Porphyria cutanea tarda - Porphyria cutanea tarda

Porphyria cutanea tarda
Más nevek	PCT
Hólyag a porphyria cutanea tardában szenvedő személy kezén
Különlegesség	Endokrinológia

A Porphyria cutanea tarda a porfíria leggyakoribb altípusa . A betegséget azért nevezték el, mert ez egy porfíria, amely gyakran bőrkiütésekkel jelentkezik az élet későbbi szakaszában. A rendellenesség a hem termelés ötödik lépéséért felelős enzim alacsony szintje miatt következik be . A hem a test minden szervének létfontosságú molekulája. Ez a hemoglobin összetevője , a molekula, amely oxigént szállít a vérben.

A hepatoeritropoetikus porfíriát a porphyria cutanea tarda homozigóta formájaként írták le , bár akkor is előfordulhat, ha két különböző mutáció fordul elő ugyanazon a helyen.

Tünetek

A Porphyria cutanea tarda (PCT) a porfiritikus betegségek legelterjedtebb altípusa.

A PCT -t az onycholízis és a bőr hólyagosodása jellemzi azokon a területeken, ahol nagyobb a napfény. Ennek elsődleges oka az uroporfirinogén -dekarboxiláz (UROD) hiánya , egy citoszolos enzim, amely egy lépés az enzim útvonalában , amely a hem szintéziséhez vezet. A közvetlen ok mögött számos genetikai és környezeti kockázati tényező áll.

Azok a betegek, akiknél diagnosztizáltak PCT -t, általában fényérzékenység kialakulását követően kérnek kezelést, ami hólyagokat és eróziót okoz a bőr kitett területein . Ez általában az arcon, a kezeken, az alkaron és az alsó lábszáron figyelhető meg. A gyógyulás lassú és hegesedést hagy maga után . Bár a hólyagok a PCT leggyakoribb bőrkiütési megnyilvánulásai, más bőrmegnyilvánulások közé tartozik a hiperpigmentáció (hasonlóan a barnuláshoz) és a hypertrichosis (főleg az arcon). A PCT krónikus állapot, a külső tünetek gyakran csökkennek és ismétlődnek több tényező hatására. A bőrelváltozások mellett a krónikus májbetegség nagyon gyakori a szórványos PCT -ben szenvedő betegeknél. Ez magában foglalja a máj fibrózisát (a máj hegesedését) és a gyulladást . A májproblémák azonban ritkábban fordulnak elő a betegség öröklött formájú betegeknél . Ezenkívül a betegek enzimatikus hiányuk miatt gyakran ürítik a borvörös színű vizeletet, és megnövekedett az uroporfirin I koncentrációja.

Vitamin-, ásványianyag- és enzimhiány

Bizonyos vitamin- és ásványianyag -hiányok gyakoriak a porphyria cutanea tardában szenvedőknél. A leggyakoribb hiányosságok a béta-karotin , a retinol, az A-vitamin és a C-vitamin. A béta-karotin az A-vitamin szintéziséhez, az A-vitamin pedig a retinol szintéziséhez szükséges. A retinolt megkötő fehérje hiánya a retinol hiányának köszönhető, amely szükséges a termelés elindításához.

A porfirinek kölcsönhatásba lépnek a vassal, a fotonokat elnyelve reaktív oxigénfajokat hoznak létre, amely a PCT viszkető, fájdalmas hólyagjait okozza. A reaktív oxigénfajok a bőrben antioxidánsokat, béta-karotint, E-vitamint és C-vitamint fogyasztanak. E három vitamin kiegészítése csökkenti az oxidációt és potenciálisan csökkenti a hólyagképződés súlyosságát. A három vitamin egyike sem képes gátolni az oxidált porfirinek, különösen az uroporfirinek és a koproporfirinek káros hatásait, de mindhárom együttmûködve képes semlegesíteni káros hatásaikat.

