagyis hatását egy második hírvivő rendszeren keresztül fejti ki . Az M1, M3 és M5 altípusok G q -csatolásúak; a foszfolipáz C aktiválásával növelik az IP 3 és a kalcium intracelluláris szintjét . A célsejtekre gyakorolt hatásuk általában izgató. Az M2 és M4 altípusok G i /G o -csatolásúak; az adenilát -cikláz gátlásával csökkentik a cAMP sejten belüli szintjét . Hatásuk a célsejtekre általában gátló. A muszkarin -acetilkolin receptorok megtalálhatók mind a központi idegrendszerben, mind a szív, a tüdő, a gyomor -bél traktus felső része és a verejtékmirigyek perifériás idegrendszerében.
Neuromuszkuláris csomópont
Az acetilkolin az az anyag, amelyet az idegrendszer a vázizmok , egyfajta csíkos izom aktiválásához használ . Ezek az izmok, amelyeket minden típusú önkéntes mozgáshoz használnak, ellentétben a simaizomszövetekkel , amelyek számos akaratlan tevékenységben vesznek részt, mint például az élelmiszer mozgása a gyomor -bél traktuson keresztül és az erek összehúzódása. A vázizmokat közvetlenül a gerincvelőben vagy néhány esetben az agytörzsben található motoros neuronok irányítják . Ezek a motoros idegsejtek motoros idegeiken keresztül küldik axonjaikat , amelyekből előkerülnek, hogy az izomrostokhoz kapcsolódjanak egy speciális típusú szinapszisban, amelyet neuromuszkuláris csomópontnak neveznek .
Amikor egy motoros neuron generál akciós potenciál , hogy mozog az ideg, amíg el nem éri a neuromuszkuláris csomópont, ahol kezdeményezi elektrokémiai folyamat, melynek eredményeként az acetilkolin kell szabadítani közötti térbe a preszinaptikus terminál és az izomrostok. Az acetilkolin molekulák ezután az izomsejt membránján lévő nikotinos ioncsatorna receptorokhoz kötődnek, ami az ioncsatornák megnyitását okozza. A nátrium -ionok ezután az izomsejtbe áramlanak, és olyan lépések sorozatát indítják el, amelyek végül izomösszehúzódást eredményeznek .
Az acetilkolin felszabadulását csökkentő tényezők (és ezáltal a P-típusú kalciumcsatornákra gyakorolt hatás ):
- Antibiotikumok ( klindamicin , polimixin )
- Magnézium: antagonizálja a P-típusú kalciumcsatornákat
- Hipokalcémia
- Antikonvulzív szerek
- Vizelethajtók ( furoszemid )
- Eaton-Lambert-szindróma : gátolja a P-típusú kalciumcsatornákat
- Myasthenia gravis
- Botulinum toxin : gátolja a SNARE fehérjéket
A kalciumcsatorna-blokkolók (nifedipin, diltiazem) nem befolyásolják a P-csatornákat. Ezek a gyógyszerek befolyásolják az L-típusú kalciumcsatornákat .
Vegetativ idegrendszer
Az autonóm idegrendszer az akaratlan és eszméletlen testfunkciók széles skáláját szabályozza. Fő ágai a szimpatikus idegrendszer és a paraszimpatikus idegrendszer . Nagy vonalakban a szimpatikus idegrendszer feladata a test mozgásra való mozgósítása; a kifejezés, amelyre gyakran hivatkoznak ennek leírására, harc vagy menekülés . A paraszimpatikus idegrendszer feladata, hogy a testet olyan állapotba hozza, amely elősegíti a pihenést, a regenerációt, az emésztést és a szaporodást; a kifejezés, amelyre gyakran hivatkoznak ennek leírására, "pihenés és emésztés" vagy "takarmány és tenyésztés". Mindkét fent említett rendszer acetilkolint használ, de különböző módon.
Vázlatos szinten a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer lényegében azonos módon szerveződik: a központi idegrendszer preganglionikus idegsejtjei vetítéseket küldenek az autonóm ganglionokban elhelyezkedő idegsejtekhez, amelyek kimeneti előrejelzéseket küldenek a test gyakorlatilag minden szövetére. Mindkét ágban a belső kapcsolatok, a központi idegrendszerből az autonóm ganglionokba eső vetületek acetilkolint használnak neurotranszmitterként a ganglionneuronok beidegzésére (vagy gerjesztésére). A paraszimpatikus idegrendszerben a kimeneti kapcsolatok, a ganglionneuronokból az idegrendszerhez nem tartozó szövetekbe vetített vetületek acetilkolint is felszabadítanak, de hatnak a muszkarin receptorokra. A szimpatikus idegrendszerben a kimeneti kapcsolatok főként noradrenalint szabadítanak fel , bár az acetilkolin néhány ponton, például a verejtékmirigyek sudomotoros beidegzésénél szabadul fel .
