Dapoxetin - Dapoxetine
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kereskedelmi nevek | EJ-30, Priligy, mások (lásd alább ) |
| AHFS / Drugs.com | Nemzetközi drognevek |
| Az adminisztráció módjai |
Orális ( tabletta ) |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | 15–76% (átlag 42%), T max = 1–1,3 óra |
| Fehérje kötés | > 99% |
| Anyagcsere | Máj ( CYP2D6 , CYP3A4 ), vese ( FMO1 ) |
| Metabolitok | Dapoxetine -N -oxid, desmethyldapoxetine, didesmethyldapoxetine |
| Eliminációs felezési idő | 1,5–1,6 óra |
| Kiválasztás | Vese |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 21 H 23 N O |
| Moláris tömeg | 305,421 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
A Dapoxetine , többek között Priligy néven kerül forgalomba , a 18–64 éves férfiak korai magömlésének (PE) kezelésére használt gyógyszer . A dapoxetin gátolja a szerotonin transzportert , fokozza a szerotonin hatását a posztszinaptikus hasadékban, és ennek következtében elősegíti a magömlés késését. A szelektív szerotonin -újrafelvétel -gátló (SSRI) család tagjaként a dapoxetint kezdetben antidepresszánsként hozták létre . Más SSRI -kkel ellentétben azonban a dapoxetin gyorsan felszívódik és eliminálódik a szervezetben. Gyors hatású tulajdonsága alkalmassá teszi a PE kezelésére, de nem antidepresszánsként.
Az eredetileg Eli Lilly gyógyszergyártó cég által létrehozott dapoxetint 2003 -ban értékesítették a Johnson & Johnson cégnek, és 2004 -ben új gyógyszerkérelemként benyújtották az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósághoz (FDA) a PE kezelésére. A dapoksetint számos európai és ázsiai országban értékesítik , és Mexikóban. Az Egyesült Államokban a dapoxetine a III. Fázisban volt. 2012 májusában az amerikai székhelyű Furiex Pharmaceuticals megállapodást kötött az ALZA Corp.-val és a Janssen Pharmaceutica-val a dapoxetin forgalmazásáról az USA-ban, Japánban és Kanadában, miközben eladta a gyógyszer forgalmazási jogait Európában, Ázsia nagy részén, Afrikában, Latin-Amerikában, és a Közel -Kelet Menarini .
Orvosi felhasználás
Korai magömlés
A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatok megerősítették a dapoxetin hatékonyságát a PE kezelésében. A különböző dózisok különböző hatással vannak a különböző típusú PE -re. A 60 mg dapoxetin szignifikánsan javítja az átlagos intravaginális ejakulációs késleltetési időt (IELT) a 30 mg dapoxetinhez képest, élethosszig tartó PE -ben szenvedő férfiaknál, de nincs különbség a szerzett PE -ben szenvedő férfiaknál. A dapoxetin, amelyet 1-3 órával a szexuális epizód előtt adnak be, meghosszabbítja az IELT -t, és növeli a kontrollérzetet és a szexuális elégedettséget a PE -ben szenvedő 18-64 éves férfiaknál. Mivel a PE -t személyes szorongással és kapcsolati nehézségekkel társítják, a dapoxetine segítséget nyújt a PE -vel rendelkező férfiaknak ezen állapot leküzdésében. Mivel az Egyesült Államokban és néhány más országban nincs kifejezetten PE kezelésére alkalmas gyógyszer, más SSRI-ket, például fluoxetint , paroxetint , szertralint , fluvoxamint és citalopramot használtak a PE kezelésére. Waldinger metaanalízise azt mutatja, hogy ezeknek a hagyományos antidepresszánsoknak a használata az IELT-t kétszer-kilencszeresére növeli a kiindulási értékhez képest, míg a dapoxetin alkalmazása esetén háromszor-nyolcszorosára. Ezeket az SSRI-ket azonban naponta be kell venni az értelmes hatékonyság elérése érdekében, és viszonylag hosszabb felezési idejük növeli a gyógyszerek felhalmozódásának kockázatát, és ennek megfelelően növeli a káros hatásokat, például a csökkent libidót. A dapoxetint azonban általában gyorsan ható SSRI-k közé sorolják. Gyorsabban felszívódik, és többnyire néhány órán belül kiürül a szervezetből. Ezek a farmakokinetikák kedvezőbbek, mivel minimálisra csökkenthetik a gyógyszerek felhalmozódását a szervezetben, a megszokást és a mellékhatásokat.
Ellenjavallatok
A dapoxetin nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő férfiaknál, valamint olyan betegeknél, akik CYP3A4 inhibitorokat, például ketokonazolt , ritonavirt és telitromicint kapnak . A Dapoxetine szintén nem alkalmazható szívelégtelenségben, állandó pacemakerben vagy más jelentős ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. Óvatosság ajánlott azoknál a férfiaknál, akik tioridazint , monoamin-oxidáz inhibitorokat , SSRI - ket, szerotonin-norepinefrin újrafelvétel-gátlókat vagy triciklusos antidepresszánsokat kapnak . Ha a beteg abbahagyja ezen gyógyszerek valamelyikének szedését, várjon 14 napot, mielőtt dapoxetint szedne. Ha a beteg abbahagyja a dapoxetin szedését, várjon 7 napot, mielőtt megkapja ezeket a gyógyszereket.
