RecQ helikáz - RecQ helicase

Bloom szindróma
Azonosítók
Szimbólum BLM
NCBI gén 641
HGNC 1058
OMIM 604610
RefSeq NM_000057
UniProt P54132
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 15 [1]
RecQ fehérjeszerű 4
Azonosítók
Szimbólum RECQL4
NCBI gén 9401
HGNC 9949
OMIM 603780
RefSeq NM_004260
UniProt O94761
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 8 q24.3
RecQ fehérjeszerű 5
Azonosítók
Szimbólum RECQL5
NCBI gén 9400
HGNC 9950
OMIM 603781
RefSeq NM_004259
UniProt O94762
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 17 q25
RMI1, RecQ által közvetített genom instabilitás 1
Azonosítók
Szimbólum RMI1
Alt. szimbólumok C9orf76
NCBI gén 80010
HGNC 25764
OMIM 610404
RefSeq NM_024945
UniProt Q9H9A7
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 9 q22.1
Werner -szindróma
Azonosítók
Szimbólum WRN
NCBI gén 7486
HGNC 12791
OMIM 604611
RefSeq NM_000553
UniProt Q14191
Egyéb adatok
Lokusz Chr. 8 p

A RecQ helikáz a helikáz enzimek családja, amelyek eredetileg Escherichia coli -ban találhatók , és amelyekről kimutatták, hogy fontosak a genom fenntartásában. Ezek az ATP + H 2 O → ADP + P reakció katalizálásával működnek, és ezáltal a párosított DNS feltekerését és a 3 ' - 5' irányba történő transzlokációt hajtják végre. Ezek az enzimek az NTP + H 2 O → NDP + P reakciót is hajthatják , hogy a DNS vagy az RNS letekeredését elősegítsék .

Funkció

A prokariótákban a RecQ szükséges a plazmid rekombinációjához és a DNS helyreállításához UV-fényből, szabad gyökökből és alkilező szerekből. Ez a fehérje a replikációs hibák okozta károkat is visszafordíthatja. Az eukariótákban a replikáció nem folytatódik normálisan RecQ fehérjék hiányában, amelyek az öregedésben, a némításban, a rekombinációban és a DNS -javításban is működnek.

Szerkezet

A RecQ családtagok három régióban osztoznak a konzervált fehérjeszekvenciában, az alábbiak szerint:

Az N-terminális maradékok (Helicase és RecQ-Ct domének) eltávolítása rontja a helikáz és az ATPáz aktivitását, de nincs hatással a RecQ kötési képességére, ami azt jelenti, hogy az N-terminális a katalitikus vég. A C-terminális csonkítások (HRDC domén) veszélyeztetik a RecQ kötési képességét, de nem a katalitikus funkciót. A RecQ fontosságát a sejtfunkciókban példázzák az emberi betegségek, amelyek mind genomi instabilitáshoz és rákos hajlamhoz vezetnek.

Klinikai jelentőség

Legalább öt emberi RecQ gén létezik; és három emberi RecQ gén mutációi szerepet játszanak az öröklődő emberi betegségekben: a WRN gén a Werner szindrómában (WS), a BLM gén a Bloom szindrómában (BS) és a RECQL4 a Rothmund -Thomson szindrómában . Ezeket a szindrómákat a korai öregedés jellemzi, és rákos megbetegedésekhez , 2 -es típusú cukorbetegséghez , csontritkuláshoz és érelmeszesedéshez vezethetnek , amelyek általában idős korban fordulnak elő. Ezek a betegségek a kromoszóma -rendellenességek magas előfordulási gyakoriságával járnak, beleértve a kromoszómatöréseket, a komplex átrendeződéseket, a deléciókat és transzlokációkat, a helyspecifikus mutációkat , és különösen a testvérkromatid -cseréket (gyakoribbak a BS -ben), amelyeket feltételezhetően a magas szomatikus szint okoz. rekombináció.

Gépezet

A RecQ helikázok megfelelő működéséhez specifikus kölcsönhatás szükséges a topoizomerázzal III (Top 3). A Top 3 megváltoztatja a DNS topológiai állapotát azáltal, hogy egyszálú DNS-t köt és hasít, és vagy egyszálú, akár kétszálú DNS-szegmenst vezet át az átmeneti szüneten, és végül újraköti a törést. A RecQ helikáz és a topoizomeráz III közötti kölcsönhatás az N-terminális régióban részt vesz a spontán és károsodás által kiváltott rekombináció elnyomásában, és ennek az interakciónak a hiánya halálos vagy nagyon súlyos fenotípust eredményez. A feltörekvő kép egyértelműen az, hogy a RecQ helikázok a Top 3-mal összhangban részt vesznek a genomi stabilitás és integritás fenntartásában a rekombinációs események szabályozásával és a DNS-károsodás helyreállításával a sejtciklus G2-fázisában. A RecQ jelentőségét a genomiális integritás szempontjából példázzák azok a betegségek, amelyek a RecQ helikázok mutációi vagy hibás működése következtében jelentkeznek; ezért kulcsfontosságú, hogy a RecQ jelen legyen és működőképes legyen a megfelelő emberi növekedés és fejlődés biztosítása érdekében.

