Orthodenticle homeobox 2 - Orthodenticle homeobox 2
A Homeobox fehérje Az OTX2 olyan fehérje , amelyet emberekben az OTX2 gén kódol .
Funkció
Ez a gén a homeodomént tartalmazó transzkripciós faktorok bicoid alcsaládjának egyik tagját kódolja . A kódolt fehérje transzkripciós faktorként működik, és szerepet játszik az agy és az érzékszervek fejlődésében. Hasonló fehérje szükséges egerekben az előagy megfelelő fejlődéséhez. Ehhez a génhez két különböző izoformát kódoló transzkript -változatot azonosítottak. Más alternatív illesztési változatok is létezhetnek, de azok teljes hosszúságú szekvenciáját nem határozták meg.
Az Otx2 a homeobox gének egy csoportja, amelyeket jellemzően fej szervezőként írnak le az embrionális fejlődés primitív szakaszában. Az Otx2, amely egy kódolt fehérje, amely transzkripciós faktor szerepét tölti be, szintén bebizonyosodott, hogy részt vesz a közép- és előagy regionális mintázásában . Ez a géncsoport későbbi progressziójában bizonyítja, hogy befolyásolja az érzékszervek, az agyalapi mirigy , a tobozmirigy , a belső fül , a szem és a látóideg kialakulását . Az Otx2 nemcsak kiemelkedő szerepet játszik e terület fejlesztésében, hanem segít abban is, hogy a retina és az agy ép maradjon. Ennek a géncsoportnak óriási szerepe van a fejlődésben, és ha helytelenül fejezik ki, káros hatással lehet a magzatra . Az Otx2 mutációkat rohamokkal, fejlődési késésekkel, alacsony termetű állapotokkal, az agyalapi mirigy szerkezeti rendellenességeivel és a retina korai megjelenésével is összefüggésbe hozták. Az Otx2 gének csoportján végzett „ kiütéses ” modellt végeztek, hogy lássák, milyen hatással lenne a felnőtt retinára. Azt találtuk, hogy az Otx2 gén expressziója nélkül a fotoreceptor sejtek lassú degenerációja következett be ezen a területen. Így bebizonyítjuk, hogy az Otx2 homeobox génjei elengedhetetlenek egy életképes embrió kialakításához.
Az Otx-2 szükséges a retina fejlődéséhez, a retina éréséhez és a fotoreceptorok sorsának meghatározásához. Egérben a vizsgálatok kimutatták, hogy a retina fejlődését hét Otx2 cisz-szabályozó modul szabályozza sejttípus- és stádium-specifikus módon. E cisz-szabályozó modulok közül három, az O5, O7 és O9 az Otx2 három különböző celluláris kifejeződését jelzi. Egy „knockin” egérvonalat állítottak elő, ahol a Crx -et (Otx család homeoprotein) felváltotta az Otx2, és fordítva, hogy megvizsgáljuk a funkcionális helyettesíthetőséget. Azt találtuk, hogy a Crx és az Otx2 nem helyettesíthető a fotoreceptorok fejlesztésében. A magas Otx2 szint a fotoreceptor sejtek sorsát indukálja, de nem a bipoláris sejtek sorsát. Az Otx2 alacsony szintje rontja a bipoláris sejtek érését és túlélését. A csirkén végzett vizsgálatok megerősítették az Otx2 funkcionális szerepét a fotoreceptorok meghatározásában. Az Otx2 elnyomja a testvérsejtek specifikus retina sorsát (például a retina ganglion altípusait és a vízszintes sejteket), hogy elősegítse a fotoreceptorok specifikációját.