Genetika

Az UROD gén öröklött mutációi az esetek mintegy 20% -át okozzák (az esetek többi 80% -ában nincs mutáció az UROD -ban, és szórványosnak minősülnek). Az UROD uroporfirinogén III dekarboxiláz nevű enzimet állít elő , amely kritikus fontosságú a hem termeléséhez vezető kémiai folyamat szempontjából. Ennek az enzimnek az aktivitása általában 50% -kal csökken minden szövetben azoknál az embereknél, akiknél az állapot öröklött.

A nemgenetikus tényezők, mint például a felesleges vas, vagy részben genetikai tényezők, mint például az alkoholfogyasztás zavara és a fent felsoroltak, növelhetik a hem és a hem előállításához szükséges enzimek iránti keresletet. A megnövekedett kereslet és az uroporfirinogén -dekarboxiláz csökkent aktivitásának kombinációja megzavarja a hem termelését, és lehetővé teszi a folyamat melléktermékeinek felhalmozódását a szervezetben, kiváltva a porphyria cutanea tarda jeleit és tüneteit.

A HFE gén olyan fehérjét állít elő, amely segít a sejteknek szabályozni a vas felszívódását az emésztőrendszerből és a test sejtjeibe. A HFE gén bizonyos mutációi hemokromatózist ( vas -túlterhelési rendellenességet ) okoznak . Azoknál az embereknél, akik ilyen mutációkkal rendelkeznek, fokozott a porphyria cutanea tarda kialakulásának kockázata.

Az esetek 20% -ában, amikor a porphyria cutanea tarda öröklődik, ez autoszomális domináns mintában öröklődik , ami azt jelenti, hogy a megváltozott gén egy példánya elegendő az enzimaktivitás csökkentéséhez és a rendellenesség jeleinek és tüneteinek kiváltásához.

Egyéb

Míg az uroporfirinogén -dekarboxiláz örökletes hiányai gyakran a PCT kialakulásához vezetnek, számos kockázati tényező létezik, amelyek egyszerre okozhatják és súlyosbíthatják ennek a betegségnek a tüneteit. Az egyik leggyakrabban megfigyelt kockázati tényező a Hepatitis C vírus fertőzés. A PCT -tanulmányok gyűjteményének egyik áttekintése megállapította, hogy a dokumentált PCT -esetek 50% -ában hepatitis C -fertőzést észleltek. További kockázati tényezők közé tartozik az alkoholfogyasztás zavara, a vasfelesleg (vaspótló készítményekből, valamint az öntöttvas serpenyőben való főzésből), valamint a klórozott ciklikus szénhidrogének és az Orange Orange hatása .

Ez paraneoplasztikus jelenség lehet .

Súlyosbító tényezők

• Alkohol
• Ösztrogén
• Vas
• Hepatitis C vírus

Patogenezis

A Porphyria cutanea tarda -t elsősorban az uroporfirinogén -dekarboxiláz -hiány (UROD) okozza. Az uroporfirinogén dekarboxiláz a természetben két alegység homodimerjeként fordul elő. Részt vesz a hem szintézis útjának ötödik lépésében, és aktív a citoszolban. Ez az enzimatikus átalakítás koproporfirinogén III -at eredményez elsődleges termékként. Ezt úgy érik el, hogy a ciklikus uroporfirinogén III molekulában jelen lévő négy karboxilcsoportot az óramutató járásával megegyező irányban eltávolítják. Ezért ennek az enzimnek a hiánya az uroporfirinogén és a hepta-karbonsav- porfirinogén , valamint kisebb mértékben a hexakarbonsav-porfirinogén és a penta-karbonsav-porfirinogén fent említett felhalmozódását okozza a vizeletben, ami segíthet ennek a rendellenességnek a diagnosztizálásában.

