Kisspeptin - Kisspeptin
A kisspeptinek (beleértve a kisspeptin -54-et ( KP-54 ), korábbi nevén metasztin ) olyan fehérjék, amelyeket a KISS1 gén kódol az emberekben. Kisspeptins vannak ligandumok a G-fehérjéhez kapcsolt receptor , GPR54 . A Kiss1 -t eredetileg emberi metasztázis -szuppresszor génként azonosították, amely képes elnyomni a melanomát és az emlőrák metasztázisát . A Kisspeptin-GPR54 jelátvitel fontos szerepet játszik a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) szekréciójának kezdeményezésében pubertáskorban, amelynek mértéke a folyamatban lévő kutatások területe. A gonadotropin-felszabadító hormon felszabadul a hipotalamuszból, hogy az elülső agyalapi mirigyre hatva kiváltja a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) felszabadulását . Ezek a gonadotrop hormonok szexuális éréshez és gametogenezishez vezetnek . A GPR54 jelátvitel megszakítása hipogonadotróf hipogonadizmust okozhat rágcsálókban és emberekben. A Kiss1 gén az 1. kromoszómán található. Átíródik az agyban, a mellékvesében és a hasnyálmirigyben.
Történelem
1996-ban, Dr. Danny Welch Lab Hershey, Pennsylvania izolált egy cDNS egy rákos sejt, amely nem volt képes alávetni metasztázis után humán kromoszóma 6 -t adunk a sejt. Ezt a gént KISS1 -nek nevezték el a felfedezés helye miatt (Hershey, Pennsylvania, a Hershey's Kisses otthona ). Ennek a kromoszómának az egykor aktív rákos sejtbe történő bevezetése gátolta a terjedését, és a felelős cDNS -t elvették ebből a sejtből. Az a tény, hogy a KISS1 volt felelős ezért, bebizonyosodott, amikor melanoma sejtekbe transzfektálták, és mégis, az áttétet elnyomták. Később áttörés történne nem a Kisspeptin bevonásával, hanem a receptorával.
Három évvel később, 1999 -ben G -proteinnel kapcsolt receptorokat azonosítottak patkányban, klónoztak és GPR54 -nek nevezték el. Ezenkívül két évvel később ezt a receptor ortológját emberekben elkülönítették. Az azonosított receptorok felhasználásával endogén ligandumokat izoláltak azokból a sejtekből (HEK293, B16-BL6 és CHO-K1 sejtek), amelyekbe ezeket a receptorokat illesztették. A Kisspeptin történetének következő lépése az volt, hogy több utat és mechanizmust fedeztek fel.
Megállapítást nyert, hogy a Kisspeptin szerepet játszik a hipogonadotróp hipogonadizmusban 2003 -ban, amelyet több független laboratóriumi csoport is támogatott. A GPR54 egyik mutációját tekintették felelősnek ezért a rendellenességért, mert azok, akik ezt a mutációt birtokolták, vagy akiknek hiányzott a GPR54, problémái voltak a nemi szervek fejlődésében a pubertás alatt . Számos más, ehhez a mutációhoz kapcsolódó fenotípus tartalmazott egy kisebb nemi szteroid és gonadotropin koncentrációt a keringő vérben, sőt a sterilitást is . Ezek a megfigyelések arra késztették a kutatást, hogy a kisspeptin hogyan vesz részt a pubertás kezdetén. Ez a kutatás arra a felfedezésre vezetett, hogy a kisspeptin stimulálja a gonadotropint felszabadító hormon (GnRH) felszabadításában részt vevő idegsejteket, és valószínűleg hatással lehet a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) felszabadulására .
Manapság sok erőfeszítés folyik a kisspeptin szabályozásának és génexpressziójának jellemzésére , valamint a kisspeptin GnRH és LH felszabadulására gyakorolt hatásának mechanizmusának pontosabb meghatározására.
Források
Hippokampális fogazat gyrus
A kisspeptin leginkább a hipotalamuszban expresszálódik , de az agy más területein is megtalálható, beleértve a hippocampalis dentatus gyrus -t . A hippokampuszról ismert, hogy integrálja a személy térbeli környezetére és memóriájára vonatkozó információkat . Ismert, hogy a KISS1 kifejeződik a hippocampusban . Az expresszált KISS1 mRNS szintje azonban határozottan alacsonyabb, mint a hypothalamusban és az amygdalában . Tanulmányok kimutatták, hogy a hippocampusban expresszált KISS1 mRNS szintje arányos a hypothalamusban található szintek kevesebb mint felével. Ennek ellenére azt javasoljuk, hogy kifejeződése KISS1 befolyásolja a ivarmirigyben hormonok hasonló a hipotalamuszban. A GPR54 nagyfokú expressziója van a hippocampusban. A GPR54 sűrűsége nem észlelhető piramissejtekben , de magas expressziós szinttel rendelkezik a szemcsesejtrétegben . Ismert, hogy specifikus magokban és neuronokban található.
