CYP2D6 - CYP2D6
A citokróm P450 2D6 ( CYP2D6 ) olyan enzim , amelyet emberben a CYP2D6 gén kódol . A CYP2D6 elsősorban a májban expresszálódik . A központi idegrendszer olyan területein is erősen kifejeződik , beleértve a substantia nigrát .
CYP2D6, tagja a citokróm P450 kevert funkciójú oxidáz rendszert, az egyik legfontosabb részt vevő enzimek metabolizmusában a xenobiotikumok a szervezetben. Különösen a CYP2D6 felelős a klinikailag használt gyógyszerek körülbelül 25% -ának metabolizmusáért és eliminációjáért bizonyos funkciós csoportok hozzáadásával vagy eltávolításával - különösen a hidroxilezéssel , demetilezéssel és dealkilációval . A CYP2D6 néhány prodrugot is aktivál . Ez az enzim számos endogén anyagot is metabolizál, például hidroxi -triptaminokat , neuroszteroidokat , valamint m -tiramint és p -tiramint, amelyek a CYP2D6 dopaminná metabolizálódnak az agyban és a májban.
Jelentős eltérések vannak a termelt CYP2D6 enzim hatékonyságában és mennyiségében az egyének között. Ezért azoknál a gyógyszereknél, amelyeket a CYP2D6 (azaz a CYP2D6 szubsztrátok ) metabolizálnak, bizonyos személyek ezeket a gyógyszereket gyorsan (ultragyors metabolizálók), míg mások lassan (gyenge metabolizálók) szüntetik meg. Ha egy gyógyszer túl gyorsan metabolizálódik, az csökkentheti a gyógyszer hatékonyságát, míg ha a gyógyszer túl lassan metabolizálódik, toxicitás léphet fel. Ezért előfordulhat, hogy a gyógyszer dózisát módosítani kell, figyelembe véve azt a sebességet, amellyel a CYP2D6 metabolizálja.
Más gyógyszerek funkcionálhatnak inhibitorok CYP2D6 aktivitást vagy induktorai a CYP2D6 enzim kifejezés, amely vezet csökkent vagy fokozott CYP2D6 aktivitást rendre. Ha egy ilyen gyógyszert egyidejűleg vesznek be egy másik gyógyszerrel, amely CYP2D6 szubsztrát, az első gyógyszer befolyásolhatja a második eliminációs sebességét az úgynevezett gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás révén .
Gén
A gén a 22q kromoszómán található 13.1. két citokróm P450 pszeudogén (CYP2D7P és CYP2D8P) közelében. Közülük CYP2D7P származott CYP2D6 szár törzse emberszabású majmok és az emberek, a CYP2D8P származott CYP2D6 szár törzse keskenyorrú majmok és újvilági majmok "szár vonalat. Alternatívaként találtak ehhez a génhez különböző izoformákat kódoló, összeillesztett transzkript -variánsokat .
Genotípus/fenotípus változékonyság
A CYP2D6 mutatja a legnagyobb fenotípusos variabilitást a CYP -k között, nagyrészt a genetikai polimorfizmusnak köszönhetően . A genotípus az alanyok normális, csökkent és nem létező CYP2D6 funkcióját képviseli. Farmakogenómiai tesztek állnak rendelkezésre a CYP2D6 allél eltéréseivel rendelkező betegek azonosítására, és kimutatták, hogy széles körben használják őket a klinikai gyakorlatban. A CYP2D6 funkciót bármely adott alanyban a következők egyikeként írhatjuk le:
- gyenge metabolizáló - csekély vagy nincs CYP2D6 funkció
- köztes metabolizálók - a gyógyszereket a gyenge és az extenzív metabolizálók közötti sebességgel metabolizálják
- kiterjedt metabolizáló - normál CYP2D6 funkció
- ultragyors metabolizátor-a CYP2D6 gén több példánya expresszálódik, így a normálisnál nagyobb CYP2D6 funkció lép fel
A beteg CYP2D6-fenotípusát gyakran klinikailag határozzák meg debrizokin (szelektív CYP2D6 szubsztrát) beadásával és ezt követően a debrizokin- metabolit (4-hidroxi- debrizokin) plazmakoncentráció-vizsgálatával .
