Hipogonadotróp hipogonadizmus - Hypogonadotropic hypogonadism

Hipogonadotróp hipogonadizmus
Más nevek Másodlagos hipogonadizmus

A hipogonadotróp hipogonadizmus (HH) a hypothalamus vagy az agyalapi mirigy problémáinak köszönhető, amelyek befolyásolják a hypothalamus-hypophysis-gonadal tengelyt (HPG tengely). A hipotalamikus rendellenességek erednek a hiány a felszabadulását gonadotrop felszabadító hormon ( GnRH ), míg a hipofízis rendellenességek miatt a hiány a felszabadulását gonadotropinok a hipofízis elülső lebenyében . A GnRH a központi szabályozó a reproduktív funkciókban és a szexuális fejlődésben a HPG tengelyen keresztül. A GnRH -t a GnRH neuronok , amelyek hipotalamuszos neuroendokrin sejtek , szabadítják fel az elülső agyalapi mirigy gonadotrófjaira ható hipofízis portális rendszerbe. A gonadotropinok, az LH és az FSH felszabadulása hatással van az ivarmirigyekre a megfelelő felnőtt reprodukciós fiziológia kialakítása és fenntartása érdekében. Az LH a férfi herékben és a nőstény theca -sejtjeiben a Leydig -sejtekre hat . FSH hat Sertoli-sejtek a hím és follikuláris sejtek a női. Ez együttesen a nemi nemi szteroidok szekrécióját, valamint a follikulogenezis és a spermatogenezis elindítását okozza . A nemi szteroidok termelése negatív visszacsatolási ciklust képez, amely mind az elülső agyalapi mirigyre, mind a hipotalamuszra hat, és pulzáló GnRH -szekréciót okoz. A GnRH neuronokból hiányoznak a nemi szteroid receptorok, és a mediátorok, például a kisspeptin stimulálják a GnRH neuronokat a GnRH pulzáló szekréciójához.

Típusok

A HH két altípusa van, a veleszületett HH (CHH) és a szerzett HH (AHH). A CHH genetikai rendellenességeknek köszönhető, amelyek nem funkcionális GnRH-szekréciós neuronokat vagy gonadotrop sejtek diszfunkcióját eredményezik az agyalapi mirigy elülső részében. A CHH a szaglórendszer állapotától függően 2 altípusra oszlik, az anozmikus HH ( Kallman -szindróma ) és a normosmikus HH. Az AHH a betegség szerzett formája, amely gyakran a nemi érés után fordul elő, és nem kapcsolódik genetikai hibákhoz.

Patogenezis

A CHH a HH egyik típusa, amely a GnRH neuronok kóros migrációjából ered az embrionális fejlődés során. A GnRH neuronok a szaglási placode -ből származnak, és az embrionális fejlődés során a központi idegrendszerbe (CNS) vándorolnak. Az embrionális migrációt számos génmutáció befolyásolhatja, beleértve, de nem kizárólagosan, a KAL1 , a fibroblaszt növekedési faktor ( FGF8 ), a nemet meghatározó Y-Box 10 régió ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 és KISS1R . A Kallmann -szindróma szagvesztést (anosmia) eredményez, és KAL1 mutációkkal jár. A KAL1 gén az anozmin-1-et kódolja , egy extracelluláris adhéziós molekulát, amely szerepet játszik a GnRH neuronok migrációjában és adhéziójában. A mutált KAL1 gének rossz GnRH neuronális migrációhoz, valamint szagló neuron rendellenességhez vezetnek, amely anosmiát és nem funkcionális GnRH-felszabadító neuronokat okoz. A KAL1 mutációi többnyire nukleotid-beillesztést vagy deléciót okoznak, ami kereteltolódásokat okoz az anozmin-1 transzlációjában, ami hibás fehérjét eredményez. A GNRH1 -et vagy annak receptorát kódoló gének inaktiváló mutációi a HPG tengely meghibásodását és normosmikus CHH kialakulását eredményezik. A KISS1 vagy a KISS1R inaktiváló mutációi normosmikus CHH -t okoznak az emberekben. Ez azért van, mert a KISS1 a közvetítő a HPG tengelyben lévő visszacsatolási hurokhoz, lehetővé téve a nemi szteroidok alacsony szintjét, hogy stimulálja a GnRH kiválasztást a hypothalamusból.