Klinikai jelentőség
Az Otx2 kifejeződik az agyban, a fülben, az orrban és a szemben, valamint mutációk esetén; jelentős fejlődési rendellenességekhez és rendellenességekhez vezethet. Mutációi OTX2 okozhat szem rendellenességek, beleértve anophthalmia és microphthalmia . Az anoftalmia és a mikroftalmia mellett más rendellenességeket is megfigyeltek, például a látóideg aplasiáját, a látóideg -hipoplaziát és a diszpláziás látógömböket. Az Otx2 gén mutációja következtében fellépő egyéb hibák közé tartozik az agyalapi mirigy rendellenességei és a mentális retardáció. Az Otx2 mutációk leggyakoribb jellemzője a kóros agyalapi mirigy -szerkezet és/vagy funkció.
Az Otx2 két másik gént is szabályoz, az Lhx1 és a Dkk1, amelyek szintén szerepet játszanak a fej morfogenezisében. Otx2 szükséges az embrió korai kialakulása során, hogy megindítsa a sejtek mozgását az elülső régió felé, és létrehozza az elülső zsigeri endodermát . Otx2 hiányában ez a mozgás akadályozható, amit a Dkk1 kifejezése leküzdhet, de nem akadályozza meg az embriót a fejcsonkítási hibák kialakulásában. Az Otx2 hiánya és az Lhx1 fokozott expressziója is súlyos fejcsontozáshoz vezethet.
Kimutatták, hogy ha az Otx2 túlzottan expresszálódik, gyermekkori rosszindulatú agydaganatokhoz vezethet, amelyeket medulloblasztómának neveznek .
A párhuzamos OTX2 részt vesz a patogenézisében a féloldali Microsomia .
Az egérben az Otx2 hiánya gátolja a fej fejlődését. Ezeknek a „kiütéses” egereknek, amelyek nem tudják kialakítani a fejüket, gyomor -bélrendszeri rendellenességeik vannak, és elpusztulnak súlyos agyi anomáliákkal.
Az Otx2 szerepe a vizuális plaszticitásban
A legújabb kutatások az Otx2 homeoproteint azonosították egy lehetséges molekuláris „hírvivőként”, amely szükséges a kritikus időszakban a tapasztalat által vezérelt vizuális plaszticitáshoz . Kezdetben részt embrionális fejalakítási, Otx2 újra során kifejtett kritikus időszak patkányok (> P23) és szabályozza az érés parvalbumin expresszáló GABAerg interneuronok (PV-sejtek), amelyek szabályozzák a kezdeti kritikus időszak plaszticitás . A születéstől kezdve a sötét nevelés és a patkányok binokuláris enukleációja a PV-sejtek és az Otx2 expressziójának csökkenését eredményezte, ami azt sugallja, hogy ezek a fehérjék vizuálisan élményvezéreltek. Az Otx2 funkciókimaradási kísérletek késleltették a szem dominancia plaszticitását azáltal, hogy rontották a PV-sejtek fejlődését. Az Otx2 és a vizuális plaszticitás kutatása a kritikus időszakban különösen érdekes a fejlődési rendellenességek, például az amblyopia tanulmányozásában . További kutatásokat kell végezni annak megállapítására, hogy az Otx2 felhasználható -e a vizuális plaszticitás terápiás helyreállítására egyes ambliopikus betegek megsegítésére .
Szerep az embrionális őssejtek biológiájában
Az Otx2 az ES -sejtek differenciálódásának legkorábbi szakaszainak kulcsszabályozója. Az Otx2 ektópiás expressziója differenciálódásra készteti az ES sejteket, még a LIF citokin jelenlétében is. Molekuláris szinten az Otx2 indukció részben kompenzálja a NANog túlexpressziója által kiváltott génexpressziós változásokat LIF hiányában.
Hivatkozások
További irodalom
- Millet S, Bloch-Gallego E, Simeone A, Alvarado-Mallart RM (1996. december). "Az Otx2 gén expressziójának caudális határa, mint a középagy/hátsó agy határának markere: egy in situ hibridizációt és csirke/fürj homotóp graftot alkalmazó tanulmány" . Fejlesztés . 122 (12): 3785–97. doi : 10.1242/dev.122.12.3785 . PMID 9012500 .