Közvetlen érrendszeri hatások
A szérumban lévő acetilkolin közvetlen hatást gyakorol az érrendszer tónusára, mivel kötődik az ér endotéliumán lévő muszkarin receptorokhoz . Ezek a sejtek úgy reagálnak, hogy fokozzák a nitrogén -monoxid termelését , ami jelzi a környező simaizom ellazulását, ami értágulathoz vezet .
Központi idegrendszer
A központi idegrendszerben az ACh számos hatással van a plaszticitásra, az izgalomra és a jutalomra . Az ACh fontos szerepet játszik az ébredés fokozásában, amikor felébredünk, a figyelem fenntartásában, valamint a tanulásban és a memóriában.
Bebizonyosodott, hogy az agy kolinerg (acetilkolint termelő) rendszerének károsodása összefüggésben áll az Alzheimer-kórral kapcsolatos memóriahiányokkal . Az ACh elősegítette a REM alvást is.
Az agytörzsben az acetilkolin a Pedunculopontine magból és a laterodorsalis tegmentális magból származik, amelyeket együttesen meso pontine tegmentum területnek vagy pontomesencephalotegmentalis komplexnek neveznek. A bazális előagyban a Meynert bazális magjából és a mediális septális magból származik :
- A pontomesencephalotegmental komplex aktusok főleg M1 receptorok a agytörzsben , mély cerebelláris atommagok , pontin atommagok , locus coeruleus , raphe nucleus , laterális nucleus reticularis és alsóbbrendű olíva . Ezenkívül a thalamusra , a tectumra , a bazális ganglionokra és a bazális előagyra is kivetül .
- A Meynert bazális magja főként a neokortex M1 -receptoraira hat .
- A mediális septális mag elsősorban a hippocampusban és az agykéreg egyes részein lévő M1 receptorokra hat .
Ezenkívül az ACh fontos belső adóként működik a striatumban , amely a bazális ganglionok része . A kolinerg interneuronok szabadítják fel . Emberben, főemlősökben és rágcsálókban ezek az interneuronok olyan válaszokkal reagálnak a kiemelkedő környezeti ingerekre, amelyek idővel összhangban vannak a substantia nigra dopaminerg idegsejtjeinek válaszával .
memória
Az acetil -kolint többféle módon is bevonják a tanulásba és a memóriába . Az antikolinerg gyógyszer, a szkopolamin , emberekben és állatokban rontja az új információk megszerzését. Az állatokban az acetilkolin ellátásának megzavarása a neokortexben rontja az egyszerű megkülönböztetési feladatok elsajátítását, hasonlóan a tényszerű információk megszerzéséhez és az acetilkolin -ellátás megszakításához a hippocampusba és a szomszédos kéregterületekhez, feledékenységet okoz, ami hasonló az emberek anterográd amnéziájához .
Betegségek és rendellenességek
Myasthenia gravis
A myasthenia gravis betegség , amelyet izomgyengeség és fáradtság jellemez, akkor fordul elő, amikor a szervezet nem megfelelően termel antitesteket az acetilkolin nikotinreceptorok ellen, és ezáltal gátolja a megfelelő acetilkolin jelátvitelt. Idővel a motor véglemeze megsemmisül. Az acetil -kolinészterázt versenyképesen gátló gyógyszerek (pl. Neostigmin, fizosztigmin vagy elsősorban piridosztigmin) hatékonyan kezelik ennek a rendellenességnek a tüneteit. Lehetővé teszik, hogy az endogén felszabadulású acetilkolin több ideig kölcsönhatásba lépjen a megfelelő receptorral, mielőtt az acetilkolinészteráz inaktiválja a szinaptikus hasadékban (az ideg és az izom közötti tér).
Gyógyszertan
Az acetilkolin hatásának gátlása, gátlása vagy utánzása sokféleképpen alkalmazható az orvostudományban. Az acetilkolin rendszerre ható gyógyszerek vagy a receptorok agonistái, stimulálják a rendszert, vagy antagonisták, amelyek gátolják azt. Az acetil -kolin -receptor agonisták és antagonisták vagy közvetlenül hathatnak a receptorokra, vagy közvetve fejthetik ki hatásukat, például úgy, hogy befolyásolják az acetilkolin -észteráz enzimet , amely lebontja a receptor ligandumot. Az agonisták növelik a receptor aktiváció szintjét, az antagonisták csökkentik.
