Sirtuin 1 - Sirtuin 1
A Sirtuin 1 , más néven NAD -függő deacetiláz sirtuin -1 , olyan fehérje , amelyet emberekben a SIRT1 gén kódol .
A SIRT1 jelentése sirtuin (csendes párzási típusú információs szabályozás 2 homológ) 1 ( S. cerevisiae ) , utalva arra a tényre, hogy az élesztőben ( Saccharomyces cerevisiae ) található sirtuin -homológ (biológiai megfelelője a fajok között) a Sir2 . A SIRT1 olyan enzim, amely elsősorban a sejtmagban helyezkedik el , és dezacetilezi azokat a transzkripciós faktorokat, amelyek hozzájárulnak a sejtszabályozáshoz (stresszhatásokra adott reakció, hosszú élettartam).
Funkció
A Sirtuin 1 a sirtuin család tagja, a S. cerevisiae Sir2 génjének homológja . A sirtuin család tagjait a sirtuin magtartomány jellemzi, és négy osztályba sorolják. Az emberi sirtuinek funkcióit még nem határozták meg; azonban az élesztő sirtuin fehérjékről ismert, hogy szabályozzák az epigenetikus géncsendesítést és elnyomják az rDNS rekombinációját. A vizsgálatok azt sugallják, hogy a humán sirtuinek intracelluláris szabályozófehérjékként működhetnek, amelyek mono-ADP-riboziltranszferáz aktivitással rendelkeznek. Az e gén által kódolt fehérje a sirtuin család I. osztályába tartozik.
A Sirtuin 1 alulszabályozott azokban a sejtekben, amelyek magas inzulinrezisztenciával rendelkeznek, és expressziójának indukálása növeli az inzulinérzékenységet, ami arra utal, hogy a molekula az inzulinérzékenység javulásával jár. Továbbá, a SIRT1-ről kimutatták, hogy de-acetilálja és befolyásolja a PGC1-alfa / ERR-alfa komplex mindkét tagja aktivitását , amelyek alapvető metabolikus szabályozó transzkripciós faktorok.
Emlősökben kimutatták, hogy a SIRT1 deacetilál, és ezáltal inaktiválja a p53 fehérjét. A SIRT1 serkenti az autofágia kialakulását azáltal is, hogy megakadályozza az autofágia számára szükséges fehérjék acetilezését (deacetilezés útján), amint azt a tenyésztett sejtek, valamint az embrionális és újszülöttkori szövetek bizonyítják. Ez a funkció kapcsolatot teremt a sirtuin expressziója és a sejtválasz között a kalóriakorlátozás miatt korlátozott tápanyagokra.
A SIRT1 szerepet játszik az autoimmun betegségekhez hozzájáruló T helper 17 sejtek aktiválásában ; A SIRT1 terápiás aktiválására irányuló erőfeszítések kiválthatják vagy súlyosbíthatják az autoimmun betegségeket.
Úgy tűnik, hogy a SIRT1, a HDAC1 és a D1 típusú dopaminerg közegű tüskés idegsejteken belüli AP-1 promoter komplex mellett szorosan részt vesz az addikció patogenezisében.
Szerepe a súlyos depresszióban
A Sirt1 génben található SNP (rs10997875) szerepet játszhat a súlyos depressziós rendellenességek patofiziológiájában. Azt is megállapították, hogy kapcsolat van a Sirt1 gén (rs3758391) és a depressziós rendellenességek között. Továbbá kimutatták, hogy a depresszióban szenvedő betegek perifériás vérében a Sirt1 expressziója lényegesen kisebb, mint az egészséges alanyoké.
Szelektív ligandumok
Aktivátorok
- A Lamin egy olyan fehérje, amelyet a Sirtuin 1 közvetlen aktivátoraként azonosítottak a progerián végzett vizsgálat során .
- A rezveratrolról azt állították, hogy a Sirtuin 1 aktivátora, de ezt a hatást vitatják azon tény alapján, hogy az eredetileg alkalmazott aktivitásvizsgálat, nem fiziológiás szubsztrátpeptid alkalmazásával mesterséges eredményeket hozhat. A resveratrol növeli a SIRT1 expresszióját, vagyis növeli a SIRT1 aktivitását, bár nem feltétlenül közvetlen aktiválással. Később azonban kimutatták, hogy a resveratrol közvetlenül aktiválja a Sirtuin 1-et a nem módosított peptid szubsztrátokkal szemben. A resveratrol szintén fokozza a Sirtuin 1 és a Lamin A közötti kötődést . A resveratrol mellett számos más növényi eredetű polifenol is kölcsönhatásba lépett a SIRT1-gyel.
