Kalcitonin génnel kapcsolatos peptid - Calcitonin gene-related peptide

Kalcitoninnal kapcsolatos alfa-polipeptid
Azonosítók
Szimbólum CALCA
Alt. szimbólumok CALC1
NCBI gén 796
HGNC 1437
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 11 p15.2
Kalcitonin-rokon polipeptid, béta
Azonosítók
Szimbólum CALCB
Alt. szimbólumok CALC2
NCBI gén 797
HGNC 1438
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 11. o. 14,2–12

Kalcitonin gén-rokon peptid ( CGRP ) egy tagja a kalcitonin család peptidek álló kalcitonin, amylin, adrenomedullin, adrenomedullin 2 (intermedin) és a kalcitonin-receptor-stimuláló peptid. A kalcitonint főként a pajzsmirigy C -sejtjei termelik, míg a CGRP -t az idegrendszer választja ki és tárolja. Ez a peptid emberben két formában létezik: CGRP alfa (α-CGRP vagy CGRP I) és CGRP béta (β-CGRP vagy CGRP II). Az α-CGRP egy 37 aminosavból álló neuropeptid, és a 11. kromoszómán található kalcitonin/CGRP gén alternatív illesztésével jön létre . A β-CGRP-t kevésbé tanulmányozták. Emberben a β-CGRP három aminosavban különbözik az α-CGRP-től, és egy különálló, közeli génben van kódolva. A CGRP család magában foglalja a kalcitonint (CT), az adrenomedullint (AM) és az amilint (AMY).

Funkció

A CGRP a perifériás és a központi idegsejtekben egyaránt termelődik . Erős peptid értágító, és a nocicepció átvitelében is működhet . A gerincvelőben a CGRP funkciója és expressziója a szintézis helyétől függően eltérő lehet. A CGRP főként a motoros idegsejtek sejttesteiből származik, amikor a gerincvelő hasüregében szintetizálják, és hozzájárulhat az idegszövet sérülés utáni regenerációjához. Ezzel szemben a CGRP a hátsó gyökér ganglionból származik, amikor a gerincvelő hátsó szarvában szintetizálódik, és összefüggésbe hozható a fájdalom átvitelével. A trigeminális érrendszerben a trigeminális ganglion sejtes teste a CGRP fő forrása. Úgy gondolják, hogy a CGRP szerepet játszik a kardiovaszkuláris homeosztázisban és a nocicepcióban. A szívben a CGRP kronotrópot fejt ki a pulzusszám növelésével. Ezen tulajdonságokon kívül a CGRP -ről ismert, hogy modulálja az autonóm idegrendszert, és szerepet játszik a lenyelésben.

A CGRP mérsékelt hatással van a kalcium homeosztázisára, összehasonlítva más területeken, például az autonóm idegrendszerben kifejtett kiterjedt hatásaival.

Étvágy

Neuropeptidként a CGRP étvágycsökkentőként működik, és hozzájárul a gyomorsav kiválasztásához. Úgy is működik hőmérséklet homeosztázis , növeli a pulzusszámot, és szerepet játszik a kibocsátás a hipofízis hormonok egy parakrin módon. Ezen jellemzők miatt azt mondták, hogy a CGRP inkább neurotranszmitterként működik, mint hormonként.

Az őssejtek mobilizálása

A CGRP szerepet játszik az emberi őssejtek mobilizálásában. Az elmúlt öt évben végzett vizsgálatokban a CGRP-kezelés jelentősen megnövelte a CGRP-szintet a csontvelő extracelluláris folyadékában, és jelentősen növelte a G-CSF által mobilizált HSC-k számát. Ugyanazon kutatócsoport különböző kísérletein elért eredmények arra a következtetésre jutottak, hogy a G-CSF által indukált HSC mobilizációt a nociceptor idegből származó neuropeptid CGRP szabályozza. Ez a peptid kifejti hatását a HSC mobilizációra az 1. rámpa útján.