A CHH genetikailag heterogén rendellenesség, az esetekről X-kapcsolt, recesszív és autoszomálisan öröklött eseteket jelentettek. A becslések szerint a prevalencia férfiaknál 1/4000 és 1/10000, nőknél 2–5 -ször gyakoribb. A férfi és a nőstények közötti prevalencia különbség nem ismert, és a nők esetében valószínűleg aluljelentett.

A szerzett hipogonadotróp hipogonadizmus (AHH) a GnRH -felszabadító rendellenesség és/vagy az agyalapi mirigy -gonadotróf -rendellenesség postnatalis kezdete. Az AHH -nak számos oka lehet, főként a HPG tengelyét érintő szerkezeti vagy funkcionális rendellenességek miatt, mint például a szarkoidózis , a limfocita hypophysitis , az agyalapi mirigy adenoma , a craniopharyngioma és más központi idegrendszeri daganatok. A legtöbb ilyen betegnél többszörös hipofízis hormonhiány van. A hiperprolaktinémia az AHH leggyakoribb oka. A hím és nőstény emlősök meddőségének jól bevált oka. A prolaktin gátolja a GnRH neuronokat, ezért gátolja az LH, FSH és nemi szteroidok későbbi felszabadulását. A prolaktin által kiváltott GnRH -felszabadulás gátlásának mechanizmusa rosszul ismert. Gyanítható, hogy a prolaktinreceptor egerekben a GnRH neuronok kis alcsoportján expresszálódik, és így közvetlen gátló hatással van a GnRH felszabadulására. Vannak bizonyítékok arra, hogy a GnRH neuronok közvetett gátlására utalnak, amelyeket más neurotranszmitterek, például dopamin , opioid , neuropeptid Y és γ-aminosav-sav közvetítenek . A glükokortikoidok és az opioid fájdalomcsillapítók nagy dózisban történő alkalmazása a GnRH szintézis gátlásához vezethet. Az opioid receptorok a hypothalamusban találhatók, és amikor opioidokhoz kötődnek, csökkentik a GnRH normális pulzáló szekrécióját, és ezért HH -t eredményeznek. A glükokortikoidok szuprafiziológiai dózisaival végzett krónikus kezelés a tesztoszteron jelentős csökkenését eredményezi anélkül, hogy növekedne az LH szint, ami az indukált HH központi mechanizmusára utal.

Diagnózis

A HH klinikai megjelenése a megjelenés idejétől és a hiba súlyosságától függ. A GnRH szint mérésére szolgáló diagnosztikai tesztek nehezek. Ennek az az oka, hogy a GnRH a hipofízis portálrendszerben van, és rövid felezési ideje 2–4 perc. A GnRH szinteket így közvetett módon ellenőrzik az LH és FSH szinteken keresztül, amelyek teljesen vagy részben hiányoznak a HH -ban. Az exogén GnRH diagnosztikai eszközként használható. Ha a betegnek hipotalamuszos GnRH -hiánya van, az LH és az FSH fokozatosan megjelenik az exogén GnRH hatására, de a HH hipofízis eseteiben minimális válasz keletkezik. Jellemzően a CHH -t serdülőkorban diagnosztizálják a pubertás fejlődésének hiánya miatt, de lehet diagnosztizálni hím újszülötteknél. A CHH klinikai megjelenései közé tartozik a pubertás 18 éves korig történő hiánya, rosszul fejlett másodlagos szexuális jellemzők vagy meddőség.