A PCT bőrgyógyászati ​​tüneteit, beleértve a hólyagképződést és a napsugárzásnak kitett bőrfelületek elváltozásait, a porfirin-vegyületek (különösen az uroporfirinogén) felhalmozódása okozza a bőr felszínéhez közel, amelyek szabad gyökök vagy napfény hatására oxidálódtak. Az oxidált porfirinek megindítják a dermális hízósejtek degranulációját , amely proteázokat szabadít fel, amelyek katabolizálják a környező fehérjéket. Ezzel egy sejtközvetített pozitív visszacsatolási hurok kezdődik, amely megfelel a 4. típusú késleltetett túlérzékenységi reakció leírásának . Ezért a keletkező hólyagok nem azonnal jelennek meg, hanem 2-3 nappal a napozás után kezdenek megjelenni. A porfirinek nagymértékben konjugált szerkezete miatt, amelyek egy- és kettős szénkötéseket tartalmaznak, ezek a vegyületek mély lila színűek, ami a bőrben megfigyelhető elszíneződést eredményezi. A túlzott alkoholfogyasztás csökkenti a hepcidin termelést, ami fokozott vas -felszívódáshoz vezet a bélből és fokozza az oxidatív stresszt. Ez az oxidatív stressz ezután az uroporfirinogén -dekarboxiláz gátlásához vezet, ami felesleges uroporfirinogén III -at hoz létre, amely a viszonylag ártalmatlan porfirinogénekből oxidált porfirin -formává oxidálódik. Az oxidatív stressz koncentrált esetei (alkohol, fizikai trauma, pszichológiai stressz stb.) Miatt a máj vérzik ezeket a porfirineket a véráramba, ahol azután hajlamosak az oxidációra.

A PCT és a hepatitis C vírusfertőzés közötti erős összefüggés nem teljesen ismert. A vizsgálatok azt sugallták, hogy a vírus hepatocitákra gyakorolt ​​citopátiás hatása szabad vas felszabadulásához vezethet. Ez a vas megzavarhatja a citokróm p450 aktivitását, felszabadítva az aktivált oxigéneket. Ezek oxidálhatják az UROD szubsztrát uroporfirinogént, ami az UROD gátlását eredményezheti, és ennek a kulcsfontosságú enzimnek a hiányos aktivitásához vezethet.

A túlzott alkoholfogyasztás gyakran összefügg a PCT indukciójával és a betegség már meglévő diagnózisának súlyosbításával. Úgy gondolják, hogy ez úgy történik, hogy oxidatív károsodást okoz a májsejtekben, ami uroporfirinogén oxidált fajtákat eredményez, amelyek gátolják a máj UROD aktivitását. Az is érezhető, hogy fokozza a vas felvételét a májsejtekben, ami az uroporfirinogén további oxidációjához vezet az aktivált oxigénfajok felszabadulása révén. Ezenkívül a klórozott, ciklikus szénhidrogéneknek való kitettség az uroporfirinogén -dekarboxiláz aktivitásának hiányához vezethet, ami az uroporfirinogén -felesleg felhalmozódását idézheti elő. Ezenkívül az alkohol fokozta a delta-aminolevulininsav-szintetáz (ALA-szintetáz) aktivitását, ami a mitokondriumok hem-szintézisének sebességkorlátozó enzimatikus lépése, patkányokban. Ezért az alkoholfogyasztás fokozhatja az uroporfirinogén termelést, súlyosbítva a tüneteket a porphyria cutanea tarda -ban szenvedő betegeknél.

Diagnózis

Míg a PCT leggyakoribb tünete a bőrelváltozások és hólyagképződés megjelenése, megjelenésük nem döntő. A laboratóriumi vizsgálatok általában az uroporfirinogén magas szintjét mutatják ki a vizeletben, amelyet klinikailag uroporfirinogenúriának neveznek. Ezenkívül erősen javasolt a gyakori kockázati tényezők, például a hepatitis C és a hemokromatózis vizsgálata, mivel ezek magas előfordulása a PCT -ben szenvedő betegeknél további kezelést igényelhet. Ha a PCT klinikai megjelenése jelen van, de a laboratóriumok negatívak, komolyan meg kell fontolni a pszeudoporfíria diagnózisát .

