Dózis -válasz kapcsolat - Dose–response relationship

A dózis -válasz görbe, amely a szövetek agonista stimulációra adott normalizált válaszát mutatja . Az alacsony dózisok nem elegendőek a válasz létrehozásához, míg a nagy dózisok maximális választ eredményeznek. A görbe legmeredekebb pontja 0,7 moláris EC ₅₀ értéknek felel meg

A dózis-hatás összefüggés , vagy expozíció-válasz kapcsolat , leírja a nagysága a válasz egy organizmus , mint egy függvényében az expozíció (vagy dózis ) egy inger vagy stresszhatás (általában egy kémiai ) egy bizonyos expozíciós idő. Az adag -válasz összefüggéseket dózis -válasz görbékkel írhatjuk le . Ezt a következő szakaszokban részletesen kifejtjük. Az inger -válasz funkciót vagy az inger -válaszgörbét tágabb értelemben bármilyen típusú ingerre adott válaszként határozzák meg, nem korlátozva a vegyi anyagokra.

Motiváció a dózis -válasz összefüggések tanulmányozására

A dózisválasz tanulmányozása és a dózis -válasz modellek kidolgozása központi szerepet játszik a drogok, szennyező anyagok, élelmiszerek és más anyagok, amelyeknek emberek vagy más szervezetek ki vannak téve , "biztonságos", "veszélyes" és (adott esetben) előnyös szintjének és dózisának meghatározásában . Ezek a következtetések gyakran a közpolitika alapjai. Az Egyesült Államok Környezetvédelmi Ügynöksége kiterjedt útmutatást és jelentéseket dolgozott ki a dózis -válasz modellezésről és értékelésről, valamint a szoftverekről. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala útmutatást is ad a dózis -válasz kapcsolatok tisztázásához a gyógyszerfejlesztés során. A dózis -válasz összefüggések alkalmazhatók egyénekben vagy populációkban. A mondás A dózis a mérget tükrözi, hogy egy kis mennyiségű toxinnak nincs jelentős hatása, míg a nagy mennyiség halálos lehet. Ez azt tükrözi, hogy az adag -válasz összefüggések hogyan használhatók egyénekben. A populációkban a dózis -válasz összefüggések leírhatják azt, ahogyan az emberek vagy szervezetek csoportjai különböző expozíciós szinteken vannak hatással. A dózis -válasz görbék által modellezett dózis -válasz összefüggéseket széles körben használják a farmakológiában és a gyógyszerfejlesztésben. Különösen a gyógyszer dózis -válasz görbéjének alakja (számítva EC50, nH és ymax paraméterekkel) tükrözi a gyógyszer biológiai aktivitását és erősségét.

Példa ingerekre és válaszokra

Néhány példa a dózis -válasz összefüggésekre az alábbi táblázatokban. Minden érzékszervi inger megfelel egy adott érzékszervi receptornak , például a nikotin -acetil -kolin -nikotinreceptornak, vagy a mechanoreceptornak a mechanikai nyomáshoz. Az ingerek (például a hőmérséklet vagy a sugárzás) azonban befolyásolhatják az érzékszervi fiziológiai folyamatokat is (és akár a halál mérhető válaszát is megadhatják). A válaszokat folyamatos adatként (pl. Izomösszehúzódási erő) vagy különálló adatként (pl. Halálesetek száma) rögzíthetjük.

Dózis -válasz görbék elemzése és létrehozása

Fél-log görbék az agonistára adott hipotetikus válaszról, log koncentráció az x tengelyen, különböző antagonista koncentrációkkal kombinálva. A görbék paraméterei és az, hogy az antagonista hogyan változtatja azokat, hasznos információkat tartalmaz az agonista farmakológiai profiljáról. Ez a görbe hasonló, de különbözik attól, amelyet a ligandumhoz kötött receptorkoncentráció hoz létre az y tengelyen.

Dózis -válasz görbék felépítése

A dózis -válasz görbe egy koordináta -grafikon, amely az inger nagyságát a receptor válaszához viszonyítja . Számos hatás (vagy végpont ) tanulmányozható. A mért dózist általában az X tengelyen, a választ pedig az Y tengelyen ábrázoljuk. Bizonyos esetekben a dózis logaritmusát ábrázolják az X tengelyen, és ilyen esetekben a görbe jellemzően szigmoidális , a legmeredekebb rész középen. A dózist használó biológiai alapú modellek előnyösebbek a log (dózis) használatával szemben, mivel az utóbbi vizuálisan egy küszöbdózist jelenthet, ha valójában nincs.

A dózis-válasz görbék statisztikai elemzése elvégezhető regressziós módszerekkel, például a probit-modellel vagy a logit-modellel , vagy más módszerekkel, például a Spearman-Karber-módszerrel. A nemlineáris regresszión alapuló empirikus modelleket általában előnyben részesítik, mint az adatok valamilyen transzformációját, amelyek lineárisítják a dózis-válasz viszonyt.

