Oldható fms-szerű tirozin-kináz-1- Soluble fms-like tyrosine kinase-1
Az oldható fms-szerű tirozin-kináz-1 (sFlt-1 vagy sVEGFR-1) egy tirozin -kinázfehérje, amely antiangiogén tulajdonságokkal rendelkezik. Egy nem-membránnal kapcsolatos illesztési variánsa a VEGF-receptor-1 (Flt-1), sFlt-1 kötődik az angiogén faktorok VEGF (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) és PlGF (placenta növekedési faktor), csökkentve a vérerek növekedése révén csökkentése szabad VEGF és PlGF koncentrációk. Emberben az sFlt-1 fontos a véredények képződésének szabályozásában a különböző szövetekben, beleértve a veséket , a szaruhártyát és a méhet . Rendellenesen magas sFlt-1 szintet vontak be a preeclampsia patogenezisébe .
Szerkezet
Az sFlt-1 az Flt-1 VEGF receptor csonka formája. Bár az sFlt-1 tartalmaz egy extracelluláris domént, amely megegyezik az Flt-1 doménjével, hiányzik belőle az Flt-1-ben jelen lévő transzmembrán és intercelluláris domén. Ehelyett az sFlt-1 új, 31 aminosavból álló C-terminális szekvenciát tartalmaz. Az sFlt-1 6 immunglobulin-szerű doménből áll , a VEGF és a PIGF kötőhelyével az N-terminális második doménjén belül. Egy 10 bázikus aminosavból álló szekvencia kötőhelyet képez az antikoaguláns heparin számára az N-terminális harmadik doménjében. Az sFlt-1 pI értéke 9,51, ami pozitív töltést ad a fehérjének fiziológiai pH-n .
Biológiai funkció
Mivel az sFlt-1-ből hiányzik a transzmembrán domén, amely tipikusan a tirozin-kináz receptorokat ágyazza be a sejtmembránba, az sFlt-1 szabadon mozog a vérkeringésben, és így eljuthat a szövetből, amelyben eredetileg kiválasztódott, a test más területeire. Mivel ugyanazt az extracelluláris domént tartalmazza, mint az Flt-1, az sFlt-1 verseng az Flt-1-gyel a VEGF és a PIGF megkötéséhez, hatékonyan csökkentve e két angiogén növekedési faktor szérumkoncentrációját. Bár az sFlt-1 hatékonyan képes dimerizálódni, a kináz domén hiánya azt jelenti, hogy a ligandumkötéskor nem következik be tirozin-foszforiláció . Ennek eredményeként az sFIt-1 hatékonyan megköti a FIt-1 agonistáit, és ennek a receptornak a szabályozójaként szerepel a vesében , a májban és az agyban .
Szerep a preeklampsziában
A preeclampsia placenta faktor elmélete
A preeklampszia egy terhességre jellemző állapot, amelyet az anyai magas vérnyomás és proteinuria jellemez a terhesség 20. hete után . Normális esetben a korai kialakulása a méhlepényen , extravillous citotrofoblasztok , egyfajta speciális magzati sejt, adja meg a spirális artériák a méh . Ez az invázió serkenti ezen méh artériák hámrétegének átalakítását , növelve vezetőképességüket és csökkentve ellenállásukat, hogy megfeleljen a terhesség fokozott véráramlási igényeinek. Pontosabban, a betörő citotrofoblasztok úgy érik el ezt a változást, hogy csökkentik a hámsejtekre jellemző adhéziós molekulák expresszióját, és felerősítik az endothelsejtekre jellemző adhéziós molekulák expresszióját egy pszeudovaskulogenezis néven ismert folyamatban.
A preeklampsziás betegeknél ez az artériás transzformáció nem teljes, mivel a citotrofoblasztok nem tudják teljesen átváltani az adhéziós molekulák expressziós mintázatát endoteliális formára. Úgy gondolják, hogy a pro- és anti-angiogenikus tényezők, valamint azok receptorok, köztük a VEGF-A , a PIGF, az Flt1 és az sFlt1 egyensúlya közvetíti ezt a folyamatot.