- Az SRT-1720- at szintén aktivátornak állították, de ezt most megkérdőjelezték.
- Metilénkék a NAD+/NADH arány növelésével.
- A metformin aktiválja a PRKA -t és a SIRT1 -et is .
Bár sem a resveratrol, sem az SRT1720 nem aktiválja közvetlenül a SIRT1-et, a resveratrol és valószínűleg az SRT1720 sem közvetve aktiválja a SIRT1-et az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) aktiválásával , ami növeli a NAD+ szintet (ez a SIRT1 aktivitáshoz szükséges kofaktor ). A NAD+ felemelése közvetlenebb és megbízhatóbb módja a SIRT1 aktiválásának.
Interakciók
A Sirtuin 1 kölcsönhatásba lép a HEY2 , a PGC1 -alfa , az ERR-alfa és az AIRE-vel . Beszámoltak arról, hogy a Mir-132 mikroRNS kölcsönhatásba lép a Sirtuin 1 mRNS-sel, hogy csökkentse a fehérje expresszióját. Ezt összefüggésbe hozták az elhízottak inzulinrezisztenciájával .
A Human Sirt1 -ről 136 közvetlen interakciót számoltak be számos folyamatban részt vevő interaktomikus vizsgálatokban.
Mind a SIRT1, mind a PARP1 nagyjából azonos affinitással rendelkezik a NAD+ -hoz, amelyre mindkét enzimnek szüksége van az aktivitáshoz. De a DNS-károsodás több mint 100-szorosára növelheti a PARP1 szintjét, így kevés NAD+ marad a SIRT1 számára.
Uram2
Sir2 (akinek homológ az emlősök ismert SIRT1 ) volt az első gén az Sirtuin gének találhatók. Bimbózó élesztőben találták , és azóta ennek a rendkívül konzervált családnak a tagjait szinte minden vizsgált organizmusban megtalálták. Sirtuins Feltételezik kulcsszerepet játszanak-e egy szervezet válasza feszültségek (például hő vagy éhezés), és, hogy felelős az élettartamot meghosszabbító hatása kalóriakorlátozás .
A hárombetűs élesztő gén szimbóluma Sir jelentése S ilent I NFORMÁCIÓK R egulator száma pedig 2 képviselője a tény, hogy ez volt a második SIR gént fedeztek fel és jellemezzük.
A Caenorhabditis elegans , a gömbölyű féregben a Sir-2.1-et használják a Sir2 élesztőhöz szerkezetben és aktivitásban leginkább hasonlító géntermék jelölésére.
A hatásmód és a megfigyelt hatások
Sirtuins elsődlegesen eltávolításával acetil csoportok lizin maradékok belül fehérjék jelenlétében NAD + ; így "NAD + -függő deacetiláz" -nak minősülnek, és EK -számuk 3.5.1. Hozzáadják a fehérje acetilcsoportját a NAD + ADP-ribóz komponenséhez , így O-acetil-ADP-ribóz keletkezik. A Sir2 HDAC aktivitása a kromatin szorosabb csomagolását és a transzkripció csökkenését eredményezi a megcélzott génlókuszban. A Sir2 elnémító aktivitása a legjelentősebb a telomer szekvenciáknál, a rejtett MAT lókuszoknál (HM lókuszok) és a riboszómális DNS (rDNS) lókusznál (RDN1), amelyről a riboszómális RNS átíródik.