A dózis-válasz kapcsolatok mérésére szolgáló tipikus kísérleti terv a szervfürdő- készítmények, a ligandumkötési vizsgálatok , a funkcionális vizsgálatok és a klinikai gyógyszervizsgálatok .

Hill egyenlet

A logaritmikus dózis -válasz görbék általában szigmoidálisak és monotonok, és illeszthetők a klasszikus Hill -egyenlethez . A Hill egyenlet logikai függvény a dózis logaritmusához képest, és hasonló a logit modellhez . A többfázisú esetekre vonatkozóan egy általános modellt is javasoltak.

A Hill -egyenlet a következő képlet, ahol a válasz nagysága, a gyógyszer koncentrációja (vagy ezzel egyenértékű ingerintenzitás), és az a gyógyszerkoncentráció, amely 50% -os maximális választ eredményez, és ez a Hill -együttható . ${\ displaystyle E}$${\ displaystyle {\ ce {[A]}}}$${\ displaystyle \ mathrm {EC} _ {50}}$${\ displaystyle n}$

${\ displaystyle {\ frac {E} {E _ {\ mathrm {max}}}} = {\ frac {1} {1+ \ left ({\ frac {\ mathrm {EC} _ {50}} {[A ]}} \ jobb)^{n}}}}$

A dózis -válasz görbe paraméterei a hatásfok mérőit tükrözik (például EC50, IC50, ED50 stb.) És a hatékonyság mértékét (például szövet-, sejt- vagy populációválasz).

Általában alkalmazott dózis -válasz görbe az EC ₅₀ görbe, a fele a maximális effektív koncentrációnak, ahol az EC ₅₀ pontot a görbe inflexiós pontjaként határozzák meg.

A dózis -válasz görbéket általában a Hill -egyenlethez illesztik .

A grafikon első pontjára, ahol nulla feletti (vagy a kontrollválasz feletti) választ érünk el, általában küszöbdózisnak nevezzük. A legtöbb jótékony vagy rekreációs gyógyszer esetében a kívánt hatásokat a küszöbdózisnál valamivel nagyobb dózisoknál lehet elérni. Nagyobb dózisok esetén nemkívánatos mellékhatások jelentkeznek, és az adag növekedésével erősödnek. Minél erősebb egy adott anyag, annál meredekebb lesz ez a görbe. Kvantitatív helyzetekben az Y-tengelyt gyakran százalékok jelölik, amelyek a kitett személyek százalékos arányára utalnak, akik standard választ regisztrálnak (ami lehet halál, mint az LD _50-ben ). Az ilyen görbét kvantális dózis -válasz görbének nevezik, megkülönböztetve azt a dózis -válasz görbétől, ahol a válasz folyamatos (akár mért, akár megítélés alapján).

A Hill-egyenlet a dózis-válasz összefüggések leírására használható, például az ioncsatorna-nyitott valószínűség vs. ligandum-koncentráció leírására.

Az adag általában milligramm, mikrogramm vagy gramm testtömeg-kilogrammonként szájon át történő expozíció esetén, vagy milligramm / köbméter környezeti levegő belégzés esetén. További dózisegységek közé tartoznak a testtömegre vonatkoztatott mólok, az anyajegyek állatonként, és a bőrön keresztüli expozíció esetén a molok négyzetcentiméterenként.

Korlátozások

A lineáris dózis-válasz kapcsolat, a küszöbértékek és a minden vagy semmi válaszok fogalma nem vonatkozik a nemlineáris helyzetekre. A körülményektől függően a küszöbmodell vagy a lineáris küszöb nélküli modell megfelelőbb lehet. Ezeknek a modelleknek a közelmúltbeli kritikája, mivel az endokrin rendszert károsító anyagokra vonatkoznak, a tesztelés és a toxikológiai modellek jelentős felülvizsgálata mellett érvel az alacsony dózisoknál a megfigyelt nem- monotonitás , azaz U-alakú dózis/válasz görbék miatt.

Az adag -válasz összefüggések általában az expozíciós időtől és az expozíciós módtól (pl. Belégzés, étrendi bevitel) függenek; a válasz számszerűsítése más expozíciós idő után vagy más útvonalon eltérő kapcsolathoz és esetleg eltérő következtetésekhez vezet a vizsgált stresszor hatásaival kapcsolatban. Ezt a korlátozást a biológiai rendszerek összetettsége és a gyakran ismeretlen biológiai folyamatok okozzák, amelyek a külső expozíció és a káros sejt- vagy szövetválasz között működnek.

Schild elemzés

A Schild -elemzés a gyógyszerek hatásáról is betekintést nyújthat.

Lásd még

Hivatkozások

Külső linkek

• Online eszköz az ELISA elemzéshez
• Online IC ₅₀ számológép
• Ökotoxmodellek Az ökotoxikológiai matematikai modellekről szóló weboldal , amely a toxikokinetikai-toxikodinamikai modelleket helyezi előtérbe
• CDD Vault, példa a dózis-válasz görbe illesztő szoftverre