Mellékvese
A kisspeptin neuropeptid fontos szerepet játszik a reprodukcióban , de serkenti az aldoszteron szekrécióját a mellékvesekéregből . A Kisspeptin a mellékvesekéregből oszlik el, és átíródik a neokortexben . A kisspeptinek emberi mellékvesékben való kifejeződésének pontos jellege sajnos még nem teljesen tisztázott, és sok kutató között továbbra is nagy kutatási téma.
Genomika
A Kisspeptin a KISS1 gén terméke, amely a kezdeti 145 aminosav peptidből 54 aminosav hosszú fehérjévé hasad . Ez a gén az 1. kromoszóma (1q32) hosszú karján található, és négy exonja van, amelyek közül az 5 'és 3' exonok csak részben transzlálódnak . A KISS1 gént először daganatterjesztő génként izolálták a kutatók, és metasztint neveztek el. Metastin származik a fehérje kisspeptin és egy természetes ligandum a receptor néven ismert GPR54 Kisspeptin expressziója az agyban: Catalyst megindításához a pubertás. Különböző, 14 és 13 aminosavból álló típusokat izoláltak, és mindegyikük közös C-terminális szekvenciával rendelkezik. Ezek az N-terminálisan csonkolt peptideket ismert, mint a kisspeptins és része egy nagyobb peptidek családját ismert RFamides amelynek van egy közös arginin - fenilalanin -NH2 motívuma az a C-terminálison. Ezek közé a konzervált aminosavak közé tartoznak az arginin és a fenilalanin aminosavak, amelyek e peptidcsaládba tartoznak. Szintén ezen a konzervált családon belül van egy C-terminális, amely amidot tartalmaz . Ez a csíppeptin család magában foglalja a prolaktint felszabadító peptidet és a gonadotropin felszabadító gátló hormont.
Ennek az mRNS -nek a terminális exonjában lévő polimorfizmus két fehérje izoformát eredményez . A polimorf helyen jelen lévő adenozin a stoppkodon harmadik pozícióját képviseli. Ha az adenozin hiányzik, egy downstream stopkodont használunk, és a kódolt fehérje további hét aminosav -maradékra terjed ki.
Szerkezet
Kisspeptin
A kisspeptin génje egy peptidet kódol , amely több részre bontható. Emberben az egyik ilyen darab 54 aminosavból, míg egerekben 52 aminosavból áll . Ezt a fragmenst ezután proteolitikusan több kisebb fragmentummá dolgozzák fel, amelyeket emberekben izoláltak, 13 és 14 aminosavból (kisspeptin-13 és kisspeptin-14). Ezen fragmensek mindegyikének hasonló konzervált régiója van a C-terminális szekvenciában, amely tíz aminosavból áll. Pontosabban, ebben a régióban a 2., 4., 6., 7., 8. és 9. pozíciók teljesen konzerváltak, ahol a látott eltérések véletlenszerű mutációknak köszönhetők. A konzervált régió karboxi-terminális oldalán található szekvencia jól ismert hely a neuropeptidek hasítására .
GPR54
A GPR54 szerkezete sok különböző gerincesen nagyon hasonló . 398 aminosavból áll, amelyek hét transzmembrán domént alkotnak , mint a legtöbb G-fehérje kapcsolt receptor . Az első, a negyedik és a hetedik transzmembránon átívelő szekvenciák nagyon erősen konzerváltak a fajokban. Az amino- és a C-terminális domén körül variáció jelenik meg, ami a különböző fajokban észlelt különböző típusú Kisspeptin- receptorokat veszi figyelembe .
Pathway
GnRH kiadás
A Kisspeptin-54 kölcsönhatásba lép a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokkal , különösen a GPR54-el (Kiss1R). A kisspeptin más verziói is képesek kölcsönhatásba lépni a Kiss1R -rel. Patkányokon és embereken végzett kutatások bizonyítékokat szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a kisspeptin kötődése serkenti a PIP2 hidrolízist , a Ca 2+ mobilizációt, az arachidonsav felszabadulását, az extracelluláris jel által szabályozott protein kináz 1 (ERK1), ERK2 és p38 MAP kináz foszforilációt. Bár a GnRH számos területen, például az agyalapi mirigyben és a GnRH neuronokban található, a kutatások azt igazolják, hogy a GnRH nagymértékben függ a GnRH neuron aktivációjától és kevésbé az agyalapi mirigy gonadotropektól. Számos tanulmány azt mutatja, hogy a kisspeptin nemcsak depolarizációt okozhat , hanem sok GnRH neuront is izgathat, ami a kisspeptin magas expresszióját eredményezi ezekben a génekben . Feltételezésünk szerint azonban két különböző típusú GFP-GnRH neuron létezik az egyes neuronokban való expresszió miatt, de másokban nem, amelyek közül csak az egyik reagál a kisspeptinre. A neuronok kisspeptinre adott válasza feltételezhetően összefüggésben van az életkorral és a pubertással is . A kisspeptin GnRH receptorhoz való kötődése hatással lehet a pubertásra, a tumorszuppresszióra és a reprodukcióra .
