Trabectedin - Trabectedin
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kiejtés |
/ T r ə b ɛ k t ɪ d i n / trə- BEK -ti-Deen |
| Kereskedelmi nevek | Yondelis |
| Más nevek | ecteinascidin 743, ET-743 |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a615059 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Intravénás |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | Nem alkalmazható (csak IV) |
| Fehérje kötés | 94–98% |
| Anyagcsere | Máj (többnyire CYP3A4 -mediált) |
| Eliminációs felezési idő | 180 óra (átlagosan) |
| Kiválasztás | Többnyire széklet |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,223,368 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 39 H 43 N 3 O 11 S |
| Moláris tömeg | 761,84 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mi ez?) (ellenőrizze)
| |
A Yondelis márkanév alatt forgalmazott Trabectedin egy daganatellenes kemoterápiás gyógyszer a fejlett lágyrész-szarkóma és a petefészekrák kezelésére .
A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hányinger, fáradtság, hányás, székrekedés, csökkent étvágy, hasmenés, perifériás ödéma, nehézlégzés és fejfájás.
A Pharma Mar SA és a Johnson and Johnson értékesíti. Az Európai Unióban, Oroszországban, Dél -Koreában és az Egyesült Államokban való használatra engedélyezett. Az Európai Bizottság és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) ritka betegségek gyógyszere státuszt adott a trabektedinnek lágyszöveti szarkómák és petefészekrák miatt .
Felfedezés és gyártás
Az 1950-es és 1960-as években a Nemzeti Rákkutató Intézet széles körű programot végzett a növényi és tengeri élőlények szűrésére. Ennek a programnak a részeként 1969 -ben kiderült, hogy az Ecteinascidia turbinata tengeri fröccs kivonatának rákellenes hatása van. Az aktív molekulák szétválasztására és jellemzésére sok évet kellett várni a kellően érzékeny technikák kifejlesztésére, és egyikük szerkezetére, Az Ecteinascidin 743 -at 1984 -ben KL Rinehart, az Illinois -i Egyetemen határozta meg. A közelmúltban megállapították, hogy a gyógyszer előállításáért felelős bioszintézis útvonal a Candidatus Endoecteinascidia frumentensis -ből származik, amely a paletta mikrobiális szimbiontja. A spanyol PharmaMar cég 1994 előtt engedélyezte a vegyületet az Illinois -i Egyetemről, és korlátozott sikerrel kísérelte meg tenyészteni a tengeri fröccsöt. A tengeri fröccs termése rendkívül alacsony - 1 tonna állatra van szükség 1 gramm trabektedin izolálásához - és körülbelül 5 grammra volt szükség egy klinikai vizsgálathoz, ezért Rinehart felkérte EJ Coreyt, a Harvard vegyészét, hogy keressen egy szintetikus módszert készítmény. Csoportja kifejlesztett egy ilyen módszert, és 1996 -ban tette közzé. Ezt később egy egyszerűbb és kezelhetőbb módszer követte, amelyet a Harvard szabadalmaztatott, majd a PharmaMar engedélyezett. A jelenlegi kínálat a PharmaMar által kifejlesztett félszintetikus folyamaton alapul, amely a Pseudomonas fluorescens baktérium fermentációjával nyert szafracin B -ből származik . A PharmaMar megállapodást kötött a Johnson & Johnsonnal a vegyület Európán kívüli forgalmazásáról.
Jóváhagyások és jelzések
A trabektedint először 1996 -ban tesztelték embereken.
Lágyszöveti szarkóma
2007 -ben az Európai Bizottság engedélyezte a trabektedin Yondelis kereskedelmi néven történő forgalmazását, "előrehaladott lágyszöveti szarkómában szenvedő betegek kezelésére, antraciklinek és ifoszfamid sikertelensége után , vagy akik nem alkalmasak e szerek fogadására". Az Európai Gyógyszerügynökség értékelő bizottsága, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) megállapította, hogy a trabektedint nem értékelték ki megfelelően tervezett és elemezett randomizált kontrollos vizsgálatban a jelenlegi legjobb ellátással szemben, és hogy a klinikai hatékonysági adatok főként liposarcoma és leiomyosarcoma betegek . A kulcsfontosságú vizsgálat azonban szignifikáns különbséget mutatott két különböző trabektedin -kezelési rend között, és a betegség ritkasága miatt a CHMP úgy ítélte meg, hogy a forgalomba hozatali engedély kivételes körülmények között adható meg. Ennek része a jóváhagyás PharmaMar megállapodtak, hogy végezzen további tárgyalást annak azonosítására, hogy semmilyen konkrét kromoszóma transzlokáció lehetne használni megjósolni érzékenységet trabektedinnel.
A Trabectedint Dél -Koreában és Oroszországban is engedélyezték.
