Persister sejtek - Persister cells

A perzisztáló sejtek olyan sejtek szubpopulációi, amelyek ellenállnak a kezelésnek, és antimikrobiális toleranciává válnak , ha nyugalmi állapotba vagy nyugalmi állapotba kerülnek. A nyugalmi állapotban lévő perzisztens sejtek nem osztódnak. A perziszteres sejtekben mutatott tolerancia abban különbözik az antimikrobiális rezisztenciától , hogy a tolerancia nem öröklődik és visszafordítható. Amikor a kezelés leállt, a nyugalmi állapot megfordítható, és a sejtek újra aktiválódhatnak és szaporodhatnak. A legtöbb perzisztáló sejt bakteriális, és vannak olyan gombás perzisztáló sejtek, élesztő perzisztáló sejtek és rákos perzisztáló sejtek, amelyek toleranciát mutatnak a rákellenes gyógyszerekkel szemben .

Történelem

A bakteriális persister sejtek felismerése 1944-re nyúlik vissza, amikor Joseph Bigger, Angliában dolgozó ír orvos a nemrégiben felfedezett penicillinnel kísérletezett . Nagyobb alkalmazott penicillin a baktériumok szuszpenziójának lizálásához , majd a tenyésztő táptalaj oltásához a penicillinnel kezelt folyadékkal. A baktériumok telepei képesek voltak növekedni az antibiotikum-expozíció után. Az a fontos megfigyelés, amelyet Bigger tett, az volt, hogy ezt az új populációt a penicillin alkalmazásával ismét szinte ki lehet küszöbölni, kivéve egy kis maradék populációt. Ezért a visszamaradt organizmusok nem antibiotikum-rezisztens mutánsok voltak, hanem az általa „perzisztereknek” nevezett alcsoportja. A bakteriális perziszterek kialakulása ma már ismert, hogy gyakori jelenség, amely akkor fordulhat elő, ha perzisztersejtek képződnek az antibiotikum-kezelés előtt vagy különféle antibiotikumok hatására.

A krónikus fertőzések relevanciája

Az antimikrobiális tolerancia a mikrobasejtek kicsi szubpopulációjával érhető el, amelyet persisternek neveznek. A perszisztének nem mutánsok, inkább alvó sejtek, amelyek túlélhetik az antimikrobiális szereket, amelyek hatékonyan megszüntetik sokkal nagyobb számukat. A perzisztáló sejtek nem növekvő, vagy rendkívül lassan növekvő fiziológiai állapotba kerültek, ami toleránssá (érzéketlenné vagy refrakterekké) teszi őket az antimikrobiális szerek hatásával szemben. Amikor az ilyen perzisztens patogén mikrobákat az immunrendszer nem tudja megszüntetni, rezervoárrá válnak, amelyből a fertőzés megismétlődik . Az ilyen nem növekvő baktériumok megfigyelhetők a Salmonella- fertőzések során . A persister sejtek a relapszusos és krónikus fertőzések fő okai .

A Listeria monocytogenes baktériumfajról , amely a listeriosis fő okozója , kimutatták, hogy a hepatocita és a trophoblast sejtekben a fertőzés során fennmarad . A szokásos aktív életmód megváltozhat, és a baktériumok megmaradhatnak az intracelluláris vakuolákban, lassú, nem növekvő perzisztencia állapotba kerülve, elősegítve ezzel túlélésüket az antibiotikumoktól.

A gombás perzisztáló sejtek az ismétlődő fertőzések gyakori okai, mivel a Candida albicans az implantátumok közös biofilm-fertőzése.

Orvosi jelentőségű

További információ: Biofilm § Az orvostudományban

Az antibiotikum-tolerancia orvosilag fontos kihívásokat jelent. Nagyrészt felelős azért, hogy az antibiotikum-kezelés nem képes felszámolni a bakteriális fertőzéseket. A perzisztáló sejtek nagyon gazdagok biofilmekben , és ez megnehezíti a biofilmmel kapcsolatos betegségek kezelését. Ilyenek például a beültetett orvostechnikai eszközök, például katéterek és műízületek krónikus fertőzései , húgyúti fertőzések , középfülfertőzések és végzetes tüdőbetegségek.