Biológiai funkció
A Kisspeptin stimulálhatja az aldoszteron szekrécióját és az inzulin felszabadulását .
Úgy tűnik, hogy a Kisspeptin közvetlenül aktiválja a GnRH neuronokat. Ennek bizonyítéka magában foglalja a kisspeptin szintekre adott idegi válasz megmaradását még az idegjeleket blokkoló TTX, neurotoxin jelenlétében is.
- Gramicidin perforált tapaszfelvételek: a GnRH neuronok körülbelül 30% -a reagál a kisspeptin beadására a pubertás korú hímekben, míg a felnőtt egerek GnRH neuronjainak 60% -a reagált.
- Mivel csak a felnőtt egerek reagálnak kis csipepeptin -dózisokra, úgy tűnik, hogy a GnRH neuronok a pubertás során fejlődésszerűen aktiválódnak a kisspeptin hatására.
- A Kisspeptin LH és FSH termelést indukál, amelyek a nők menstruációjához szükségesek. A sportolók nem kaphatnak menstruációt az alacsony zsírtartalom miatt; a zsír leptin hormont termel , ami indukálja a kisspeptin termelését.
Szerep a pubertásban
A pubertás kezdetét a gonadotropin szekréció fokozódása jellemzi , ami a nemi érettséghez és a szaporodási képességhez vezet. A pubertást számos környezeti tényező is befolyásolhatja, és ismert, hogy befolyásolja az ember anyagcsere -kapacitása. A gonadotropin szekréciót a gonadotropin -felszabadító hormon (GnRH) okozza és szabályozza . A GnRH a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) felszabadulásához vezet , amelyek elsősorban az ivarmirigyeket célozzák meg a pubertás és a szaporodás kiváltásához . A pubertás kezdetéhez vezető elsődleges esemény a GnRH neuronok aktiválása. Ez az esemény magában foglalja a kisspeptin/GPR54 jelátvitelt, ami a GnRH neuronok esetleges aktiválásához vezet . Számos tanulmány megerősítette, hogy a kisspeptin hozzáadása biológiai rendszerekhez, beleértve a patkányokat, egereket és juhokat, előidézheti az LH és az FSH felszabadulását. Ezen kívül ezen gonadotropinok felszabadulása dózisfüggőnek bizonyult. A kisspeptin peptid nagyobb adagolása az LH és az FSH nagyobb felszabadulását eredményezte. A Kisspeptin az egyik legerősebb hatást idézi elő a gonadotropin rendszerre.
A Kisspeptin azon képessége, hogy stimulálja a GnRH és a gonadotropinok felszabadulását , annak hatása a GnRH hipotalamuszban történő felszabadulására . Patkány hypothalamusban azt találták, hogy a GnRH neuronok több mint háromnegyede együtt expresszálja a kisspeptin receptorát, a GPR54-et az RNS-jükben. A Kisspeptin képes volt kiváltani a GnRH felszabadulását ex vivo és in vivo patkányokban és juhokban is. Ebből arra lehet következtetni, hogy a GnRH neuronok aktiválásával a hipotalamuszban a kisspeptin GnRH felszabadulást okoz, ami az FSH és az LH felszabadulásához vezet. A kisspeptin/GPR54 szexuális fejlődésben játszott fő szerepe kezdetben nemi éretlen embereken és egereken volt tapasztalható, akiknek mutációi gátolták a GPR54 gén expresszióját. Patkányokban a pubertás kezdete a KISS1 és a GPR54 nagyobb jelenlétét kísérte az mRNS -ben. Ugyanezeket az eseményeket figyelték meg később emlősöknél is , ahol a KISS1 és a GPR54 mRNS több mint kétszeresére nőtt a hipotalamuszban . Ez arra utal, hogy a pubertás kezdetén nagyobb a KISS1 és potenciálisan a GPR54 expressziója is, ami a kisspeptin/GPR54 jelátvitel növekedéséhez vezet, ami a gonadotropin út aktiválódásához vezet . A kisspeptin hozzáadása nőstény patkányokhoz, akik még nem érették meg, a gonadotropin útvonal elindításához vezetett. Emberben kimutatták, hogy a pubertás kezdeti szakaszában lévő nőknél sokkal magasabb volt a kisspeptin -szint, mint az azonos korú nőknél, akik még nem kezdték el a pubertást. Arra a következtetésre jutottak, hogy a GPR54/kisspeptin útvonal aktiválása katalizátor, amely a pubertás kezdetéhez vezet.