Káros hatások
A dapoxetin szedésének leggyakoribb hatásai a hányinger, szédülés, szájszárazság, fejfájás, hasmenés és álmatlanság . A kezelés abbahagyása a káros hatások miatt az adagtól függ. A McMahon szerint az ázsiai közelmúltban végzett tanulmány szerint a megszakítás aránya 1067 vizsgált alany közül 0,3%, 1,7%és 5,3%placebót, 30 mg dapoxetint és 60 mg dapoxetint kapott. A depresszió kezelésére használt egyéb SSRI -kkel ellentétben, amelyek a szexuális diszfunkció magas előfordulási gyakoriságával járnak, a dapoxetin alacsony szexuális diszfunkcióval jár. Szükség szerint a dapoxetinnek nagyon enyhe káros hatásai vannak: csökkent libidó (<1%) és merevedési zavar (<4%).
Túladagolás
A klinikai vizsgálatok során nem jelentettek kábítószer -túladagolás eseteit.
Interakciók
A foszfodiészteráz inhibitorok (PDE5 inhibitorok)
Sok PE -ben szenvedő férfi is szenved merevedési zavarban (ED). Az ilyen betegek kezelésénél figyelembe kell venni a dapoxetin és a PDE5 -inhibitorok, például tadalafil (Cialis) vagy szildenafil (Viagra) közötti gyógyszer -gyógyszer kölcsönhatást . Dresser -tanulmányban (2006) 24 alany plazmakoncentrációját kaptuk. A mintagyűjtemény felét 60 mg dapoxetinnel + 20 mg tadalafillal kezeltük; másik felét 60 mg dapoxetinnel + 100 mg szildenafillal kezeltük. Ezeket a plazmamintákat ezután folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometria segítségével elemeztük. Az eredmények azt mutatták, hogy a dapoxetin nem változtatja meg a tadalafil vagy a szildenafil farmakokinetikáját.
Az etanol
Egyidejű alkalmazás esetén az etanol nem befolyásolja a dapoxetin farmakokinetikáját.
A cselekvés mechanizmusa
A mechanizmus, amellyel a dapoxetin befolyásolja a korai magömlést, még nem tisztázott, de feltételezhető, hogy a dapoxetin úgy működik, hogy gátolja a szerotonin transzporterét, és ezt követően fokozza a szerotonin hatását a pre- és posztszinaptikus receptorokra. Az emberi magömlést a központi idegrendszer (CNS) különböző területei szabályozzák . Az ejakulációs útvonal a gerincvelő thoracolumbalis és lumbosacralis szintjén lévő gerincreflexből származik, amelyet a férfi nemi szervek ingerei aktiválnak. Ezeket a jeleket az agytörzs továbbítja , amelyet az agy számos magja befolyásol, például a mediális preoptikus és paraventrikuláris magok. Clement vizsgálata altatott hím patkányokon kimutatta, hogy a dapoxetin akut adagolása gátolja az ejakulációs kilökődési reflexet szupraspinalis szinten, azáltal, hogy modulálja az oldalsó paragigantocelluláris mag (LPGi) neuronok aktivitását. Ezek a hatások megnövelik a pudendális motoneuron -reflex kisülés (PMRD) késleltetését, bár nem világos, hogy a dapoxetin közvetlenül hat -e az LPGi -re, vagy arra a csökkenő útra, amelyben az LPGi található.
Farmakokinetika
- Abszorpció
A Dapoxetine fehér por alakú anyag, vízben nem oldódik. A szexuális tevékenység előtt 1-3 órával bevéve gyorsan felszívódik a szervezetben. A maximális plazmakoncentráció (C max ) 1-2 órával az orális alkalmazás után érhető el. A C max és az AUC (a plazma vs. idő görbe alatti terület) dózisfüggő. A C max és a Tm (a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő) a 30 mg és 60 mg dapoxetin egyszeri adagja után 297 és 498 ng/ml, 1,01 és 1,27 óra múlva. A magas zsírtartalmú étkezés kissé csökkenti a C max értéket , de jelentéktelen. Valójában az étel nem változtatja meg a dapoxetin farmakokinetikáját. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
- terjesztés
A dapoxetin gyorsan felszívódik és eloszlik a szervezetben. A dapoxetin több mint 99% -a kötődik a plazmafehérjéhez. Az átlagos egyensúlyi térfogat 162 L. Kezdeti felezési ideje 1,31 óra (30 mg-os dózis) és 1,42 óra (60 mg-os dózis), végső felezési ideje 18,7 óra (30 mg-os dózis) és 21,9 óra (60). mg dózis).
