Analitikus - Analeptic
Egy analeptic , a gyógyászatban , a központi idegrendszer stimuláns . Az "analeptikus" kifejezés tipikusan a légzőszervi analeptikumokra utal (például doxapram ). Az analeptikumok központi idegrendszeri (CNS) stimulánsok, amelyek a depresszió, a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség ( ADHD ) és a légzési depresszió kezelésére használt gyógyszerek széles választékát tartalmazzák . Analeptikumok is fel lehet használni, mint görcsoldók , alacsony dózisokat a betegeknél fokozott figyelmet, a nyugtalanság és a szapora légzés . Ezeknek a gyógyszereknek az elsődleges orvosi alkalmazása érzéstelenítő helyreállítási eszközként vagy sürgősségi légzési depresszió kezelésére szolgál . Más gyógyszerek Ebbe a kategóriába tartoznak prethcamide , pentilén és nikethamide . A nikethamidot a görcsroham miatt visszavonják. Az analeptikumokat a közelmúltban alkalmazták a barbiturát túladagolás kezelésének jobb megértésére . A szerek használatával a kutatók képesek voltak kezelni az obtundációt és a légzési depressziót.
Orvosi felhasználás
Az analeptikumokat a történelem során két fő célra használták, hogy segítsék a betegeket az anesztézia hatékonyabb felépülésében, valamint a légzési distressz és az apnoe kezelésében, különösen csecsemőknél.
Anesztézia helyreállítása
Az analeptikumok felhasználhatók a propofol , remifentanil és szevoflurán gyógyulásának sebességének növelésére . Klinikai körülmények között olyan analeptikumokat, mint például a doxapram, alkalmaztak a betegek jobb felépüléséhez az érzéstelenítésben, valamint a hatásos érzéstelenítők lehetséges negatív mellékhatásainak néhány eltávolításához.
Légzési distressz kezelése
A koffein három legelterjedtebb klinikai analeptikus alkalmazása az újszülöttek asztma , koraszülött apnoe és bronchopulmonalis dysplasia kezelésében. A koffein gyenge hörgőtágító , amely megmagyarázza az asztma hatásainak enyhülését. Néhány előzetes kutatás szerint a koffein csökkenti az agyi bénulás és a kognitív késés előfordulását, de további kutatásokra van szükség. A koraszülöttségi apnoét hivatalosan a légzés 15–20 másodpercnél hosszabb ideig tartó megszűnéseként írják le, amelyet általában bradycardia és hypoxia kísér . A légzés ezen megszűnése a test légzésszabályozó központjának, a medulla oblongata fejletlen koraszülöttek fejletlenségének tudható be .
Bőséges kutatás azt is sugallja, hogy a koffein jelentősen csökkenti a bronchopulmonalis dysplasia előfordulását, amely krónikus tüdőbetegség, amelyet a kiegészítő oxigén szükségessége határoz meg a 36 hetes posztmenstruációs életkor után. A bronchopulmonalis dysplasia gyakori azoknál a csecsemőknél, akiknek alacsony a születési súlya (<2500 g) és nagyon alacsony a születési súlyuk (<1500 g), akik mechanikus lélegeztetőgépeket kaptak a légzési distressz szindróma kezelésében . Jelenleg nem ismert a bronchopulmonalis dysplasia kezelése, mivel a kezelés kockázatai általában felülmúlják a mechanikus lélegeztetőgép használatának szükségességét. A koffein csak csökkenti az előfordulást.
A teofillint már nem használják légzési analeptikumként újszülötteknél. A teofillinnek nagyon szűk terápiás indexe van, ezért adagolását a szérum teofillinszint közvetlen mérésével kell ellenőrizni a toxicitás elkerülése érdekében.
A cselekvés mechanizmusa
Az analeptikumok a gyógyszerek sokféle csoportja, amelyek különféle kémiai úton működnek; az analeptikus gyógyszerek négy fő mechanizmuson keresztül hatnak a légzés stimulálására. Az analeptikumok káliumcsatorna-blokkolóként , ampakinokként , szerotonin receptor agonistákként és adenozin antagonistákként működhetnek .
Két gyakori káliumcsatorna-blokkoló a doxapram és a GAL-021. Mindkettő a carotis test káliumcsatornáira hat . Ezek a sejtek felelősek az alacsony oxigénkoncentrációk érzékeléséért és az információk továbbításáért a központi idegrendszerbe, ami végül a légzés fokozódásához vezet. Ezeknek a sejteknek a membránján lévő káliumcsatornák blokkolása hatékonyan depolarizálja a membránpotenciált , ami viszont a feszültségtől függő kalciumcsatornák nyitásához és a neurotranszmitter felszabadulásához vezet. Ez megkezdi a jel továbbítását a központi idegrendszerbe. A Doxapram blokkolja a szivárgó káliumcsatornákat a káliumcsatornák tandom pórus doméncsaládjában, míg a GAL-021 blokkolja a BK csatornákat vagy a nagy káliumcsatornákat, amelyeket a membrán elektronpotenciáljának változása vagy a belső kalcium növekedése aktivál.
