Lipoprotein (a) - Lipoprotein(a)
A lipoprotein (a) egy kis sűrűségű lipoprotein variáns, amely apolipoprotein (B) nevű fehérjét tartalmaz . Genetikai és epidemiológiai vizsgálatok szerint a lipoprotein (a) az ateroszklerózis és a kapcsolódó betegségek, például a koszorúér -betegség és a stroke kockázati tényezője .
A lipoproteint (a) 1963 -ban fedezte fel Kåre Berg . Az apolipoproteint (a) kódoló humán gént sikeresen klónoztuk 1987 -ben.
Szerkezet
A lipoprotein (a) [Lp (a)] LDL -szerű részecskéből és specifikus apolipoproteinből (a) áll, amely kovalensen kötődik a részecske külső héjában található apoB -hez . Az Lp (a) plazmakoncentrációja erősen öröklődik, és főleg a 6q 26-27. Kromoszómán található LPA gén szabályozza . Az Apo (a) fehérjék mérete eltérő a polimorfizmus [KIV-2 VNTR ] miatt, amelyet az LPA gén változó számú kringle IV ismétlése okoz. Ez a méretváltozás a gén szintjén a fehérje szintjén is kifejeződik, ami apo (a) fehérjéket eredményez, amelyek 10–50 -nél több kringle IV ismétlést tartalmaznak (a IV. Kringle változó mindegyike 114 aminosavból áll ). Ezek a változó apo (a) méretek "apo (a) izoformák " néven ismertek .
Általános fordított korreláció van az apo (a) izoforma mérete és az Lp (a) plazmakoncentráció között. Az egyik elmélet, amely ezt az összefüggést magyarázza, a fehérjeszintézis különböző sebességét foglalja magában. Pontosabban, minél nagyobb az izoforma, annál több apo (a) prekurzor fehérje halmozódik fel sejtben az endoplazmatikus retikulumban . Az Lp (a) nem szintetizálódik teljesen, amíg a prekurzor fehérje ki nem szabadul a sejtből, így a nagyobb izoformák lassabb termelési sebessége korlátozza a plazmakoncentrációt.
Népességek
Az Lp (a) koncentráció egyénenként több mint ezerrel változhat, <0,2 és> 200 mg/dl között. Ez a koncentrációs tartomány minden tudós által eddig vizsgált populációban megfigyelhető. Az átlagos és a medián koncentráció eltér a világ populációi között. A legszembetűnőbb, hogy az afrikai származású populációkban kétszer-háromszor magasabb az átlagos Lp (a) plazmakoncentráció, mint az ázsiai, óceáni vagy európai populációkban. Az apo (a) izoformaméret és az Lp (a) plazmakoncentráció közötti általános fordított összefüggés minden populációban megfigyelhető. Ugyanakkor azt is felfedezték, hogy bizonyos apo (a) izoformákhoz kapcsolódó átlagos Lp (a) populációk között változik.
A mérethatások mellett az LPA promoter mutációi is csökkent apo (a) termeléshez vezethetnek.
Funkció és patológia
Az Lp (a) a hepatocita sejtmembrán felületén van összeszerelve , ami hasonló a tipikus LDL részecskékhez. Vannak azonban más lehetséges összeszerelési helyek is. A részecskék elsősorban a plazmában találhatók.
Lp (a) hozzájárul az atherogenesis folyamatához . Az apolipoprotein (a) szerkezete hasonló a plazminogénhez és a tPA -hoz ( szöveti plazminogén aktivátor ), és kötődési helye miatt verseng a plazminogénnel, ami csökkent fibrinolízishez vezet . Továbbá, mivel az Lp (a) stimulálja a PAI-1 szekrécióját , ez thrombogenezishez vezet . Ezenkívül fokozhatja a véralvadást a szövetfaktor -útvonal gátló működésének gátlásával.