Maga az acetilkolin nem rendelkezik terápiás értékkel intravénás beadásra szánt gyógyszerként, mivel sokoldalú (nem szelektív) hatása és a kolinészteráz gyors inaktiválása miatt. Azonban szemcseppek formájában használják, hogy a szürkehályog műtét során a pupilla szűkületét okozzák, ami megkönnyíti a műtét utáni gyors helyreállítást.
Nikotin receptorok
A nikotin kötődik és aktiválja a nikotinos acetilkolin receptorokat , és utánozza az acetilkolin hatását ezeken a receptorokon. Amikor az ACh kölcsönhatásba lép egy nikotinos ACh receptorral, Na + csatornát nyit, és Na + ionok áramlanak a membránba. Ez depolarizációt okoz, és izgató posztszinaptikus potenciált eredményez. Így az ACh izgatja a vázizmokat; az elektromos reakció gyors és rövid életű. A kurarák nyilamérgek , amelyek a nikotinreceptorokra hatnak, és klinikailag hasznos terápiák kifejlesztésére használták őket.
Muszkarin receptorok
Az atropin nem szelektív kompetitív antagonista az acetilkolinnal a muszkarin receptorokon.
Kolinészteráz inhibitorok
Sok ACh -receptor agonista közvetetten hat az acetil -kolinészteráz enzim gátlásával . Az acetilkolin felhalmozódása az izmok, a mirigyek és a központi idegrendszer folyamatos ingerlését okozza, ami nagy adag esetén halálos görcsöket okozhat.
Példák az enzimgátlókra , és fokozzák az acetilkolin hatását azáltal, hogy késleltetik annak lebomlását; néhányat ideg ágensként ( szarin és VX idegáz ) vagy peszticidként ( szerves foszfátok és karbamátok ) használtak. A növények és állatok által termelt sok toxin és méreg kolinészteráz inhibitorokat is tartalmaz. Klinikai alkalmazásban kis adagokban adják be őket, hogy megfordítsák az izomrelaxánsok hatását , kezeljék a myasthenia gravis -t és kezeljék az Alzheimer -kór tüneteit ( rivasztigmin , amely növeli az agy kolinerg aktivitását).
Szintézis inhibitorok
A szerves higanyvegyületek , például a metil -higany nagy affinitással rendelkeznek a szulfhidril -csoportok iránt , ami a kolin -acetiltranszferáz enzim működési zavarait okozza. Ez a gátlás acetilkolinhiányhoz vezethet, és hatással lehet a motoros működésre.
A felszabadulás gátlói
A botulinum toxin (Botox) az acetilkolin felszabadulását gátolja, míg a fekete özvegy pók ( alfa-latrotoxin ) mérge fordított. Az ACh gátlás bénulást okoz . Amikor egy fekete özvegy pók megharapja, az ACh készletek pazarlását tapasztalja, és az izmok összehúzódni kezdenek. Ha és amikor a készlet kimerül, bénulás következik be.
Összehasonlító biológia és evolúció
Az acetilkolint a szervezetek az élet minden területén használják különböző célokra. Úgy gondolják, hogy a kolint, az acetilkolin előfutárát, egysejtű élőlények milliárdokkal ezelőtt használták sejtmembrán -foszfolipidek szintetizálására. A kolin transzporterek fejlődését követően az intracelluláris kolin bősége megnyitotta az utat a kolin más szintetikus utakba való beilleszkedéséhez, beleértve az acetilkolin termelést. Az acetilkolint baktériumok, gombák és számos más állat használja. Az acetilkolin számos felhasználása a GPCR -ek, például membránfehérjék révén történő ioncsatornákra gyakorolt hatására támaszkodik.
Az acetilkolin -receptorok két fő típusa, a muszkarin és a nikotin receptorok konvergens módon fejlődtek, hogy reagáljanak az acetilkolinra. Ez azt jelenti, hogy ahelyett, hogy közös homológból fejlődtek volna ki, ezek a receptorok különálló receptorcsaládokból fejlődtek ki. Becslések szerint a nikotinreceptor család több mint 2,5 milliárd éves múltra tekint vissza. Hasonlóképpen, a muszkarin receptorok legalább 0,5 milliárd évvel ezelőtt különböztek a többi GPCR -től. Mindkét receptorcsoport számos altípust fejlesztett ki, egyedi ligand affinitással és jelzőmechanizmusokkal. A receptortípusok sokfélesége lehetővé teszi, hogy az acetilkolin változó válaszokat hozzon létre attól függően, hogy mely receptor típusok aktiválódtak, és lehetővé teszi az acetilkolin számára, hogy dinamikusan szabályozza a fiziológiai folyamatokat.