Az ampakinek az analeptikumok második gyakori formája, amelyek más mechanizmust váltanak ki az analeptikus válaszra. A pre-Bötzinger-komplexumon belül kötődnek az AMPA-receptorokhoz vagy az amino-3-hidroxi-5-metil-D-aszpartát-receptorokhoz . A pre-Bötzinger-komplex a ventralis légzőszervi csoport része, és ezeknek az idegsejteknek a posztszinaptikus membránjában hosszú távú potenciálok indukciója megnövekedett légzési sebességhez vezet. Az endogén AMPA receptor ligandum a glutamát és az ampakinok tükrözik a glutamát kölcsönhatását a receptorokkal. A ligandumkötés hatására az AMPA receptorok megnyílnak, és lehetővé teszik a nátriumionok áramlását a sejtbe, ami depolarizációhoz és szignáltranszdukcióhoz vezet . Jelenleg a CX717 az emberi kísérletek legsikeresebb ampakinja , és nagyon kevés mellékhatása van.
Az analeptikumok által használt harmadik általános mechanizmus az, hogy szerotonin receptor agonistaként működnek. A buspiron és a mosaprid sikeresen növelte az állatok légzését azáltal, hogy kötődik a szerotonin receptorokhoz, amelyek G-fehérjéhez kapcsolt receptorok , amelyek aktiválásukkor másodlagos hírvivő kaszkádot indukálnak, és ebben az esetben ez a kaszkád analeptikus válaszhoz vezet.
A légzés tekintetében a koffein versenyképes adenozin antagonistaként működik. A kutatók ezt az adenozin vagy származékainak beadásával fedezték fel, és megállapították, hogy a hatások ellentétesek voltak a koffeinnel. A megnövekedett adenozinszintről ismert, hogy az idegsejtek spontán elektromos aktivitásának depresszióját, a neurotranszmisszió gátlását és a neurotranszmitterek felszabadulásának csökkenését okozza . Az adenozin gátolja a légzési hajtást, blokkolva a légzési idegsejtek elektromos aktivitását. A koffein, mint adenozin-antagonista, stimulálja ezeket a légzési idegsejteket, ami növeli a légzési perc térfogatát .
Doxapram
A Doxapram egy intravénás központi idegrendszer és légzésstimuláns , amelyet általában érzéstelenítés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség okozta légzési depresszió kezelésére alkalmaznak . Újszülött apnoe kezelésére is használható , de veszélyes lehet, ezért óvatosságra van szükség. A doxapramot a gyógyszer túladagolásakor alkalmazott légzési depresszió kezelésére használták , de sok gyógyszer esetében nem hatékony. A doxapram mellékhatásai ritkák, de túladagolás esetén magas vérnyomás , tachycardia , remegés , görcsösség és hiperaktív reflexek fordulnak elő.
Methylxanthines koffein és teofillin
A természetben előforduló koffein és teofillin szerkezetileg metilezett xantinokként van besorolva . A xantinok alkalmazásakor jellemzően észlelt mellékhatások közé tartozik a rázkódás, a túl energikus viselkedés és az álmatlanság . Kevésbé gyakori mellékhatások lehetnek a diurézis , a gyomor-bél irritációja és ritkán a fül csengése . Nagy dózisban pszichológiai függőséget is okozhatnak .
Történelem
A 20. század eleji bevezetésük után az analeptikumokat a barbiturát túladagolás új életveszélyes problémájának tanulmányozására használták . Az 1930-as évek előtt természetesen előforduló stimulánsokat, például kámforot és koffeint használtak a barbiturát túladagolásának kezelésében. 1930-tól 1960-ban, a szintetikus analeptikumok mint például nikethamide , pentilén , bemegrid , amfetamin , és a metil-fenidát helyébe a természetben előforduló vegyületek kezelésében barbiturát túladagolás. A közelmúltban az analeptikusok az ADHD kezelése felé fordultak a barbiturát túladagolásának hatékonyabb kezelési módjai miatt.
Az egyik legelterjedtebb analeptikum a sztrichnin volt , amely központi idegrendszeri gerjesztést vált ki azáltal, hogy antagonizálja a gátló neurotranszmitter glicint . A sztrichnint görcsoldóként , a pikrotoxinnal és a bicukullinnal együtt alkategóriába sorolják , bár ezek a görcsök glicin helyett gátolják a GABA receptorokat. A sztrichnint a 20. század elejéig alkalmazták, amikor kiderült, hogy erősen mérgező görcsroham. A sztrichnin ma rágcsálóirtóként és hamisítóként kapható olyan gyógyszerekben, mint a heroin . A másik két görcsoldó antagonizálja a GABA receptorokat, de manapság egyik sem elérhető.
A doxapram használata csökken az embereknél, bár hatékony központi idegrendszeri és légzésstimuláns, elsősorban a rövidebb ideig tartó érzéstelenítők fokozódása miatt , hanem azért is, mert egyes kutatások kimutatták a csecsemők potenciális mellékhatásait. Néhány koraszülöttnél végzett tanulmány megállapította, hogy a doxapram csökkent agyi véráramlást és megnövekedett agyi oxigénigényt okoz . Ennek eredményeként ezeknek a csecsemőknek nagyobb az esélyük a mentális késések kialakulására, mint a gyógyszerrel nem kezelt csecsemők számára. Így a doxapram az emberi kezelés számos lehetőségéből kikerült annak lehetséges veszélyei miatt.