A Sir2 gén korlátozott túlexpressziója körülbelül 30%-os élettartam -meghosszabbodást eredményez, ha az élettartamot a sejtosztódások számaként mérik, amelyeket az anyasejt elvégezhet a sejthalál előtt. Ezzel egyidejűleg a Sir2 törlése 50% -kal csökkenti az élettartamot. Különösen a Sir2 és a Sir3 és Sir4 komplexben lévő H2 lókuszok elnémító tevékenysége megakadályozza mindkét párzási tényező egyidejű kifejeződését, ami sterilitást és lerövidített élettartamot okozhat. Ezenkívül a Sir2 aktivitás az rDNS -lókuszban korrelál az rDNS -körök kialakulásának csökkenésével. A kromatin elnémítása a Sir2 aktivitás eredményeként csökkenti az rDNS ismétlések közötti homológ rekombinációt , ami az rDNS körök kialakulásához vezető folyamat. Mivel ezen rDNS körök felhalmozódása az elsődleges módja annak, hogy az élesztő "öregedjen", akkor a Sir2 hatása ezen rDNS körök felhalmozódásának megakadályozására az élesztő hosszú élettartamának szükséges tényezője.
Az élesztősejtek éhezése hasonlóan meghosszabbított élettartamhoz vezet, sőt az éhezés növeli a NAD + rendelkezésre álló mennyiségét és csökkenti a nikotinamidot , mindkettő növelheti a Sir2 aktivitását. Továbbá a Sir2 gén eltávolítása megszünteti a kalóriakorlátozás élethosszabbító hatását. Kísérletek a fonalféreg Caenorhabditis elegans és a gyümölcslégy Drosophila melanogaster támogatja ezeket a megállapításokat. 2006 -tól egereken folynak kísérletek .
Néhány más megállapítás azonban megkérdőjelezi a fenti értelmezést. Ha valaki egy élesztősejt élettartamát úgy méri, hogy mennyi ideig tud élni egy nem osztódó szakaszban, akkor a Sir2 gén elnémítása ténylegesen meghosszabbítja az élettartamot Továbbá a kalóriakorlátozás jelentősen meghosszabbíthatja az élesztő reproduktív élettartamát még Sir2 hiányában is.
Az élesztőnél bonyolultabb szervezetekben úgy tűnik, hogy a Sir2 a hisztonokon kívül számos más fehérje deacetilezésével hat.
A Drosophilia melanogaster gyümölcslégyben a Sir2 gén nem tűnik lényegesnek; A sirtuin gén elvesztésének csak nagyon finom hatásai vannak. Azonban a SIRT1 gén (a sir2 biológiai megfelelője) hiányzó egerek születéskor kisebbek voltak a normálnál, gyakran korán elpusztultak vagy sterilek lettek.
A SIRT1 gátlása
Az emberi öregedést krónikus, alacsony fokú gyulladás jellemzi, és a gyulladást elősegítő NF-κB transzkripciós faktor a gyulladással kapcsolatos gének fő transzkripciós szabályozója. A SIRT1 gátolja az NF-κB által szabályozott génexpressziót az NF-κB RelA/p65 alegységének dezacetilezésével a lizin 310-nél. De az NF-κB erősebben gátolja a SIRT1-et. Az NF-κB növeli a miR-34a mikroRNS szintjét (amely gátolja a nikotinamid-adenin-dinukleotid NAD+ szintézist) azáltal, hogy a promoter régiójához kötődik . alacsonyabb SIRT1 szintet eredményez.
Mind a SIRT1 enzim, mind a poli ADP-ribóz polimeráz 1 ( PARP1 ) enzim aktiválásához NAD+ szükséges. A PARP1 egy DNS-javító enzim, így nagy DNS-károsodás esetén a NAD+ szint 20-30% -kal csökkenthető, ezáltal csökkentve a SIRT1 aktivitását.
Homológ rekombináció
A SIRT1 fehérje aktívan elősegíti a homológ rekombinációt (HR) az emberi sejtekben, és valószínűleg elősegíti a DNS -törések rekombinációs helyreállítását . A SIRT1 által közvetített HR megköveteli a WRN fehérjét . A WRN fehérje funkciói a kettős szálú törés javításában HR által. A WRN fehérje egy RecQ helikáz , és mutált formájában Werner -szindrómát okoz , amely az emberek genetikai állapota, amelyet a korai öregedés számos jellemzője jellemez. Ezek az eredmények a SIRT1 funkciót a HR -hez kapcsolják, egy DNS javító folyamathoz, amely valószínűleg szükséges a genom integritásának fenntartásához az öregedés során.
Hivatkozások
Külső linkek
- Derek Lowe Corante weblogja az sir2 és a SIRT1 kutatásról.
- SIRT1 humán gén elhelyezkedése az UCSC genomböngészőben .
- A SIRT1 humán gén részletei az UCSC genomböngészőben .