- Larsen KB, Lutterodt MC, Møllgård K, Møller M (2010. július). "Az OTX2 és OTX1 homeobox gének kifejeződése a korai fejlődésű emberi agyban" . The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 58. (7): 669–78. doi : 10.1369/jhc.2010.955757 . PMC 2889402 . PMID 20354145 .
- Kimura C, Takeda N, Suzuki M, Oshimura M, Aizawa S, Matsuo I (1997. október). "Cisz-hatású elemek konzerválódtak az egér és a pufishal Otx2 gének között, amelyek szabályozzák a mezencefális idegi gerincsejtekben való expressziót". Fejlesztés . 124 (20): 3929–41. doi : 10.1242/dev.124.20.3929 . PMID 9374391 .
- Gat-Yablonski G (2011. szeptember). "Az agy fejlődése többszintű szabályozott folyamat-az OTX2 gén esete". Gyermek endokrinológiai vélemények . 9. (1): 422–30. PMID 22783640 .
- Béby F, Housset M, Fossat N, Le Greneur C, Flamant F, Godement P, Lamonerie T (2010). "Az Otx2 gén deléciója a felnőtt egér retinájában gyors RPE disztrófiát és lassú fotoreceptor degenerációt okoz" . PLOS ONE . 5 (7): e11673. Bibcode : 2010PLoSO ... 511673B . doi : 10.1371/journal.pone.0011673 . PMC 2908139 . PMID 20657788 .
- Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (2006. június). "A szem fejlődési rendellenességei: a PAX6, SOX2 és OTX2 szerepe". Klinikai genetika . 69 (6): 459–70. doi : 10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x . PMID 16712695 . S2CID 5676139 .
- Simeone A, Acampora D, Mallamaci A, Stornaiuolo A, D'Apice MR, Nigro V, Boncinelli E (1993. július). "Az ortodentikuláris rokon gerinces gén a bicoid osztály homeodoménjét tartalmazza, és elhatárolja az elülső neuroektodermát a gastruláló egér embrióban" . Az EMBO folyóirat . 12 (7): 2735–47. doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05935.x . PMC 413524 . PMID 8101484 .
- Nagao T, Leuzinger S, Acampora D, Simeone A, Finkelstein R, Reichert H, Furukubo-Tokunaga K (1998. március). "A Drosophila fejfejű hibák fejlődési mentése az emberi Otx gének által" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 95 (7): 3737–42. Bibcode : 1998PNAS ... 95.3737N . doi : 10.1073/pnas.95.7.3737 . PMC 19906 . PMID 9520436 .
- Bobola N, Briata P, Ilengo C, Rosatto N, Craft C, Corte G, Ravazzolo R (1999. április). "Az OTX2 homeodomain fehérje megköti az interfotoreceptor retinoid -kötő fehérje gén expressziójához szükséges DNS -elemet" . A fejlődés mechanizmusai . 82. (1–2): 165–9. doi : 10.1016/S0925-4773 (98) 00162-2 . PMID 10354480 . S2CID 8567802 .
- Fong SL, Fong WB (1999. április). "A humán intersticiális retinoid-kötő fehérje (IRBP) gén transzkripcióját szabályozó elemek tenyésztett retinoblasztóma sejtekben". Aktuális szemkutatás . 18 (4): 283–91. doi : 10.1076/ceyr.18.4.283.5360 . PMID 10372988 .
- Nakano T, Murata T, Matsuo I, Aizawa S (2000. január). "Az OTX2 közvetlenül kölcsönhatásba lép a LIM1-gyel és a HNF-3bétával". Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció . 267 (1): 64–70. doi : 10.1006/bbrc.1999.1872 . PMID 10623575 .
- Takeda K, Yokoyama S, Yasumoto Ki, Saito H, Udono T, Takahashi K, Shibahara S (2003. január). "Az OTX2 szabályozza a DOPAchrome tautomeráz expresszióját az emberi retina pigment hámjában". Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció . 300 (4): 908–14. doi : 10.1016/S0006-291X (02) 02934-0 . PMID 12559959 .