Receptorok

A CGRP hatását heteromer receptoron keresztül közvetíti, amely egy G-fehérjéhez kapcsolt receptorból , kalcitonin-receptor-szerű receptorból ( CALCRL ) és egy receptor aktivitást módosító fehérjéből ( RAMP1 ) áll. A CGRP receptorok az egész testben megtalálhatók, ami arra utal, hogy a fehérje számos élettani funkciót modulálhat minden fő rendszerben (pl. Légzőszervi , endokrin , gasztrointesztinális , immun- és kardiovaszkuláris ). A 2. számú extracelluláris hurok alapvető fontosságú a ligandum indukálta aktivációhoz, az R274/Y278/D280/W283 kulcsfontosságú kölcsönhatásaival.

Szabályozás

A kalcitonin génnel rokon peptid (CGRP) gén szabályozását részben a mitogén aktivált protein kinázok (MAPK) jelátviteli út , a citokinek, például a TNFα és az iNOS expressziója szabályozza .

Az 5HT1 receptor agonisták , mint például a sumatriptan , növelik az intracelluláris kalciumot, ami a CGRP promoter aktivitás csökkenését okozza.

A CGRP receptor megtalálható a mielinizált A-szálak axonjában, amely szükséges a ligandum-specifitáshoz és a receptor működéséhez. A CGRP receptornak három alegysége van: receptor aktivitásmódosító fehérje 1 (RAMP1), kalcitonin-szerű receptor (CLR) és receptor komponens fehérje (RCP). A komplex központi receptor a G-fehérjéhez kapcsolt kalcitonin-receptor-szerű receptor (CALCRL), amely a CGRP és az adrenomedullin (AM-receptorok) számára szükséges. A CGRP funkcióhoz a CALCRL-nek egybe kell esnie a RAMP1-gyel, ahol a CGRP ligandumkötő doménje található. Két citoplazmatikus fehérjét is tartalmaz, amelyek a CALCRL-RAMP1-hez társulva jelátvitelt képeznek. A CALCRL tartalmazza a Gα alegységet, amely aktiválja az adenilil-ciklázt és a cAMP-függő jelátviteli utakat. A receptor által közvetített transzdukció megemeli az intracelluláris cAMP aktiválja a protein-kináz A-t, ami több célpont foszforilációját eredményezi, beleértve a kálium-érzékeny ATP-csatornákat (KATP-csatornák), ​​az extracelluláris szignálhoz kapcsolódó kinázokat és olyan transzkripciós faktorokat, mint a cAMP-érzékeny elemkötő fehérje (CREB). A neurovaszkuláris régió simaizmában a cAMP emelkedése a CGRP aktiválásakor az erek értágulatát eredményezi. A CGRP krónikus expozíciója a lizoszómák lebomlását okozza.

Kutatás

További információ: A kalcitonin génnel kapcsolatos peptid receptor antagonista

A CGRP emelkedett szintjéről számoltak be migrénes és temporomandibularis ízületi rendellenességben szenvedő betegeknél, valamint számos más betegségben, például szívelégtelenségben, magas vérnyomásban és szepszisben.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a CGRP lehet jótékony megelőzésében a magas vérnyomás kialakulását, és a szív-érrendszeri betegségek, a hipertóniával összefüggő. A kalcitonin génhez kapcsolódó peptidekkel (CGRP) végzett profilaktikus terápia ismeretlen termékenységi következményekkel járhat a fogamzóképes korú nők számára. Ez különösen aggasztó, mivel a nők (16,6%) genetikailag hajlamosabbak migrénre, mint a férfiak (7,5%).

A preklinikai bizonyítékok azt sugallják, hogy migrén idején a trigeminális ganglionban aktivált primer szenzoros neuronok (meningeális nociceptorok) felszabadítják a CGRP -t az agyhártyán belül elhelyezkedő perifériásan kiálló idegvégződéseikből . Ez a CGRP ezután kötődik és aktiválja a meningeális erek körül elhelyezkedő CGRP receptorokat, ami értágulatot, hízósejt -degranulációt és plazma extravasációt okoz . Az emberi megfigyelések tovább bontották a CGRP szerepét a migrén patofiziológiájában. Az elsődleges érző idegsejtek aktiválása a trigeminális érrendszerben emberekben a CGRP felszabadulását okozhatja. Egyes migrénes rohamok során a CGRP fokozott koncentrációja megtalálható mind a nyálban, mind a külső juguláris vénából vett plazmában. Ezenkívül az alfa-CGRP intravénás beadása fejfájást okozhat a migrénre fogékony egyénekben.