Ezenkívül az Lp (a) érelmeszesedést okozó koleszterint hordoz, és megköti az aterogén gyulladást elősegítő oxidált foszfolipideket, mint az oxidált foszfolipidek előnyös hordozója az emberi plazmában, ami vonzza a gyulladásos sejteket az érfalakhoz és simaizomsejtek proliferációjához vezet. Ezenkívül az Lp (a) feltételezések szerint részt vesz a sebgyógyulásban és a szövetek helyreállításában is, mivel kölcsönhatásba lép az érfal és az extracelluláris mátrix összetevőivel . Az Apo (a), az Lp (a) részecske megkülönböztető jellemzője, immobilizált fibronektinhez kötődik, és az Lp (a) szerin-proteináz típusú proteolitikus aktivitással ruházza fel.
Mindazonáltal az Lp (a) nélküli vagy nagyon alacsony Lp (a) szint nélküli egyének egészségesnek tűnnek. Így a plazma Lp (a) nem létfontosságú, legalábbis normál környezeti feltételek mellett. Mivel az apo (a)/Lp (a) meglehetősen nemrégiben jelent meg az emlősök evolúciójában - kimutatták, hogy csak az óvilági majmok és az emberek hordozzák az Lp (a) -t -, funkciója nem létfontosságú, hanem evolúciós szempontból előnyös bizonyos környezeti feltételek mellett, pl. bizonyos fertőző betegségeknek való kitettség esetén.
Egy másik lehetőség, amelyet Linus Pauling javasolt , az, hogy az Lp (a) egy főemlős alkalmazkodása az L-gulonolakton-oxidáz (GULO) hiányhoz, amely csak bizonyos emlősvonalakban fordul elő. Gulo szükséges konvertáló glükóz , hogy az aszkorbinsav (C-vitamin), amely szükséges, hogy javítási artériák; a GULO elvesztését követően azok a főemlősök, akik kevésbé C-vitaminban gazdag étrendet alkalmaztak, az Lp (a) -t használhatták aszkorbinsav helyettesítőjeként az artériák falainak javítására.
Katabolizmus és kiürülés
A forgalomban lévő Lp (a) felezési ideje körülbelül három-négy nap. Az Lp (a) katabolizmus mechanizmusa és helyei nagyrészt ismeretlenek. Az LDL receptoron keresztül történő felvétel nem az Lp (a) metabolizmus fő útja. A vese meghatározó szerepet játszik az Lp (a) plazmából való kiürülésében.
Betegség
A magas Lp (a) a vérben korrelál a koszorúér -betegséggel (CHD), a szív- és érrendszeri betegségekkel (CVD), az érelmeszesedéssel , a trombózissal és a stroke -tal. Az Lp (a) szintek és a stroke közötti összefüggés azonban nem olyan erős, mint az Lp (a) és a szív- és érrendszeri betegségek között. Az Lp (a) koncentrációit befolyásolhatják betegségek (például veseelégtelenség), de csak kismértékben befolyásolják az étrend, a testmozgás és más környezeti tényezők.
A leggyakrabban felírt lipidcsökkentő gyógyszerek alig vagy egyáltalán nem befolyásolják az Lp (a) koncentrációt. A statin gyógyszereket használó eredmények a legtöbb vizsgálatban vegyesek voltak, bár egy 2012-ben közzétett metaanalízis szerint az atorvasztatin előnyös lehet.
Kimutatták, hogy a niacin (B 3 -vitamin ) csökkenti az Lp (a) szintjét azokban az egyénekben, akiknek magas az alacsony molekulatömegű Lp (a) szintje.
A magas Lp (a) korrelál a korai érelmeszesedéssel, függetlenül más szívkockázati tényezőktől, beleértve az LDL -t is. Előrehaladott szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél az Lp (a) jelzi a plakk trombózis koaguláns kockázatát. Az Apo (a) olyan tartományokat tartalmaz, amelyek nagyon hasonlítanak a plazminogénhez (PLG). Az Lp (a) felhalmozódik az érfalban, és gátolja a PLG kötődését a sejtfelszínhez, csökkentve a plazminképződést, ami növeli az alvadást. A PLG Lp (a) általi gátlása szintén elősegíti a simaizomsejtek szaporodását. Az Lp (a) ezen egyedi tulajdonságai arra utalnak, hogy az Lp (a) vérrögképződést és érelmeszesedést okoz.
