Dehidroepiandroszteron - Dehydroepiandrosterone
|
|
|
|
| Nevek | |
|---|---|
|
IUPAC név
3β-hidroxi-androszt-5-én-17-on
|
|
|
Előnyben részesített IUPAC név
(3a S , 3b R , 7S , 9a R , 9b S , 11a S ) -7-hidroxi-9a, 11a-dimetil-2,3,3a, 3b, 4,6,7,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-tetradecahydro- 1H- ciklopenta [ a ] fenantrén-1-on |
|
| Más nevek
Androstenolone; Prasterone; Androst-5-én-3β-ol-17-on; 5,6-didehidroepiandroszteron; Dehidroizoepiandroszteron
|
|
| Azonosítók | |
|
3D modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100.000.160 
|
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox műszerfal ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Tulajdonságok | |
| C 19 H 28 O 2 | |
| Moláris tömeg | 288,424 g/mol |
| Olvadáspont | 148,5 |
| Gyógyszertan | |
|
QA14AA07 ( WHO ) G03EA03 ( WHO ) (kombináció ösztrogénnel ) |
|
| Szájon át , hüvelyi ( betét ), intramuszkuláris injekció ( praszteron -enantát formájában ), injekció ( praszteron -nátrium -szulfát formájában ) | |
| Farmakokinetika : | |
| 50% | |
| Máj | |
|
DHEA : 25 perc DHEA-S : 11 óra |
|
| Vizelet | |
|
Eltérő rendelkezés hiányában az adatok a szabványos állapotú anyagokra vonatkoznak (25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 ellenőrizze ( mi az ?)
  |
|
| Infobox hivatkozások | |
A dehidroepiandroszteron ( DHEA ), más néven androsztenolon , endogén szteroid hormon prekurzor. Ez az egyik leggyakrabban keringő szteroid emberben. A DHEA a mellékvesékben , az ivarmirigyekben és az agyban termelődik . Úgy működik, mint egy metabolikus intermedier a bioszintézis a androgén és ösztrogén szteroid nemi hormonok mind az ivarmirigyek és különböző más szövetekben . A DHEA azonban önmagában is számos potenciális biológiai hatást fejt ki, kötődik egy sor nukleáris és sejtfelszíni receptorhoz , és neuroszteroidként és a neurotróf faktor receptorok modulátorként működik .
Az Egyesült Államokban a DHEA -t vény nélkül kapható kiegészítőként és praszteron nevű gyógyszerként értékesítik .
Biológiai funkció
Androgénként
A DHEA és más mellékvese-androgének, például az androsztendion , bár viszonylag gyengék az androgének, felelősek az adrenarche androgén hatásáért , mint például a korai szemérem- és hónaljszőrnövekedés , a felnőtt típusú testszag , a haj és a bőr zsírosodása és enyhe akne . A DHEA lokálisan erősödik a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron (DHT) konverzió révén a bőrben és a szőrtüszőkben . A teljes androgénérzékenységi szindrómában (CAIS) szenvedő nők , akik nem funkcionális androgénreceptorral (AR) rendelkeznek, és immunisak a DHEA és más androgének androgén hatásaival szemben, hiányoznak, vagy csak ritkán állnak a szemérem és a hónaljszőrzet és általában a testszőr . , bemutatva a szerepe DHEA és más androgének testszőrzet fejlődését mind adrenarche és pubarche .
Ösztrogénként
A DHEA gyenge ösztrogén . Ezenkívül bizonyos szövetekben, például a hüvelyben , erős ösztrogénné, például ösztradiollá alakul , és ezáltal ösztrogén hatást fejt ki az ilyen szövetekben.
Neuroszteroidként
A DHEA, mint neuroszteroid és neurotrofin fontos hatással van a központi idegrendszerre .
Biológiai tevékenység
Hormonális aktivitás
Androgén receptor
Bár a hatékonyabb androgének, például a tesztoszteron és a DHT endogén prekurzoraként működik , a DHEA önmagában bizonyos fokú androgén aktivitással rendelkezik, és alacsony affinitású (K i = 1 μM), gyenge parciális agonista . az androgén receptor (AR). Ennek ellenére a receptoron belüli aktivitása meglehetősen gyenge, és emiatt a teljes agonistákkal, például a tesztoszteronnal való kötődésért folytatott verseny miatt valójában inkább antagonistaként viselkedhet a keringő tesztoszteron- és dihidrotesztoszteron (DHT) szinttől függően , és ezért , mint egy antiandrogén . Azonban a receptorhoz való affinitása nagyon alacsony, és ezért normális körülmények között nem valószínű, hogy nagy jelentősége lenne.
Ösztrogén receptorok
Az androgénreceptor iránti affinitása mellett azt is kimutatták, hogy a DHEA az ERα és ERβ ösztrogén receptorokhoz kötődik (és aktiválja) 1,1 μM, illetve 0,5 μM K i értékkel, és EC 50 értéke> 1 μM és 200 nM, ill. Annak ellenére, hogy az ERα részleges agonistájának bizonyult, maximális hatékonysága 30–70%, az aktiváláshoz szükséges koncentrációk miatt valószínűtlen, hogy a DHEA aktivitása ezen a receptoron fiziológiailag értelmes. Figyelemre méltó azonban, hogy a DHEA az ERβ teljes agonistájaként működik, maximális reakciója hasonló vagy valójában valamivel nagyobb, mint az ösztradiolé , és a keringésben és az emberi testben lévő helyi szövetekben lévő szintje elég magas ahhoz, hogy azonos mértékben aktiválja a receptort mint a keringő ösztradiolszinteknél, amelyek valamivel magasabbak, mint a maximális, nem ovulációs koncentrációjuk; Valójában, ha ösztradiollal kombinálják mindkettőt fiziológiai koncentrációjukkal egyenértékű szinteken, az ERβ általános aktiválása megkétszereződött.