Gyógyszerek

Most olyan új gyógyszerek kerülnek forgalomba, amelyek antitesteket tartalmaznak akár maga a CGRP, akár annak receptora ellen . Ezeket monoklonális antitesteknek (MAB) nevezik, és nagy molekulák, amelyek nem lépik át a vér-agy gátat . Általában nem a májban metabolizálódnak, és kevéssé befolyásolják a hagyományos, kis molekulájú gyógyszerek metabolizmusát. Rendszerint viszonylag hosszú felezési idővel rendelkeznek a szervezetben, de parenterálisan (lehetőleg injekció formájában) kell beadni, mivel az emésztőrendszerből való felszívódásuk nagyon rossz. Hatékonynak bizonyultak azoknál az embereknél, akiknek migrénes fejfájásuk van, mind aurával, mind anélkül, mind epizodikusan, mind krónikusan. Ezek az első osztályú megelőző gyógyszerek, amelyeket eredetileg migrénben szenvedőknek terveztek és engedélyeztek. A monoklonális azt jelenti, hogy minden antitest ugyanabból a genetikai anyagból készül, bár a különböző MAB -ok különböző forrásokból származhatnak, például hörcsög petefészeksejtekből, élesztősejtekből vagy humanizált sejtkultúrákból. Az antitesteket is többször gyártják, hogy mindegyik azonos legyen, ami nehéz és viszonylag drága gyártósorokat eredményez. Az antitestek olyan fehérjék, amelyek ellenállnak vagy zavarják egy másik fehérje nagyon specifikus részeit, vagy azt a helyet, ahol egy fehérje feltételezhetően kötődik a receptorhoz. Leggyakrabban a fertőzések megelőzésére vagy leküzdésére használják.

Az FDA által először jóváhagyott erenumab (kereskedelmi név: Aimovig), amelyet az Amgen és a Novartis gyógyszergyártó cég gyárt. Kölcsönhatásba lép a CGRP receptorral. Havonta egyszer 70 vagy 140 mg -os injekciót kell beadni. Kevés mellékhatást jelentettek (leginkább az injekció beadásának helyén fellépő reakciókkal kapcsolatban), és a betegeknél jelentősen csökkent a migrén.

Az FDA által jóváhagyott másodikat fremanezumabnak ( Ajovy kereskedelmi név) hívják, amelyet a Teva gyógyszergyártó cég gyárt. Kölcsönhatásba lép a CGRP fehérjével, amelynek kifejeződése a migrénes rohamokkal függ össze. Lehet havonta vagy háromhavonta beadni, lehetőséget adva a felhasználóknak. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a migrénes napok több mint 50% -kal csökkentek azok, akik válaszoltak. A vizsgálatok során kevés jelentős mellékhatás volt, amelyek leginkább az injekció beadásának helyén fellépő reakciókhoz kapcsolódtak.

Az FDA által jóváhagyott harmadik a galcanezumab (kereskedelmi név: Emgality), amelyet az Eli Lilly Company gyárt. Kölcsönhatásba lép a CGRP fehérjével, amelynek kifejeződése a migrénes rohamokkal függ össze. Havonta egyszer adják be, az első hónap után dupla adagot. A fő mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók.

Az FDA által 2020 februárjában jóváhagyott ubrogepant egy orális gyógyszer, amelyet az Allergan gyárt.

2020 februárjában az FDA is jóváhagyta, az eptinezumab (Vyepti) egy intravénás migrén megelőző gyógyszer, amelyet a Lundbeck gyárt.

Hivatkozások

Külső linkek