- Anyagcsere
A dapoxetint nagymértékben metabolizálják a májban és a vesében számos enzim, például a CYP2D6, a CYP3A4 és a flavin-mono-oxigenáz 1. . A többi termék, amely kevesebb mint 3% -ot tartalmaz a plazmában, a dezmetil -dapoxetin és a dideszmethidapoxetin. A dezmetil -dapoxetin nagyjából egyenértékű a dapoxetinnel.
- Kiválasztás
A dapoxetin metabolitjai gyorsan eliminálódnak a vizelettel, végső felezési ideje 18,7 és 21,9 óra egyszeri 30 mg-os és 60 mg-os dózis esetén.
Biztonság és tolerálhatóság
- Szív- és érrendszeri biztonság
A dapoxetin kardiovaszkuláris biztonsági profilját alaposan tanulmányozták a gyógyszerfejlesztés során. Az I. fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy a dapoxetinnek nincs klinikailag jelentős elektrokardiográfiás hatása és nem késleltetett repolarizációs hatása, mivel az adagolás négyszerese a maximális ajánlott adagnak, ami 60 mg. A fázis III vizsgálatai PE -ben szenvedő férfiaknál a dapoxetin biztonságosságát és jól tolerálható profilját mutatták ki 30 és 60 mg -os adagolás esetén. Nem találtak szív- és érrendszeri károsodást.
- Neurokognitív biztonság
Súlyos pszichiátriai rendellenességekben szenvedő betegek SSRI -vizsgálatai bizonyítják, hogy az SSRI -k potenciálisan összefüggésben lehetnek bizonyos neurokognitív káros hatásokkal, mint például szorongás , akathisia , hypomania , hangulatváltozások vagy öngyilkossági gondolatok. Nem végeztek tanulmányt az SSRI -k hatásáról PE -ben szenvedő férfiaknál. McMahon 2012 -es tanulmánya kimutatta, hogy a dapoxetin nincs hatással a hangulatra, és nem jár szorongással vagy öngyilkossággal.
- Elvonási szindróma
Az antidepresszánsok abbahagyásának szindróma tüneteinek gyakoriságát dapoxetine -t alkalmazó férfiaknál a PE kezelésére a véleményezők szerint alacsony vagy egyáltalán nem különbözik az ilyen tünetek gyakoriságától azoknál a férfiaknál, akik abbahagyták a placebo -kezelést. Az igény szerinti dapoxetinnel végzett krónikus szerotonerg stimuláció hiánya minimalizálja a szerotonin potenciális hatását a szinaptikus hasadékon, ezáltal csökkenti a DESS kockázatát.
Szintézis
Jelenleg nagyon kevés módszert alkalmaznak az ( S ) -dapoxetine szintetizálására . Ez az új megközelítés mindössze hat lépésből áll, amelyekben három fő lépést mutatunk be. A kezdeti reagens a transz -cinnamil -alkohol, amely kereskedelmi forgalomban kapható. A várt ( S ) -dapoxetin előállításához éles, aszimmetrikus epoxidációt és Mitsunobu-reakciót alkalmaztak . A teljes hozam 35%. Ez a módszer jó választásnak tekinthető az ismert módszerekhez képest a nagy hozam és a könnyen beszerezhető reagensek miatt.
Szabályozási előzmények
A Dapoxetine -t Eli Lilly hozta létre, és az I. fázisú klinikai vizsgálatban antidepresszánsként. Ennek ellenére soha nem működött jól gyógyszerként a depresszió kezelésére, és egy ideig elhagyták, mielőtt kifejlesztették a PE kezelésére. 2003 decemberében Eli Lilly 65 millió dollárért eladta a dapoxetin szabadalmat a Pharmaceutical Product Development (PPD) -nek. Eli Lilly jogdíjat is kaphat a PPD -től, ha az eladás meghalad egy bizonyos összeget.
Az ALZA a dapoxetine jelenlegi tulajdonosa, de a PPD mérföldkő kifizetéseket és gyógyszerdíjakat kap az ALZA -tól. Ha jóváhagyják, a dapoxetint az Egyesült Államokban az Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. forgalmazza. Az Ortho McNeil és a Janssen-Ortho Inc, vagy a Janssen-Cilag a Johnson & Johnson egységei. A dapoxetine 2005 -ben a III. Fázisú klinikai vizsgálatokban volt, az FDA felülvizsgálatáig.
A dapoxetint több mint 50 országban forgalmazták és engedélyezték. A dapoxetint 2009 -ben és 2010 -ben engedélyezték Olaszországban, Spanyolországban, Mexikóban, Dél -Koreában és Új -Zélandon; Svédországban, Ausztriában, Németországban, Finnországban, Spanyolországban, Portugáliában és Olaszországban kerül forgalomba. Franciaországban, Oroszországban, Malajziában, Fülöp -szigeteken, Argentínában és Uruguayban is jóváhagyták.