Osztályozás

Egyes források két típusra osztják a PCT -t: szórványos és családi. Más források között szerepel egy harmadik típus is, de ez kevésbé gyakori.

típus	OMIM	Leírás
I. típus ("szórványos")	176090	Az I. típusú porphyria cutanea tarda -t, a szórványos formát az UROD -hiány jelzi, amely csak a májsejtekben és máshol a szervezetben figyelhető meg. Genetikailag ezek az egyének nem mutatnak hiányt az UROD génben, bár más genetikai tényezők, mint például a HFE hiány (ami hemokromatózishoz és a vas felhalmozódásához vezet), kulcsfontosságú szerepet játszanak. Jellemzően ezeknél az egyéneknél számos kockázati tényező, mint például az alkoholfogyasztási zavar és a hepatitis C vírusfertőzés együtt fordul elő, amelyek a PCT klinikai megnyilvánulását eredményezik.
II. Típus ("családi")	176100	A II. Típusú PCT -t mutató betegek specifikus hiányossággal rendelkeznek az UROD génben, autoszomális domináns mintában. Azok, akik rendelkeznek ezzel a hiányossággal, heterozigótaak az UROD génre. Nem mutatják a funkcionális uroporfirinogén -dekarboxiláz teljes hiányát, csak az enzim hiányos formáját, amelyet az uroporfirinogén koproporfirinogénné történő csökkent átalakulása jellemez. Ezért az uroporfirinogén -dekarboxiláz expressziója ezen személyek egész testében csökken, míg az I. típusú betegeknél a májból izolálódik. Bár ez a genetikai hiányosság a fő különbség az I. típusú és a II. Típusú PCT között, a korábban említett kockázati tényezők gyakran megfigyelhetők a II. Típusú PCT -ben szenvedő betegeknél. Valójában sok ember, aki rendelkezik a hiányos UROD génnel, gyakran egész életében anélkül éli meg a PCT tünetek klinikai megnyilvánulását.
Típus III	-	A legkevésbé gyakori a III. Típus, amely nem különbözik az I. típustól, amennyiben a betegek normális UROD génekkel rendelkeznek. Ennek ellenére a III. Típusú PCT -t több családtagnál is megfigyelik, ami genetikai komponensre utal, amely nem kapcsolódik az uroporfirinogén -dekarboxiláz expressziójához.

Egy tanulmány 74% -ot használt az UROD aktivitás határértékeként, az ezen szám alatt lévő betegeket II. Típusba sorolták, és a fenti betegeket III. Típusba sorolták, ha volt családtörténet, és I. típusúakat, ha nem.

A hemochromatosishoz kapcsolódó genetikai változatokat figyeltek meg PCT -betegeknél , amelyek segíthetnek megmagyarázni az UROD -hoz nem kapcsolódó öröklött PCT -t.

Kezelés

Mivel a PCT krónikus állapot, a betegség átfogó kezelése a leghatékonyabb kezelés. Elsősorban kulcsfontosságú, hogy a PCT -vel diagnosztizált betegek kerüljék az alkoholfogyasztást, a vaspótlást, a túlzott napsugárzást (különösen nyáron), valamint az ösztrogént és a klórozott ciklikus szénhidrogéneket, amelyek mind súlyosbíthatják a rendellenességet. Továbbá, a menedzsment a felesleges vas (miatt az egységesítés haemochromatosist PCT betegek) lehet elérni flebotómiának , miáltal a vér szisztematikusan elvezetve a beteg. A határmenti vashiányról kiderült, hogy védőhatást fejt ki a hem szintézis korlátozásával. Vas hiányában, amelyet be kell építeni a szintézis utolsó lépésében képződött porfirinbe, az eritroid 5-aminolevulinát szintáz (ALAS-2) mRNS-e blokkolódik egy vasra reagáló elem (IRE) kötődése révén citoszol fehérje, és ennek a kulcsfontosságú enzimnek a transzkripciója gátolt.