Ellenállás vs tolerancia

A többszörös gyógyszerrezisztenciával és az antimikrobiális rezisztenciával ellentétben az antimikrobiális tolerancia átmeneti, és nem öröklődik. Az antibiotikum-toleráns persister sejtek nem antibiotikum-rezisztens mutánsok. A rezisztenciát újonnan megszerzett genetikai tulajdonságok (mutáció vagy horizontális géntranszfer ) okozzák , amelyek öröklődnek és képesek megnövekedni az antibiotikumok magas koncentrációjában. Ezzel szemben a toleráns baktériumok ugyanolyan minimális gátló koncentrációval (MIC) rendelkeznek, mint a fogékony baktériumok, és a kezelés időtartamában különböznek egymástól. Az antibiotikum-toleranciát reverzibilis fiziológiai állapot okozhatja a genetikailag azonos sejtek kis szubpopulációjában, hasonlóan a differenciált sejttípushoz. Lehetővé teszi, hogy a baktériumok ez a kis szubpopulációja túlélje az antibiotikumok általi teljes eliminációt. A perzisztáló sejtek az antibiotikum eltávolításakor újra növekednek, utódaik pedig érzékenyek az antibiotikumokra.

Molekuláris mechanizmusok

A sejtképződés alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusok és az antimikrobiális tolerancia nagyrészt ismeretlen. Úgy gondolják, hogy a perzisztens sejtek egy növekvő mikrobiális populációban spontán módon, sztochasztikus genetikai váltással jönnek létre , bár a perzisztens sejtképződés indukálható mechanizmusait írták le. Például a toxin-antitoxin rendszerek és számos különféle stresszválasz, mint például az SOS válasz , a burkoló stressz válasz és az éhezési válasz szintén összefüggésbe hozhatók a perziszter sejtképződéssel a biofilmekben. Átmeneti jellegük és viszonylag alacsony bőségük miatt nehéz a perzisztens sejteket elegendő számban izolálni a kísérleti jellemzéshez, és a mai napig csak néhány releváns gént azonosítottak. A legjobban megértett perzisztencia faktor az E. coli hi gh p pisztencia gén, amelyet általában hipA- ként rövidítenek .

Bár a toleranciát széles körben passzív állapotnak tekintik, vannak bizonyítékok arra, hogy ez egy energiától függő folyamat lehet. Az E. coli perzisztáló sejtjei intracelluláris akkumulációban lévő antibiotikumot szállíthatnak a TolC nevű kiáramló szivattyút igénylő energiával.

A perzisztens szubpopulációt a Saccharomyces cerevisiae kezdőélesztőben is kimutatták . Az élesztő-perzisztenseket a zavartalanul exponenciálisan növekvő sejtek kis részcsoportjában spontán bekövetkező DNS-károsodás váltja ki, ami általános stresszválasz aktiválódásához és védelemhez vezet számos kemény gyógyszer- és stresszkörnyezet ellen. A DNS károsodás eredményeként az élesztő perzisztensek a stressz előtt bekövetkezett véletlenszerű genetikai mutációkhoz is gazdagodnak, és nincsenek kapcsolatban a stressz túlélésével.

A gombaellenes szerekre reagálva a gomba perzisztáló sejtek aktiválják a stressz-válasz útvonalakat, és két stresszvédő molekula - a glikogén és a trehalóz - nagy mennyiségben halmozódik fel.

Potenciális kezelés

Egy tanulmány kimutatta, hogy bizonyos metabolitok hozzáadása az aminoglikozidokhoz lehetővé teheti a baktériumok perzisztenciájának megszüntetését. Ezt a vizsgálatot számos baktériumfajon végezték el, beleértve az E. coli-t és a S. aureust .

A fágterápia adott esetben teljes mértékben megkerüli az antibiotikum toleranciát.

Lásd még

Hivatkozások

Külső linkek