2015 -ben (a trabektedint a dakarbazinnal összehasonlító III. Fázisú vizsgálat után ) az USA FDA jóváhagyta a trabektedint (Yondelis) a nem eltávolítható vagy áttétes liposarcoma és leiomyosarcoma kezelésére. A betegeknek előzetesen antraciklin kemoterápiát kell kapniuk.
Petefészekrák és más
2008 -ban bejelentették a regisztrációs dokumentáció benyújtását az Európai Gyógyszerügynökséghez és az FDA -hoz a Yondelis esetében, ha pegilált liposzómás doxorubicinnel (Doxil, Caelyx) kombinációban alkalmazzák a visszaeső petefészekrákos nők kezelésére . 2011 -ben a Johnson & Johnson önként visszavonta a beadványt az Egyesült Államokban, miután az FDA arra kérte, hogy a beadvány alátámasztására további III. Fázisú vizsgálatot végezzenek.
A Trabectedin a II. Fázisú vizsgálatokban is részt vesz prosztata-, emlő- és gyermekrákok kezelésére.
Szerkezet
A Trabectedin három tetrahidroizokinolin- csoportból , nyolc gyűrűből, köztük egy 10 tagú heterociklusos gyűrűből, amely cisztein- maradékot tartalmaz , és hét királis centrumból áll.
Bioszintézis
A trabektedin bioszintézise a Candidatus Endoecteinascidia frumentensisben egy zsírsav-terheléssel kezdődik, amely az EtuA3 modul acil-ligáz doménjére terjed. A ciszteint és a glicint ezután kanonikus NRPS aminosavakként töltjük be. A tirozinmaradékot az EtuH, EtuM1 és EtuM2 enzimek módosítják, hogy hidroxilcsoportot adjanak a fenol metapozíciójához, és két metilcsoportot adnak hozzá a para-hidroxil- és a meta-szén helyzethez. Ez a módosított tirozin Pictet-Spengler reakción keresztül reagál az eredeti szubsztráttal , ahol az amincsoport deprotonációval iminné alakul, majd megtámadja a szabad aldehidet, és karbokationt képez, amelyet a metil-fenolgyűrű elektronjai leállítanak. Ez az EtuA2 T-tartományban történik. Ezt a reakciót másodszor is elvégezzük a módosított tirozin-maradékok dimerjével, amelyet Pictet-Spengler-reakcióval tovább ciklizáltak, és biciklusos gyűrűs részt kaptak. Az EtuO és EtuF3 enzimek továbbra is módosítják a molekulát, számos funkciós csoportot adnak hozzá, és szulfidhidat képeznek az eredeti ciszteinmaradék és az első tirozin béta-szénje között, és így ET-583, ET-597, ET-596 képződnek. és ET-594, amelyeket korábban izoláltak. Hozzáadunk egy harmadik O -metilezett tirozint, és Pictet -Spangler segítségével ciklizáljuk, hogy megkapjuk a végterméket.
Teljes szintézis
A teljes szintézis által EJ Corey használt e javasolt bioszintézis irányítani a szintetikus stratégia. A szintézist használ olyan reakciókat, mint a Mannich-reakció , Pictet-Spengler reakció , a Curtius átrendeződés , és a királis ródium alapú difoszfin - katalizált enantioszelektív hidrogénezés . Külön szintetikus folyamat is részt vett az Ugi -reakcióban, hogy segítse a pentaciklusos mag kialakulását. Ez a reakció példátlan volt, amikor egy ilyen edényes többkomponensű reakciót használtak egy ilyen komplex molekula szintézisében.
A cselekvés mechanizmusa
A közelmúltban kimutatták, hogy a trabektedin blokkolja a FUS-CHOP onkogén transzkripciós faktor DNS-kötését, és megfordítja a transzkripciós programot myxoid liposarcoma esetén . A transzkripciós faktor által létrehozott genetikai program megfordításával a trabektedin elősegíti a differenciálódást és megfordítja az onkogén fenotípust ezekben a sejtekben.
A transzkripciós interferencián kívül a trabektedin hatásmechanizmusa összetett és nem teljesen érthető. A vegyületről ismert, hogy a guanin N2 -helyzetében megköti és alkilezi a DNS -t. Az in vitro munkákból ismert, hogy ez a kötődés a kisebb barázdában történik, megközelítőleg 3-5 bpbázispárt ölel fel, és a CGG szekvenciákkal a leghatékonyabb. További kedvező kötési szekvenciák a TGG, AGC vagy GGC. A megkötés után ez a reverzibilis kovalens addukt hajlítja a DNS-t a fő barázda felé, közvetlenül zavarja az aktivált transzkripciót, mérgezi a transzkripcióval kapcsolt nukleotid-kimetszés-javító komplexet, elősegíti az RNS-polimeráz II lebomlását és kétláncú DNS-töréseket generál.
Társadalom és kultúra
Jogi státusz
2020 szeptemberében az Európai Gyógyszerügynökség azt javasolta, hogy a trabektedin alkalmazása a petefészekrák kezelésében változatlan maradjon.