A maláriaellenes szerek alacsony dózisai alkalmazhatók. Az orálisan bevitt klorokin teljes mértékben felszívódik a bélben, és előnyösen a májban, a lépben és a vesékben koncentrálódik. Úgy működnek, hogy eltávolítják a felesleges porfirint a májból, növelve a kiválasztási sebességet, koordinációs komplexet képezve a porfirin vasközpontjával, valamint intramolekuláris hidrogénkötéssel a porfirin propionát oldallánca és bármelyik alkaloid protonált kinuklidin -nitrogénatomja között . A klóratom jelenléte miatt az egész komplex vízben jobban oldódik, lehetővé téve a vesék számára, hogy előnyösen eltávolítsák a véráramból, és vizelés útján kiürítsék. A klorokin -kezelés porfíriás rohamokat válthat ki a kezelés első néhány hónapjában a porfirinek májból a véráramba történő tömeges mozgósítása miatt. A teljes remisszió 6-12 hónapon belül látható, mivel a malária elleni minden egyes adag csak véges mennyiségű porfirint képes eltávolítani, és általában több évtizedes felhalmozódás szükséges. Eredetileg magasabb dózisokat alkalmaztak az állapot kezelésére, de a májtoxicitás miatt már nem ajánlott. Végül, a PCT és a hepatitis C közötti szoros összefüggés miatt a hepatitis C (ha van) kezelése létfontosságú a PCT hatékony kezeléséhez. A kezelési stratégiában jellemzően klorokint , hidroxi -klorokint és veneszekciót alkalmaznak.

Járványtan

A PCT prevalenciát 10 000 -ből 1 -re becsülik. A porphyria cutanea tarda esetek becslések szerint 80% -a szórványos. A pontos gyakoriság nem világos, mert sok ilyen állapotú ember soha nem tapasztal tüneteket, és akiknél gyakran előfordul, hogy tévesen diagnosztizálnak bármit, kezdve az idiopátiás fotodermatitistől és a szezonális allergiától a csalánkiütésig .

Társadalom és kultúra

A Porphyria cutanea tarda szerepet játszik a vámpír mítoszok eredetében. Ennek oka az, hogy a betegségben szenvedők hajlamosak kerülni a napot a fényérzékenység miatt, és elfajulást okozhatnak, amely megeszi az orrukat, a szemhéjukat, az ajkukat és az ínyüket, ami fogakhoz hasonlít. Azt is felvetették, hogy a korábbi évszázadokban vágyakozhattak az egészséges vér helyett, hogy helyettesítsék sajátjukat egy öngyógyszeres kezelés során.

Néhány folklórkutató azt állítja, hogy ez tévedés, amelyet először a kilencvenes években javasoltak, mert a mítosz vámpírjainak nem volt fényérzékenysége, és nem is úgy írták le őket, mint a vámpírok modern inkarnációját. Intelligens barangoló lényeknek írták le őket, akik addig táplálkoztak áldozataikkal, hogy kivörösödtek, erősen dagadtak, vérrel híztak. Az agyarakat nagyon ritkán említették. A fényérzékenységet csak az 1922 -es Nosferatu filmben adták hozzá a vámpír mitológiához . Dramula gróf Bram Stroker regényéből szabadon sétálhatott a napfényben sértetlenül, de nem olyan erősen a könyvben.

A Porphyria cutanea tarda az AFI rockzenekar dalának címe, a Black Sails in the Sunset című, 1999. május 18 -án megjelent negyedik albumukon .

Porphyria cutanea tarda a betegség, amely mind Dabney Pratt testvér Rush szenvednek a Virginia Hamilton „s gyermekek regénye Édes Whispers, Brother Rush .

Hivatkozások

Külső linkek

• Porphyria cutanea tarda az NIH Ritka Betegségek Hivatalában

Osztályozás	D ICD - 10 : E80.1 ICD - 9 -CM : 277.1 OMIM : 176100 MeSH : D017119 BetegségekDB : 10376
Külső erőforrások	eMedicine : derm/344 Orphanet : 101330