Szerepe a tumor elnyomásában
A Kisspeptin szerepet játszik a tumor elnyomásában. Egy olyan vizsgálatban, ahol rosszindulatú daganatsejteket injektáltak egy modellrendszerbe , a rendszert ezután megvizsgálták az injektált 6-os kromoszómában részt vevő génekre. KISS1 volt az egyetlen gén, amely nem áttétes sejtekben expresszálódott, és áttétes, áttétes formában hiányzik. a rák terjedésének képessége a nem kapcsolódó területekre. Ez azt sugallta, hogy a Kisspeptin alapvető szabályozó tényező abban, hogy a sejt áttétes lesz -e vagy sem. További kísérletek azonosították a CRSP3 -at, mint a pontos gént, amely felelős a KISS1 szabályozásáért a 6. kromoszómán belül. Összefoglalva, a kisspeptin nagy szerepet játszik a tumor elnyomásában . Amikor a tumor aktív a sejtekben, a konszolidált marad, és nem terjed el vagy nem nő.
Szerep a reprodukcióban
A Kisspeptin erősen expresszálódik a terhesség alatt. A korai szakaszban lévő méhlepényekben a GPR54-et magasabb arányban fejezték ki, mint a méhlepényben. A kisspeptin kifejeződése azonban a terhesség alatt változatlan marad a méhlepényben. A GPR54 fokozott expressziója a korai szakaszban levő placentákban annak köszönhető, hogy a terhesség elején fokozottan jelen vannak az tolakodó trofoblasztok . Összehasonlításképpen, a termikus sejtek kevésbé invazívak. A kisspeptin-54 terhesség alatti mérésekor 1000-szeres növekedést figyeltek meg a terhesség korai szakaszában, 10 000-szeres növekedést a harmadik trimeszterben. Születés után a kisspeptin-54 szint normalizálódott, és a méhlepény a forrása a megnövekedett kisspeptin szintnek.
Szerepe a veseműködésben
A csiszpeptint és receptorát a vesék különböző helyein találták, beleértve a gyűjtőcsatornát , az erek simaizmait és a vesetubulus -sejteket. A vesére gyakorolt hatás nagy része a kisspeptin által stimulált mellékvesék aldoszteron termelésének növekedésével foglalkozik . A Kisspeptin többféle módon közvetlenül növeli az aldoszteron felszabadulását, az első ezeken a receptorokon keresztül vezet az aldoszteron felszabadulás közvetlen útjához . Másodszor, a kisspeptin által stimulált H295R mellékvese -sejtek hatékonyabban képesek a pregnenolon lebontásával szintetizálni az aldoszteront . Végül a kisspeptin-angiotenzin II aldoszteron termelési útvonala megnövekszik. A szomszédos mellékvesékből származó aldoszteron a szűrlet reabszorpcióját okozza a víz visszatartása érdekében, ami megnövekedett vérnyomáshoz vezet .
Kisspeptin neuronok
A Kisspeptint expresszáló idegsejtek a következőkben találhatók:
- Anteroventrális periventrikuláris mag (AVPV)
- Periventrikuláris mag (PeN)
- Szülés előtti preoptikus mag (ADP)
- A arcuatus mag (ARC)
A kisspeptint expresszáló idegsejtek többek között az anteroventrális periventrikuláris magban és az ívelt magban helyezkednek el, és előrejelzéseket küldenek az MPOA-ba , ahol rengeteg GnRH-sejtes test található. Ez az anatómiai bizonyíték arra utal, hogy a Kisspeptin szálak szoros anatómiai kapcsolatban állnak a GnRH (parvicellularis) neuronokkal. Valójában a Kisspeptin úgy tűnik, hogy közvetlenül a GnRH neuronokra hat (GPR54 -en keresztül), hogy stimulálja a GnRH szekrécióját.
Ahhoz azonban, hogy a kisspeptin részt vegyen a GnRH -felszabadulás szabályozásában, érzékenynek kell lennie a keringő nemi szteroid -szintekre is, mivel megállapítást nyert, hogy az ivarmirigyek által termelt szteroidok szabályozó hatást gyakorolnak az FSH- és LH -szintekre GnRH -közvetítéssel. Így legalább két lehetséges forgatókönyv létezik: vagy a kisspeptin neuronok maguk fejezik ki a nemi szteroid receptorokat, vagy más mechanizmusból kapnak információt a keringő nemi szteroid szintről.
A KISS1 mRNS (vörös vektor alkalmazásával) és a szteroid receptorok együttes expressziós leképezése megállapította, hogy a KISS1 mRNS -t expresszáló idegsejtek a nemi szteroidok hatásának célpontjai mind hím, mind nőstény egerekben.
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- KISS1+fehérje,+humán az Amerikai Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyai (MeSH)