Azoknál a nőknél, akiknél preeklampszia alakul ki, az sFlt-1 / PlGF arány magasabb, mint a normál terhesség alatt. A méhlepényben termelt sFlt-1 vélhetően kering az anyai véráramban, hogy hatást gyakoroljon a távoli szövetekre, magyarázva ezzel a preeklampsziás nőknél megfigyelt többrendszeres endoteliális diszfunkciót . In vitro vizsgálatok az sFlt-1 kezelést az érszűkület és az endoteliális diszfunkció mintázatához kötötték, amely megegyezik a szindrómával, amely akkor keletkezik, amikor a sejteket preeklamptikus betegek szérumával inkubálják. Ezenkívül kimutatták, hogy az sFlt-1 gén adenovírusos átvitele vemhes patkányokhoz a preeklampsziához hasonló szindrómát okoz.
Az sFlt-1 preeklamptikus szabályozása
Bár az sFlt-1-et kis mennyiségben termelik az endothelsejtek és a monociták , a placenta elmélete szerint az sFlt-1 fő forrása a terhesség alatt. Az sFlt-1 mRNS erőteljes expressziót mutat a méhlepényben, és az sFlt-1 szérumkoncentrációja jelentősen csökken a betegekben a méhlepény bejuttatása után.
Az sFlt-1 expresszióját hipoxiás körülmények stimulálják . Egészséges terhesség esetén a méhlepény hipoxiás környezetben fejlődik ki, ami az sFlt-1 expresszió 20-szoros növekedéséhez vezet. A korai stádiumban lévő preeclamptikus betegeknél ez a növekedés becslések szerint akár 43-szorosabb, és a méh rossz szaporodása okozhatja, ami súlyosabb helyi hipoxiához vezethet. A nitrogén-monoxid jelátvitel gátlását a szérum sFlt-1 emelkedésével is összefüggésbe hozták a preeclampsia patkánymodelljében; ez az inger másodlagos tényező lehet, amely hozzájárul az sFlt-1 tendenciákhoz az emberi preeclampsia esetében is.
Az oxigén- és nitrogén-monoxid-szint rövid távú szabályozása mellett a genetikai különbségek is befolyásolják az Flt-1 gén illesztését és az ebből eredő sFlt-1 expressziós szintet. A preeclampsia kórtörténetében szenvedő nők továbbra is emelkedett szérumszintet mutatnak az sFlt-1-ben akár 18 hónappal a szülés után , ami arra utal, hogy az sFlt-1 expressziójának genetikai alapja független a terhességgel kapcsolatos ingerektől.
Klinikai jelentőség
Az anyai vér immunvizsgálatával mért PlGF és sFlt-1 koncentrációk javítják a prognosztikai lehetőségeket a preeclampsia esetében, amelyet tipikusan kizárólag a klinikai tünetek, a proteinuria és a méh artériás Doppler-velocimetria alapján diagnosztizálnak . Nevezetesen az sFlt-1 növekedése és a PIGF és VEGF csökkenése észlelhető legalább öt héttel a preeklamptikus tünetek megjelenése előtt, ami elősegítheti a korábbi diagnózist és kezelést. Az sFlt-1 változások leginkább a korai kezdetű preeclampsia előrejelzésére utalnak; a terhesség késői szakaszában előforduló preeklampsziás esetek jellemzően csak kis mértékben csökkennek a PIGF -ben. Az sFlt-1 emelkedése azonban más szülészeti állapotokkal is összefügg, például a magzat nem preeklampsziás méhen belüli növekedési retardációjával , korlátozva annak használatát a preeclampsia megkülönböztető biomarkereként . Ezenkívül az sFlt-1 teszt érzékenységét és specificitását általában túl alacsonynak tekintik ahhoz, hogy a preeklampszia hatékony előrejelzőjeként szolgálhasson.
Az sFlt-1 részvétele a preeclampsia patogenezisében számos demográfiai tendenciát magyarázhat az állapot előfordulási gyakoriságában. A humán Flt-1/sFlt-1 gén a 13q12 ; a magzati triszómia-13 összefüggése a magasabb preeclampsia gyakorisággal elméletileg a gén további példányával magyarázható. Ezenkívül az elsőszülött nők magasabb sFlt-1 kiindulási szinttel rendelkeznek, ez a tendencia megmagyarázhatja a preeclampsia gyakoribb előfordulását az első anyák körében.