Történelem
1867 -ben Adolf von Baeyer feloldotta a kolin és az acetilkolin szerkezetét, és mindkettőt szintetizálta, ez utóbbira utalva a vizsgálatban " acetilneurin " -ként. A kolin az acetilkolin prekurzora. Ezért jegyezte meg Frederick Walker Mott és William Dobinson Halliburton 1899 -ben, hogy a kolininjekciók csökkentik az állatok vérnyomását. Az acetil -kolint először biológiailag aktívnak találták 1906 -ban, amikor Reid Hunt (1870–1948) és René de M. Taveau megállapították, hogy kivételesen kis adagokban csökkenti a vérnyomást .
1914 -ben Arthur J. Ewins elsőként vonta ki a természetből az acetilkolint. Henry Hallett Dale kérésére néhány Claviceps purpurea ergot kivonat vérnyomáscsökkentő szennyezőjeként azonosította . Később, 1914 -ben Dale felvázolta az acetilkolin hatásait a perifériás szinapszisok különböző típusaira, és megjegyezte azt is, hogy szubkután injekciókkal csökkenti a macskák vérnyomását még egy nanogramos dózisok esetén is .
A neurotranszmitterek fogalma 1921 előtt ismeretlen volt, amikor Otto Loewi megjegyezte, hogy a vagus ideg olyan anyagot választ ki, amely gátolja a szívizmot, miközben professzorként dolgozott a Grazi Egyetemen . Ő nevezte el vagusstoff ( „vagus anyag”), megjegyezte, hogy egy szerkezeti analóg kolin és gyanította, hogy az acetilkolin. 1926-ban Loewi és E. Navratil arra a következtetésre jutottak, hogy a vegyület valószínűleg acetil-kolin, mivel a vagusstoff és a szintetikus acetil-kolin hasonló módon vesztette el tevékenységét, amikor érintkezésbe került acetilkolint bontó enzimeket (ma már ismert kolinészterázokat ) tartalmazó szöveti lizátumokkal . Ezt a következtetést széles körben elfogadták. Későbbi vizsgálatok megerősítették az acetilkolin neurotranszmitter funkcióját.
1936 -ban HH Dale és O. Loewi megosztották az élettani vagy orvosi Nobel -díjat az acetilkolin és az idegimpulzusok tanulmányozásáért.
Lásd még
- Ann Silver
- Acetil -kolinészteráz
- Neuromuszkuláris csomópont
- Nikotinos acetilkolin receptor
- Muszkarin acetilkolin receptor
Konkrét hivatkozások
Általános bibliográfia
- Brenner GM, Stevens CW (2006). Farmakológia (2. kiadás). Philadelphia PA: WB Saunders. ISBN 1-4160-2984-2.
- Kanadai Gyógyszerész Szövetség (2000). Gyógyszerészeti és specialitási összefoglaló (25. kiadás). Toronto BE: Webcom. ISBN 0-919115-76-4.
- Carlson NR (2001). A viselkedés fiziológiája (7. kiadás). Needham Heights MA: Allyn és Bacon. ISBN 0-205-30840-6.
- Gershon MD (1998). A második agy . New York NY: HarperCollins. ISBN 0-06-018252-0.
- Siegal A, Sapru HN (2006). "15. fejezet" . Essential Neuroscience (felülvizsgált 1. kiadás). Philadelphia: Lippincott, Williams és Wilkins. pp. 255-267 .
- Hasselmo ME (1995. február). "Neuromoduláció és kortikális funkció: a viselkedés fiziológiai alapjának modellezése". Behav. Brain Res . 67. (1): 1–27. doi : 10.1016/0166-4328 (94) 00113-T . PMID 7748496 . S2CID 17594590 . PDF formátumban
- Yu AJ, Dayan P (2005. május). "Bizonytalanság, neuromoduláció és figyelem". Neuron . 46 (4): 681–92. doi : 10.1016/j.neuron.2005.04.026 . PMID 15944135 . S2CID 15980355 . PDF formátumban