Tanzánia egyik homogén törzspopulációjában a vegetáriánusok magasabb Lp (a) szinttel rendelkeznek, mint a halevők, ami felveti annak lehetőségét, hogy a halolaj -kiegészítők farmakológiai mennyisége segíthet csökkenteni az Lp (a) szintjét. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy mérsékelt mennyiségű alkohol rendszeres fogyasztása az Lp (a) plazmaszintjének jelentős csökkenéséhez vezet, míg más vizsgálatok nem.
Diagnosztikai tesztelés
Számos tanulmány, amely megerősíti az erős korrelációt az emelkedett Lp (a) és a szívbetegségek között, arra a konszenzusra vezetett, hogy az Lp (a) fontos független előrejelzője a szív- és érrendszeri betegségeknek . Állatkísérletek kimutatták, hogy az Lp (a) közvetlenül hozzájárulhat az ateroszklerotikus károsodáshoz azáltal, hogy növeli a plakk méretét, a gyulladást, az instabilitást és a simaizomsejtek növekedését. A genetikai adatok is alátámasztják azt az elméletet, hogy az Lp (a) szív- és érrendszeri betegségeket okoz.
Az Európai Atherosclerosis Society jelenleg azt javasolja, hogy mérsékelt vagy magas szív- és érrendszeri betegségek kockázatával rendelkező betegeknél ellenőrizzék az Lp (a) szintjét. Minden olyan beteget szűrni kell, aki a következő kockázati tényezők valamelyikével rendelkezik:
- korai szív- és érrendszeri betegségek
- családi hiperkoleszterinémia
- korai szív- és érrendszeri betegségek családtörténete
- emelkedett Lp (a) családtörténete
- visszatérő szív- és érrendszeri betegségek a sztatin kezelés ellenére
- ≥3% tízéves halálos szív- és érrendszeri betegségek kockázata az európai irányelvek szerint
- ≥10% tízéves halálos és/vagy nem halálos szív- és érrendszeri betegségek kockázata az amerikai irányelvek szerint
Ha a szint megemelkedik, a kezelést úgy kell megkezdeni, hogy a szint 50 mg/dL alá kerüljön. Ezenkívül a beteg egyéb kardiovaszkuláris kockázati tényezőit (beleértve az LDL -szintet) optimálisan kell kezelni. A teljes Lp (a) plazmakoncentráción kívül az apo (a) izoform is fontos kockázati paraméter lehet.
Az Lp (a) és az etnikai hovatartozás közötti kapcsolat korábbi tanulmányai ellentmondásos eredményeket mutattak. Úgy tűnik, hogy az Lp (a) szintek eltérnek a különböző populációkban. Például egyes afrikai populációkban az Lp (a) szintek átlagosan magasabbak, mint más csoportokban, így a 30 mg/dl kockázati küszöb használata az egyének több mint 50% -át magasabb kockázatúnak minősítheti. Ennek a komplexitásnak egy része összefüggésben lehet az Lp (a) szintek meghatározásában szerepet játszó különböző genetikai tényezőkkel. Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a különböző etnikai csoportokban különböző genetikai elváltozások társultak az Lp (a) szintjének növekedéséhez.
Az újabb adatok arra utalnak, hogy a korábbi tanulmányok alulteljesítettek. Az ateroszklerózis kockázata a közösségekben (ARIC) tanulmány 3467 afroamerikait és 9851 fehéret követett 20 éven keresztül. A kutatók azt találták, hogy az emelkedett Lp (a) ugyanazt a kockázatot hordozza minden csoportban. Az afroamerikaiaknak nagyjából háromszorosa volt az Lp (a) szintje, és az Lp (a) is megjósolta a stroke kockázatát.
A közelítő kockázati szinteket az alábbi eredmények jelzik, bár jelenleg számos különböző módszer létezik az Lp (a) mérésére. Egy szabványosított nemzetközi referenciaanyagot dolgoztak ki, amelyet a WHO Biológiai Szabványügyi Szakértői Bizottsága és a Klinikai Kémia és Laboratóriumi Orvostudomány Nemzetközi Szövetsége elfogad . Bár további szabványosításra még szükség van, egy referenciaanyag kifejlesztése fontos lépés az eredmények szabványosítása felé.