- Martínez-Morales JR, Dolez V, Rodrigo I, Zaccarini R, Leconte L, Bovolenta P, Saule S (2003. június). "Az OTX2 aktiválja a retina pigment hám differenciálódásának alapjául szolgáló molekuláris hálózatot" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (24): 21721–31. doi : 10.1074/jbc.M301708200 . PMID 12663655 .
- Puelles E, Annino A, Tuorto F, Usiello A, Acampora D, Czerny T, Brodski C, Ang SL, Wurst W, Simeone A (2004. május). "Az Otx2 szabályozza a ventrális középső agy idegsejtjeinek kiterjedését, azonosságát és sorsát . " Fejlesztés . 131 (9): 2037–48. doi : 10.1242/dev.01107 . PMID 15105370 .
- Boon K, Eberhart CG, Riggins GJ (2005. február). "A 2. ortodentikuláris homológ genomiális amplifikációja medulloblasztómákban". Rákkutatás . 65 (3): 703-7. PMID 15705863 .
- Di C, Liao S, Adamson DC, Parrett TJ, Broderick DK, Shi Q, Lengauer C, Cummins JM, Velculescu VE, Fults DW, McLendon RE, Bigner DD, Yan H (2005. február). "Az OTX2 azonosítása medulloblasztóma-onkogénként, amelynek terméke all-trans retinsav lehet." Rákkutatás . 65 (3): 919–24. PMID 15705891 .
- Ragge NK, Brown AG, Poloschek CM, Lorenz B, Henderson RA, Clarke MP, Russell-Eggitt I, Fielder A, Gerrelli D, Martinez-Barbera JP, Ruddle P, Hurst J, Collin JR, Salt A, Cooper ST, Thompson PJ, Sisodiya SM, Williamson KA, Fitzpatrick DR, van Heyningen V, Hanson IM (2005. június). "Az OTX2 heterozigóta mutációi súlyos szemhibákat okoznak" . American Journal of Human Genetics . 76 (6): 1008–22. doi : 10.1086/430721 . PMC 1196439 . PMID 15846561 .
- Brunet I, Weinl C, Piper M, Trembleau A, Volovitch M, Harris W, Prochiantz A, Holt C (2005. november). "Az Engrailed-2 transzkripciós faktor irányítja a retina axonjait" . Természet . 438 (7064): 94–8. Bibcode : 2005Natur.438 ... 94B . doi : 10.1038/nature04110 . PMC 3785142 . PMID 16267555 .
- Chatelain G, Fossat N, Brun G, Lamonerie T (2006. július). "A molekuláris boncolás csökkent aktivitást és nem domináns negatív hatást mutat az emberi OTX2 mutánsokban". Journal of Molecular Medicine . 84. (7): 604–15. doi : 10.1007/s00109-006-0048-2 . PMID 16607563 . S2CID 36896471 .
- Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (2006. május). "Fehérje-fehérje interakciós hálózat emberi öröklött ataxiákhoz és Purkinje sejtdegeneráció rendellenességeihez" . Cell . 125 (4): 801–14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569 . S2CID 13709685 .
- Heimbucher T, Murko C, Bajoghli B, Aghaallaei N, Huber A, Stebegg R, Eberhard D, Fink M, Simeone A, Czerny T (2007. január). "A Gbx2 és az Otx2 kölcsönhatásba lép a Groucho/Tle corepresszorok WD40 domainjével" . Molekuláris és sejtbiológia . 27. (1): 340–51. doi : 10.1128/MCB.00811-06 . PMC 1800652 . PMID 17060451 .
Külső linkek
- OTX2+fehérje,+humán az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyai (MeSH)
- Az UniProt : P80206 (Mouse Homeobox OTX2 egér Homeobox fehérje) előzetes adatbankjában elérhető összes szerkezeti információ áttekintése a PDBe-KB-nál .
Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .