Kalcitonin - Calcitonin
A kalcitonin egy 32 aminosavból álló peptid hormon, amelyet a pajzsmirigy parafollikuláris sejtjei (más néven C -sejtjei) választanak ki emberekben és sok más állatban az ultimopharyngealis testben . Csökkenti a vér kalciumszintjét (Ca 2+ ), szemben a mellékpajzsmirigy -hormon (PTH) hatásaival .
Kalcitonint találtak halakban, hüllőkben , madarakban és emlősökben . Jelentősége emberben nem olyan jól megalapozott, mint más állatoknál, mivel funkciója általában nem jelentős a normál kalcium -homeosztázis szabályozásában . A kalcitoninszerű fehérjecsaládba tartozik .
Történelmileg a kalcitonint tirokalcitoninnak is nevezték.
Bioszintézis és szabályozás
A kalcitonin egy nagyobb prepropeptid proteolitikus hasításával keletkezik , amely a CALC1 gén ( CALCA ) terméke . Funkcionálisan antagonista a PTH-val és a D3-vitaminnal. A CALC1 gén a rokon fehérjehormon prekurzorok szupercsaládjába tartozik, beleértve a szigetek amiloid prekurzor fehérjét , a kalcitonin génhez kapcsolódó peptidet és az adrenomedullin prekurzorát .
A kalcitonin kiválasztását a következők stimulálják:
- a szérum növekedése [Ca 2+ ]
- gasztrin és pentagasztrin .
Funkció
A hormon részt vesz a kalcium (Ca 2+ ) és a foszfor anyagcserében . A kalcitonin sokféle módon ellensúlyozza a mellékpajzsmirigy -hormont (PTH) és a D -vitamint.
Pontosabban, a kalcitonin kétféle módon csökkenti a vér Ca 2+ szintjét:
- Fő hatás: Gátolja a csontok osteoclast aktivitását , ami lebontja a csontot
- Csekély hatás: gátolja a Ca 2+ és a foszfát vese tubuláris sejtjeinek újbóli felszívódását , lehetővé téve a vizelettel történő kiválasztódást
Magas koncentrációban a kalcitonin lehet, hogy növelje a vizelettel kiválasztott kalcium és foszfát keresztül vese tubulusok. ami kifejezett hipokalcémiához vezet. Ez azonban csekély hatás, amelynek fiziológiai jelentősége nincs az emberekben. Rövid élettartamú hatás is, mert a vesék rezisztenssé válnak a kalcitoninnal szemben, amint azt a vesék nem befolyásolt kalcium-kiválasztása is bizonyítja a túlzott kalcitonint kiválasztó pajzsmirigy-daganatos betegeknél.
A csontváz-megőrző tevékenységek során a kalcitonin véd a csontvázból származó kalciumveszteség ellen a kalcium-mobilizációs időszakokban, mint például a terhesség és különösen a laktáció . A védőmechanizmusok közé tartozik a csontfelszívódás közvetlen gátlása és a prolaktin agyalapi mirigyből történő felszabadulásának gátlása révén közvetett hatás. Ennek oka az, hogy a prolaktin PTH -hoz kapcsolódó peptid felszabadulását indukálja, ami fokozza a csontfelszívódást, de még vizsgálják.
Más hatások a Ca 2+ felszívódásából származó étkezés utáni hiperkalcémia megelőzésére irányulnak . Ezenkívül a kalcitonin gátolja a táplálékfelvételt patkányokban és majmokban, és központi idegrendszeri hatása lehet, beleértve az etetés és az étvágy szabályozását.
A kalcitonin elsősorban az oszteoklasztok gátlása révén csökkenti a vér kalcium- és foszforszintjét. Az osteoblasztok nem rendelkeznek kalcitonin receptorokkal, ezért a kalcitonin szint közvetlenül nem befolyásolja őket. Mivel azonban a csontfelszívódás és a csontképződés összefüggő folyamatok, végül a kalcitonin gátolja az oszteoklasztikus aktivitást, ami fokozott osteoblasztikus aktivitáshoz vezet (közvetett hatásként).
Receptor
A kalcitonin receptor egy G fehérjéhez kapcsolt receptor, amely az oszteoklasztokban , valamint a vese- és agysejtekben lokalizálódik . Ez csatlakoztatva van a G s α alegység , ezáltal stimulálja a cAMP termelését az adenilát-cikláz a célsejtekben. Ez hatással lehet a nők petefészkéire és a férfiak heréire is.
Felfedezés
A kalcitonint először 1962 -ben tisztította Douglas Harold Copp és B. Cheney, a British Columbia Egyetemen , Kanadában. Kezdetben azt hitték, hogy a mellékpajzsmirigy választja ki, de Iain Macintyre és csapata a londoni Royal Postgraduate Medical Schoolban megmutatta , hogy a pajzsmirigy parafollicularis sejtjei választják ki . Dr. Copp a felfedezett hormon kalcitonint nevezte el, mivel szerepe van a „normál kalcium -tónus fenntartásában”.