A CHH -ban szenvedő férfiaknál az inhibin B szérumszintje jellemzően nagyon alacsony, mivel az inhibin B a Sertoli -sejtek számának markere. Nők esetében a CHH leggyakrabban primer amenorrhoea esetén derül ki . A mell fejlődése változó, a szeméremszőrzet jelen lehet, vagy nem. CHH lehet diagnosztizálni a hím újszülöttekben a cryptorchidism (maldescended herék) és egy mikropénisz mint jelei GnRH-hiány. Női újszülötteknél nincsenek egyértelmű CHH -jelek. A CHH másik klinikai jele, pontosabban a Kallmann -szindróma, a szaglás hiánya a GnRH neuronok megváltozott vándorlása miatt a szaglási plaketten. A Kallmann -szindróma MRI -képalkotással is kimutatható, szabálytalan morfológiával vagy a szaglóhagyma és a szaglóbuborékok aplasiájával. Az agyalapi mirigy elülső funkciójának normálisnak kell lennie a CHH többi tengelye esetében, mivel ez egy elszigetelt rendellenesség. Az agyalapi mirigy elülső funkciójának vizsgálata segít azonosítani, hogy a HH -t hiperprolaktinémia okozza -e.

Menedzsment

A HH terápia célja a pubertás fejlődésének, a szexuális funkcióknak, a termékenységnek, a csontok egészségének és a pszichológiai jólétnek a kiváltása A férfiak tesztoszteronterápiáját és a nők ösztradiol terápiáját a nemi szervek fejlődésének javítására, a másodlagos szexuális jellemzők fejlesztésére, a növekedés és bezárás céljára használják. az epifízislemez , valamint javítja a szexuális funkciót. Ez a terápia nem állítja helyre a termékenységet, mivel gonadotropinokra van szükség a spermatogenezishez és a folliculogenezishez. Ha termékenységre van szükség, pulzáló GnRH- vagy gonadotropin -kezelésre van szükség.

A gonadotropin terápia humán koriongonadotropin (hCG) és FSH használatát foglalja magában . A férfiaknál a hCG stimulálja a Leydig -sejteket tesztoszteron termelésére, így a plazma és a herék szintje nő. A tesztoszteron szintjének növekedésével javulni kell a szexuális aktivitás, a libidó és az általános jólét. Az FSH beadása szükséges a spermatogenezis indukálásához a Sertoli sejtekre hatva. FSH szükséges a jó minőségű spermiumok nagy mennyiségű termelésének fenntartásához. A gonadotropin terápia a HH férfiaknál általában elegendő spermiumot képes előállítani a termékenységhez, azonban a spermaszám még mindig alacsonyabb a normálnál.

A nőknél a gonadotropin terápia célja az ovuláció elérése. Ezt FSH -kezeléssel, majd hCG -vel vagy LH -val érik el az ovuláció kiváltásához. Az FSH stimulálja a granulosa sejteket a tüszők éréséhez, míg az LH a luteális sejtekre hatva szteroidokat termel, amelyek elősegítik a tüszők érését és előkészítik az endometriumot a terhességre.

A hiperprolaktinémia okozta AHH esetén dopamin agonistákat használnak a GnRH szekréció javítására. A dopamin kötődik a D2 receptorokhoz a lactotrophs belül az agyalapi mirigy elülső Ez eredményezi a gátlását prolaktin szekréciót eredményező kevésbé közvetlen és közvetett gátlását GnRH szekréció.

Az esetek 10-20% -ában a betegek tartós termékenységet és szteroidtermelést mutathatnak a terápia után, ami a hipogonadotróp hipogonadizmus visszafordítását eredményezi. Ennek a megfordításnak a mechanizmusa nem ismert, de feltételezhető, hogy bizonyos idegsejtek plaszticitása van a GnRH felszabadító sejtekben.

Lásd még

Hivatkozások

Külső linkek

Osztályozás
Külső erőforrások