Lipoprotein (a) - Lp (a)
- Kívánatos: <14 mg/dl (<35 nmol/L)
- Határhatár: 14–30 mg/dl (35–75 nmol/l)
- Magas kockázat: 31–50 mg/dl (75–125 nmol/l)
- Nagyon magas kockázat:> 50 mg/dl (> 125 nmol/L)
Lp (a) az apolipoprotein különböző izoformáival (kringle ismétlésenként) jelenik meg; Az Lp (a) szintek eltérésének 40% -a mg/dl -ben mérve különböző izoformákhoz köthető. A világosabb Lp (a) szintén betegséggel jár. Így az egyszerű mennyiségi eredményeket tartalmazó teszt nem biztos, hogy teljes mértékben felméri a kockázatot.
Kezelés
Az emelkedett Lp (a) jelenlegi legegyszerűbb kezelése az, hogy naponta 1-3 gramm niacint kell bevenni , jellemzően nyújtott hatóanyag-leadású formában. A niacin terápia 20-30%-kal csökkentheti az Lp (a) szintjét. Az aszpirin előnyös lehet, de csak olyan betegeknél tesztelték, akik az apolipoprotein (a) gén minor allél variánsát hordozzák (rs3798220). Egy friss metaanalízis azt sugallja, hogy az atorvasztatin is csökkentheti az Lp (a) szintet. Súlyos esetekben, mint például a családi hiperkoleszterinémia vagy a kezeléssel szemben ellenálló hiperkoleszterinémia, a lipid aferezis drámaian csökkentheti az Lp (a) értéket. A kezelés célja a szintek 50 mg/dL alá csökkentése.
A fejlesztés különböző szakaszaiban lévő egyéb gyógyszerek közé tartoznak a tiromimetikumok, a koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP inhibitorok), az antiszenz oligonukleopeptidek és a proprotein-konvertáz szubtilizin/9-es típusú kexin (PCSK-9) inhibitorok. Az L-karnitin csökkentheti az Lp (a) szintjét is.
Hat klinikai vizsgálat metaanalízise megerősítette, hogy a lenmag- kiegészítés szerényen csökkenti az Lp (a) szintjét.
A Gingko biloba előnyös kezelés lehet, de klinikai ellenőrzés nem létezik. A Q-10 koenzim és a fenyőkéreg kivonat jótékony hatásúnak bizonyultak, de egyik sem bizonyított a klinikai vizsgálatok során.
A tesztoszteronról ismert, hogy csökkenti az Lp (a) szintet. Úgy tűnik, hogy a tesztoszteronpótló terápia alacsonyabb Lp (a) szinttel is összefügg. Egy nagy tanulmány azt sugallta, hogy csökkent az összefüggés az Lp (a) szint és a kockázat között. Az ösztrogén, mint a szívbetegségek megelőzési stratégiája, sok kutatás és vita aktuális témája. A kockázatokat és előnyöket minden egyes személynél figyelembe kell venni. Jelenleg az ösztrogén nem javallt emelkedett Lp (a) kezelésére. A raloxifen nem bizonyította, hogy csökkenti az Lp (a), míg a tamoxifen csökkent .
Az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia most azt javasolja, hogy minden kilenc és tizenegy év közötti gyermeket vizsgáljanak koleszterinszintre. Az Lp (a) -szinteket különösen azoknál a gyermekeknél kell figyelembe venni, akiknek családjában korábban korai szívbetegség vagy magas vérkoleszterinszint állt fenn. Sajnos nem volt elegendő tanulmány annak megállapítására, hogy mely terápiák lehetnek előnyösek.
Interakciók
Az Lp (a) kölcsönhatásba lép a kalnexinnel , a fibronektinnel és a fibrinogén béta lánccal .
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- A lipoprotein (a) az amerikai National Library of Medicine orvosi tárgyszórendszere (mm)
- Az UniProt : P08519 (Apolipoprotein (a)) EKT-ban rendelkezésre álló összes strukturális információ áttekintése a PDBe-KB-ban .