Az egyén CYP2D6 funkciójának típusa befolyásolhatja a személy válaszát a CYP2D6 metabolizálódó gyógyszerek különböző dózisaira. A gyógyszerre adott hatás jellege nemcsak a CYP2D6 funkció típusától függ, hanem attól is, hogy a gyógyszer CYP2D6 általi feldolgozása milyen mértékben eredményez olyan vegyi anyagot, amelynek hatása hasonló, erősebb vagy gyengébb, mint a eredeti gyógyszer, vagy nincs hatása. Például, ha a CYP2D6 egy erős hatású gyógyszert gyengébb hatású anyaggá alakít át, akkor a gyenge metabolizálók (gyenge CYP2D6 funkció) túlzott választ adnak a gyógyszerre és erősebb mellékhatásokat okoznak; ellenkezőleg, ha a CYP2D6 egy másik gyógyszert olyan anyaggá alakít, amely nagyobb hatást fejt ki, mint az alapvegyület, akkor az ultragyors metabolizálóknak (erős CYP2D6 funkció) túlzott válaszuk lesz a gyógyszerre és erősebb mellékhatások.
A változékonyság genetikai alapja
A CYP2D6 által közvetített metabolikus variabilitás genetikai alapja a 22-es kromoszómán található CYP2D6 allél . Azok a személyek, akik bizonyos allélvariánsokkal rendelkeznek, az alléltől függően normális, csökkent vagy egyáltalán nem működő CYP2D6 funkciót mutatnak. Farmakogenómiai tesztek állnak rendelkezésre a CYP2D6 allél eltéréseivel rendelkező betegek azonosítására, és kimutatták, hogy széles körben használják őket a klinikai gyakorlatban. A jelenleg ismert CYP2D6 allélok és klinikai funkciójuk megtalálható olyan adatbázisokban, mint a PharmVar.
| CYP2D6 enzimaktivitás kiválasztott allélok esetén | |
| Alél | CYP2D6 aktivitás |
| CYP2D6*1 | Normál |
| CYP2D6*2 | Normál |
| CYP2D6*3 | egyik sem |
| CYP2D6*4 | egyik sem |
| CYP2D6*5 | egyik sem |
| CYP2D6*6 | egyik sem |
| CYP2D6*7 | egyik sem |
| CYP2D6*8 | egyik sem |
| CYP2D6*9 | csökkent |
| CYP2D6*10 | csökkent |
| CYP2D6*11 | egyik sem |
| CYP2D6*12 | egyik sem |
| CYP2D6*13 | egyik sem |
| CYP2D6*14 | egyik sem |
| CYP2D6*15 | egyik sem |
| CYP2D6*17 | csökkent |
| CYP2D6*19 | egyik sem |
| CYP2D6*20 | egyik sem |
| CYP2D6*21 | egyik sem |
| CYP2D6*29 | csökkent |
| CYP2D6*31 | egyik sem |
| CYP2D6*38 | egyik sem |
| CYP2D6*40 | egyik sem |
| CYP2D6*41 | csökkent |
| CYP2D6*42 | egyik sem |
| CYP2D6*44 | egyik sem |
| CYP2D6*47 | egyik sem |
| CYP2D6*50 | csökkent |
| CYP2D6*51 | egyik sem |
| CYP2D6*68 | egyik sem |
| CYP2D6*92 | egyik sem |
| CYP2D6*100 | egyik sem |
| CYP2D6*101 | egyik sem |
| CYP2D6 duplikáció | megnövekedett |
Etnikai tényezők a változékonyságban
A faj a CYP2D6 variabilitás előfordulásának egyik tényezője. A máj citokróm CYP2D6 enzim hiánya megközelítőleg 7-10% -ban fordul elő a fehér populációkban, és alacsonyabb a legtöbb más etnikai csoportban, például az ázsiaiakban és az afro-amerikaiakban , 2% -ban. A CYP2D6 ultragyors metabolizátorok előfordulása nagyobbnak tűnik a közel -keleti és észak -afrikai populációk között.
Az európai származású kaukázusiak túlnyomórészt (körülbelül 71%) rendelkeznek a CYP2D6 allélok funkcionális csoportjával, míg a funkcionális allélok csak mintegy 50% -át teszik ki az ázsiai származású populációk allélgyakoriságának.