WRN helikáz

A Werner-szindróma ATP-függő helikáz (WRN-helikáz) szokatlan a RecQ DNS-család helikázai között, mivel további exonukleázaktivitással rendelkezik. A WRN kölcsönhatásba lép a DNS-PKcs-ekkel és a Ku-fehérjekomplexszel . Ez a megfigyelés, azzal a bizonyítékkal kombinálva, hogy a WRN-hiányos sejtek kiterjedt deléciókat termelnek a nem homológ DNS-végek kapcsolódási helyein, arra utal, hogy a WRN-fehérje szerepet játszik a nem homológ végösszekötés (NHEJ) DNS-javítási folyamatában . A WRN fizikailag is kölcsönhatásba lép a fő NHEJ X4L4 faktorral ( XRCC4 - DNS ligáz 4 komplex). Az X4L4 stimulálja a WRN exonukleáz aktivitást, ami valószínűleg megkönnyíti a DNS végső feldolgozását az X4L4 végső ligálása előtt.

Úgy tűnik, hogy a WRN szerepet játszik a rekombinációs köztes szerkezetek feloldásában is a DNS kettős szálú töréseinek homológ rekombinációs javítása (HRR) során.

A WRN részt vesz egy RAD51 , RAD54, RAD54B és ATR fehérjékkel rendelkező komplexben a rekombinációs lépés végrehajtásában a szálak közötti DNS keresztkötés- javítás során.

Bizonyítékokat mutattak be arra vonatkozóan, hogy a WRN közvetlen szerepet játszik a metiláció okozta DNS -károsodás helyreállításában . A folyamat valószínűleg magában foglalja a WRN helikáz és exonukleáz aktivitásait, amelyek együtt működnek a béta DNS polimerázzal a hosszú folt bázis kimetszés javításában .

A WRN -nek meghatározott szerepe van a krónikus oxidatív stressz okozta DNS -károsodások megelőzésében vagy javításában , különösen a lassan replikálódó sejtekben. Ez a megállapítás arra enged következtetni, hogy a WRN fontos lehet a normál öregedés alapjául szolgáló oxidatív DNS -károsodások kezelésében (lásd az öregedés DNS -károsodásának elméletét ).

BLM helikáz

A Bloom -szindrómás emberek sejtjei érzékenyek a DNS -károsító szerekre, például az UV -re és a metil -metánszulfonátra, ami hiányos DNS -javító képességre utal .

A bimbózó élesztő, a Saccharomyces cerevisiae a Bloom -szindróma (BLM) fehérje ortológusát kódolja, amelyet Sgs1 -nek (kis növekedést gátló 1) jelölnek . Az Sgs1 (BLM) egy helikáz, amely a DNS kettős szálú töréseinek homológ rekombinációs javításában működik . Úgy tűnik, hogy az Sgs1 (BLM) helikáz központi szabályozója a legtöbb S. cerevisiae meiozis során bekövetkező rekombinációs eseménynek . Normál meiózis Sgs1 (BLM) felelős irányítja rekombinációs felé alternatív kialakulását akár korai, nem-crossover vagy Holliday csomópont közös molekulák, az utóbbi ezt követően megoldódott crossover .

Az Arabidopsis thaliana növényben az Sgs1 (BLM) helikáz homológjai jelentik a gátat a meiotikus kereszteződés kialakulásának. Úgy gondolják, hogy ezek a helikázok kiszorítják a betolakodó szálat, lehetővé téve annak kötődését a kettős szálú törés másik 3'-os végével, ami nem kereszteződő rekombináns képződéshez vezet a szintézisfüggő szál-lágyítás (SDSA) nevű eljárással (lásd a Wikipédia cikkét " Genetikai rekombináció ”). Becslések szerint a kettős szálú töréseknek csak körülbelül 5% -át javítják keresztkeresztes rekombinációval. Sequela-Arnaud és mtsai. azt javasolta, hogy a kereszteződések számát korlátozzák a keresztezéses rekombináció hosszú távú költségei miatt, vagyis a múltbeli természetes szelekció által felépített allélok kedvező genetikai kombinációinak felbomlása miatt .

RECQL4 helikáz

Emberben a Rothmund -Thomson-szindrómában szenvedő , RECQL4 csíravonal- mutációt hordozó egyéneknek számos klinikai jellemzőjük van a felgyorsult öregedéssel . Ezek közé tartoznak az atrófiás bőr- és pigmentváltozások, alopecia , osteopenia , szürkehályog és a rákos megbetegedések gyakorisága . A RECQL4 mutáns egerek a felgyorsult öregedés jellemzőit is mutatják.

A RECQL4 kulcsfontosságú szerepet játszik a DNS végreszekciójában, amely a homológ rekombináció (HR) -függő kettős szálú törésjavításhoz szükséges kezdeti lépés . Amikor a RECQL4 kimerült, a HR-közvetített javítás és az 5 'végű reszekció jelentősen csökken in vivo . A RECQL4 szükségesnek tűnik a DNS-javítás más formáihoz is, beleértve a nem homológ végcsatlakozást , a nukleotidkivágást és az alapkimetszést . A hiányos RECQL4 által közvetített DNS -javítás és a gyorsított öregedés összefüggése összhangban van az öregedés DNS -károsodási elméletével .

Lásd még

Hivatkozások

További irodalom

  • Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). "A genom instabilitása, mint az öregedés és a rák oka: a RecQ helikázok következményei". Jelátvitel . 5 (3): 142–151. doi : 10.1002/sita.200400052 .
  • Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "RecQ helikázok és topoizomeráz III rákban és öregedésben". Biogerontológia . 4 (5): 275–87. doi : 10.1023/A: 1026218513772 . PMID  14618025 . S2CID  6242136 .

Külső linkek