Orvosi jelentőség
A kalcitonin vizsgálatot a pajzsmirigy pajzsmirigy betegségeiben szenvedő betegek azonosítására használják. Segít a pajzsmirigy medullaris karcinóma korai diagnosztizálásában. A parafollicularis sejtek rosszindulatú daganata, azaz a medullaris pajzsmirigyrák jellemzően megemelkedett szérum kalcitoninszintet eredményez. Az MTC prognózisa a korai felismeréstől és a kezeléstől függ.
A kalcitonin is jelentősen befolyásolta a molekuláris biológia , amint az a gén kódoló kalcitonin volt az első gén felfedezett emlős sejtekben kell alternatívan összeillesztett , ma már ismert, hogy egy mindenütt mechanizmus eukariótákban .
Gyógyszertan
A kalcitonint klinikailag több mint 50 éve alkalmazzák metabolikus csontbetegségek kezelésére. A lazac kalcitonint a következők kezelésére használják:
- Postmenopausalis osteoporosis
- Hypercalcaemia
- Csontáttétek
- Paget -kór
- Fantom végtagfájdalom
A gerincvelő-szűkület lehetséges nem műtéti kezelésének vizsgálták .
Az alábbi információk az Egyesült Királyság Elektronikus Gyógyszerek Összefoglalójából származnak
A hatóanyag általános jellemzői
A lazac kalcitonin gyorsan felszívódik és eliminálódik. A plazma csúcskoncentráció az alkalmazás első órájában érhető el.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a kalcitonin elsősorban proteolízis útján metabolizálódik a vesében a parenterális adagolást követően. A metabolitokból hiányzik a kalcitonin specifikus biológiai aktivitása . A szubkután és intramuszkuláris injekciót követően a biohasznosulás magas és hasonló a két beadási mód esetében (71%, illetve 66%).
A kalcitonin rövid felszívódási és felezési ideje 10–15 perc, illetve 50–80 perc. A lazac kalcitonin elsősorban és szinte kizárólag a vesékben bomlik le, és a molekula farmakológiailag inaktív fragmentumait képezi. Ezért a metabolikus clearance sokkal alacsonyabb a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint az egészséges alanyokban. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége azonban nem ismert. A plazmafehérjék kötődése 30-40%.
A betegek jellemzői
Kapcsolat van a kalcitonin szubkután dózisa és a plazma csúcskoncentráció között. 100 NE kalcitonin parenterális beadását követően a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 200 és 400 pg/ml között van. A magasabb vérszint fokozott hányinger, hányás és szekréciós hasmenés előfordulásával járhat.
Preklinikai biztonsági adatok
Hagyományos, hosszú távú toxicitási, reprodukciós, mutagén és karcinogenitási vizsgálatokat végeztek laboratóriumi állatokon. A lazac kalcitonin nem rendelkezik embriotoxikus, teratogén és mutagén potenciállal.
Az agyalapi mirigy -adenomák gyakoriságának növekedését jelentették patkányokban, akik 1 évig szintetikus lazac -kalcitonint kaptak. Ez fajspecifikus hatásnak tekinthető, és nincs klinikai jelentősége. A lazac kalcitonin nem hatol át a placenta gáton.
Kalcitonint kapó laktáló állatoknál a tejtermelés elnyomását figyelték meg. A kalcitonin kiválasztódik a tejbe.
Gyógyszergyártás
A kalcitonint a halak, különösen a lazac, ultimobranchiális mirigyeiből (pajzsmirigy-szerű mirigyekből) vontuk ki. A lazac kalcitonin hasonlít az emberi kalcitoninhoz, de aktívabb. Jelenleg rekombináns DNS -technológiával vagy kémiai peptidszintézissel állítják elő . A szintetikus és rekombináns peptidek farmakológiai tulajdonságairól kimutatták, hogy minőségileg és mennyiségileg egyenértékűek.
A kalcitonin felhasználása
Kezelések
A kalcitonin terápiásan alkalmazható hiperkalcémia vagy csontritkulás kezelésére . Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálatban a kalcitonin szubkután injekciói csökkentették a törések gyakoriságát és csökkentették a csonttömeg csökkenését a 2 -es típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél, akik csontritkulással bonyolultak.
A mániában szenvedő betegek szubkután kalcitonin -injekciói jelentősen csökkentették az ingerlékenységet, az eufóriát és a hiperaktivitást, ezért a kalcitonin ígéretes a bipoláris zavar kezelésére . A kalcitonin ezen lehetséges alkalmazásával kapcsolatos további munkáról azonban nem számoltak be.
Diagnosztika
Ezt fel lehet használni diagnosztikailag, mint egy tumormarker a medulláris pajzsmirigyrák , ahol a magas kalcitonin szinten lehetnek jelen a megemelt szintek a műtét után jelezheti kiújulás. Meg is használható biopsziás minták a gyanús elváltozások (pl, nyirokcsomók , amelyek duzzadt ) annak megállapítása, hogy ezek áttétek az eredeti rák.