Ezt a variabilitást a különböző CYP2D6 allélok populációi közötti eltérések okozzák -a fehérek körülbelül 10% -a köztes metabolizáló, a csökkent CYP2D6 funkció miatt, mivel úgy tűnik, hogy nem funkcionális CYP2D6*4 alléljuk van. Az ázsiaiak 50% -ában csökken a működő CYP2D6*10 allél.
Ligandok
Az alábbiakban egy táblázat található a kiválasztott szubsztrátokról , a CYP2D6 induktorokról és inhibitorokról . Ahol az ügynökök osztályai szerepelnek, előfordulhatnak kivételek az osztályon belül.
A CYP2D6 inhibitorokat hatásosságuk szerint lehet osztályozni , például:
- Erős inhibitort , hogy az egyik, hogy okozza legalább 5-szörös növekedés a plazma AUC értékek az érzékeny szubsztrátok keresztül metabolizálódik CYP2D6, vagy több mint 80% -kal csökkent clearance- cikkére.
- A mérsékelt inhibitor az, amely legalább kétszeresére növeli a CYP2D6-en keresztül metabolizált érzékeny szubsztrátok plazma AUC-értékét, vagy 50-80% -kal csökkenti a clearance-ét.
- A gyenge inhibitor az, amely a CYP2D6-en keresztül metabolizált érzékeny szubsztrátok plazma AUC-értékének legalább 1,25-szeres, de kevesebb, mint 2-szeres növekedését okozza, vagy 20-50% -kal csökkenti annak clearance-ét.
| Szubsztrátok ↑ = CYP2D6 általi bioaktiválás |
Gátlók | Indukálók |
|---|---|---|
|
Erős
Mérsékelt
Gyenge
Meghatározatlan hatékonyság
|
Erős Meghatározatlan hatékonyság |
Dopamin bioszintézis
 |
Hivatkozások
További irodalom
- Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (1998. december). "Az emberi citokróm P450 monooxigenáz szupercsalád molekuláris genetikája". Xenobiotica; idegen vegyületek sorsa a biológiai rendszerekben . 28 (12): 1129–65. doi : 10.1080/004982598238868 . PMID 9890157 .
- Wolf CR, Smith G (1999). "Citokróm P450 CYP2D6". IARC Tudományos Közlemények (148): 209–29. PMID 10493260 .
- Ding X, Kaminsky LS (2003). "Emberi extrahepatikus citokrómok P450: funkció a xenobiotikus anyagcserében és szövetszelektív kémiai toxicitás a légzőszervi és gyomor-bél traktusokban". A farmakológia és a toxikológia éves áttekintése . 43 : 149–73. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.140251 . PMID 12171978 .
- Lilienfeld S (2006). "Galantamin-új, kolinerg gyógyszer, egyedülálló kettős hatásmóddal Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelésére" . CNS kábítószer -vélemények . 8 (2): 159–76. doi : 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00221.x . PMC 6741688 . PMID 12177686 .
- Yu AM, Idle JR, Gonzalez FJ (2004. május). "Polimorf citokróm P450 2D6: humanizált egérmodell és endogén szubsztrátok" . Kábítószer -anyagcsere vélemények . 36 (2): 243–77. doi : 10.1081/DMR-120034000 . PMID 15237854 . S2CID 11330784 .
- Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. (2010). "CYP2D6 génváltozatok: összefüggés az emlőrák -specifikus túléléssel az Egyesült Királyságból származó mellrákos betegek kohortjában, adjuváns tamoxifennel kezelve" . Mellrák -kutatás . 12 (4): R64. doi : 10.1186/bcr2629 . PMC 2949659 . PMID 20731819 .
- Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, Platte R, Kalmyrzaev B, Baynes C, et al. (2011. június). "A CYP2D6 génváltozatok és összefüggésük az emlőrákra való fogékonysággal" . Rák -járványtan, biomarkerek és megelőzés . 20 (6): 1255–8. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-11-0321 . PMID 21527579 . S2CID 32846974 .
Külső linkek
- Flockhart Lab Cyp2D6 szubsztrátumoldal az IUPUI -n
- PharmGKB: Annotált PGx géninformáció a CYP2D6 -hoz
- A humán CYP2D6 genom elhelyezkedése és a CYP2D6 gén részleteinek oldala az UCSC Genome Browser alkalmazásban .
- Az UniProt : P10635 ( Cytochrome P450 2D6), az PDBe-KB előzetes adatlapjában elérhető összes szerkezeti információ áttekintése .