Cutoffs kalcitonin megkülönböztetni esetek medullaris pajzsmirigyrák már javasolták, hogy a következő, magasabb érték növeli a gyanú medullaris pajzsmirigyrák:
- nőstények: 5 ng/l vagy pg/ml
- hímek: 12 ng/l vagy pg/ml
- 6 hónapos kor alatti gyermekek: 40 ng/l vagy pg/ml
- 6 hónapos és 3 éves kor közötti gyermekek: 15 ng/l vagy pg/ml
3 éves kor felett felnőtt korlát alkalmazható
A kalcitonin emelkedett szintjét különböző egyéb állapotokról is jelentették. Ide tartoznak: C-sejt-hiperplázia , nem-pajzsmirigy-zabsejtes karcinóma, nem-pajzsmirigy-karcinóma és egyéb nem pajzsmirigy rosszindulatú daganatok, akut vesekárosodás és krónikus veseelégtelenség , hiperkalcémia , hipergasztrinémia és egyéb gyomor-bélrendszeri betegségek, valamint tüdőbetegségek .
Szerkezet
A kalcitonin egy 32 aminosavból álló polipeptid hormon, amelynek molekulatömege 3454,93 dalton. Szerkezete egyetlen alfa -hélixet tartalmaz. A kalcitonint kódoló gén alternatív összeillesztése 37 aminosavból származó, távolról rokon peptidet állít elő, amelyet kalcitonin gén-rokon peptidnek (CGRP) neveznek , béta típusú.
A következők a lazac és a humán kalcitonin aminosavszekvenciái:
- lazac:
Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr- Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro
- emberi:
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr- Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro
A lazac kalcitoninhoz képest a humán kalcitonin 16 maradéknál különbözik.
Kutatás
A lazac -kalcitonin injekciós és orrspray -dózisformái mellett a peptid nem invazív orális készítményei jelenleg klinikai fejlesztés alatt állnak. Ennek a peptidnek a rövid felezési ideje a szérumban számos kísérletet váltott ki a plazmakoncentráció növelésére. A peptidet egy makromolekulával komplexálják, amely felszívódást fokozó szerepet játszik a transzcelluláris úton, és ezenkívül védi a peptidet a kemény pH -tól és a gyomor -bél traktus enzimatikus körülményeitől. Ez a komplexképződés gyenge, nem kovalens és reverzibilis, és a gyógyszer kémiailag változatlan marad. A bélben való áthaladás után a szállítószer disszociál a peptidről. Az egyik széles körben vizsgált orális készítmény az 5-CNAC orális kalcitonin dinátrium-sója. Ez az új orális platform számos klinikai vizsgálatban, különböző fázisokban, ígéretes, javított farmakokinetikai profilt, magas biológiai hozzáférhetőséget, jól megalapozott biztonságot és hasonló hatékonyságot mutat az orr-kalcitoninnal, különösen a posztmenopauzális csontvesztés kezelésére.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- MacIntyre I, Alevizaki M, Bevis PJ, Zaidi M (1987. április). "Kalcitonin és a kalcitonin génből származó peptidek". Klinikai ortopédia és kapcsolódó kutatások (217): 45–55. doi : 10.1097/00003086-198704000-00007 . PMID 3549095 .
- Di Angelantonio S, Giniatullin R, Costa V, Sokolova E, Nistri A (2003. július). "A neuronális nikotinreceptor működésének modulálása a CGRP és a P anyag neuropeptidjeivel az autonóm idegsejteken" . British Journal of Pharmacology . 139 (6): 1061–73. doi : 10.1038/sj.bjp.0705337 . PMC 1573932 . PMID 12871824 .
- Findlay DM, Sexton PM (2004. december). "Kalcitonin". Növekedési tényezők . 22 (4): 217–24. doi : 10.1080/08977190410001728033 . PMID 15621724 . S2CID 218910711 .
- Sponholz C, Sakr Y, Reinhart K, Brunkhorst F (2007). "A szérum procalcitonin diagnosztikai értéke és prognosztikai következményei szívműtét után: az irodalom szisztematikus áttekintése" . Kritikus gondozás . 10 (5): R145. doi : 10.1186/cc5067 . PMC 1751067 . PMID 17038199 .
- Schneider HG, Lam QT (2007. augusztus). "Prokalcitonin a klinikai laboratórium számára: áttekintés". Patológia . 39 (4): 383–90. doi : 10.1080/00313020701444564 . PMID 17676478 . S2CID 28018130 .
- Grani G, Nesca A, Del Sordo M, Calvanese A, Carbotta G, Bianchini M, Fumarola A (2012. június). "A szérum kalcitonin értelmezése krónikus autoimmun pajzsmirigy -gyulladásban szenvedő betegeknél" . Endokrin kapcsolatos rák . Bioscientifica . 19 (3): 345–9. doi : 10.1530/ERC-12-0013 . PMID 22399011 .
Külső linkek
- A kalcitonin fehérje
- A kalcitonin az amerikai National Library of Medicine orvosi tárgyszórendszere (mm)