Más nukleáris receptorok
A DHEA nem kötődik vagy aktiválja a progeszteron , glükokortikoid vagy mineralokortikoid receptorokat . A DHEA egyéb nukleáris receptor célpontjai az androgén és ösztrogén receptorok mellett a PPARα , PXR és CAR . Míg azonban a DHEA a PPARα és a PXR ligandja rágcsálókban, az emberekben nem. Amellett, hogy a közvetlen kölcsönhatások, DHEA úgy gondolják, hogy szabályozza egy maroknyi más fehérjék keresztül közvetett, genomiális mechanizmusok, beleértve a enzimek CYP2C11 és 11β-HSD1 - melyek közül az utóbbi elengedhetetlen a bioszintézis a glükokortikoidok , például a kortizol , és már javasolták hogy részt vesz a antiglükokortikoid hatásait DHEA -, és a hordozó protein IGFBP1 .
Neuroszteroid aktivitás
Neurotranszmitter receptorok
DHEA találtuk, hogy közvetlenül hatnak számos neurotranszmitter receptorok , beleértve jár, mint egy pozitív alloszterikus modulátor a NMDA-receptor , mint egy negatív alloszterikus modulátor a GABA A -receptor , és mint agonista a σ 1 receptor .
Neurotropin receptorok
2011-ben azt a meglepő felfedezést tették, hogy a DHEA, valamint szulfát-észtere, a DHEA-S közvetlenül kötődik és aktiválja a TrkA-t és a p75 NTR-t , a neurotrofin- receptorokat, mint az ideg növekedési faktor (NGF) és az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) ), nagy affinitással. Később azt is megállapították, hogy a DHEA nagy affinitással kötődik a TrkB -hez és a TrkC -hez , bár csak a TrkC -t aktiválta, a TrkB -t nem. A DHEA és a DHEA-S ezekhez a receptorokhoz kötődött affinitással az alacsony nanomoláris tartományban (kb. 5 nM), amelyek ennek ellenére megközelítőleg két nagyságrenddel alacsonyabbak voltak az erős polipeptid neurotrofinekhez, például az NGF-hez (0,01–0,1 nM) képest. Mindenesetre mind a DHEA, mind a DHEA-S megfelelő koncentrációban kering ezeknek a receptoroknak az aktiválásához, és így fontos endogén neurotróf faktorokként azonosították őket . Azóta "szteroid mikroneurotropinek " címkével látják el őket, kis molekula és szteroid jellegük miatt a polipeptid neurotrofin társaikhoz képest. A későbbi kutatások azt sugallták, hogy a DHEA és/vagy a DHEA-S valójában a neurotropin receptorok filogenetikailag ősi "ősi" ligandumai lehetnek az idegrendszer fejlődésének korai szakaszában . Azok a megállapítások, amelyek szerint a DHEA kötődik és erősen aktiválja a neurotropin receptorokat , megmagyarázhatja a pozitív összefüggést a keringő DHEA-szintek és az életkorral összefüggő neurodegeneratív betegségek között .
Mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérje 2
Hasonlóan a pregnenolonhoz , szintetikus származékához, a 3β-metoxipregnenolonhoz (MAP-4343) és a progeszteronhoz , a DHEA-ról kimutatták, hogy kötődik a mikrotubulusokhoz kapcsolódó fehérjéhez 2 (MAP2), különösen a MAP2C altípushoz (K d = 27 μM). Azonban nem világos, hogy a DHEA növeli -e a MAP2 kötődését a tubulinhoz, mint a pregnenolon.
Egyéb tevékenység
G6PDH inhibitor
A DHEA a G6PDH versenyképtelen inhibitora (K i = 17 μM; IC 50 = 18,7 μM), és képes csökkenteni a NADPH szintjét és csökkenteni a NADPH-függő szabad gyökök termelését. Úgy gondolják, hogy ez az intézkedés, amely esetleg mértékben felelősek a gyulladáscsökkentő , antihiperplasztikus , chemopreventative , antihiperlipidemikus , antidiabetikus és antiobesic , valamint egyes immunmoduláló tevékenységét DHEA (néhány kísérleti bizonyíték támasztja alá ezt az elképzelést elérhető). Ugyanakkor azt is elmondták, hogy a G6PDH aktivitásának in vivo DHEA általi gátlását nem figyelték meg, és hogy a DHEA -nak a G6PDH in vitro gátlásához szükséges koncentrációja nagyon magas, így a G6PDH gátlás lehetséges hozzájárulása a DHEA hatásaihoz bizonytalan .
Rák
A DHEA -kiegészítőket kemopreventív szerként népszerűsítették . állítólagos rákmegelőző tulajdonságaik tekintetében tudományos bizonyítékok támasztják alá ezeket az állításokat. .
Vegyes
A DHEA versenyképesen gátolja a TRPV1 -et .
Biokémia
Bioszintézis
A DHEA a mellékvesekéreg zona reticularisában termelődik , az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szabályozása alatt , a nemi mirigyek pedig a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) szabályozása alatt. Az agyban is termelődik . DHEA szintetizálódik a koleszterin keresztül enzimek koleszterin oldallánc-hasítási enzim (CYP11A1; P450scc) és 17α-hidroxiláz / 17,20-liáz (CYP17A1), a pregnenolon és 17α-hydroxypregnenolone , mint intermedierek . Leggyakrabban a mellékvesekéregből származik , csak körülbelül 10% -a választódik ki az ivarmirigyekből . A keringő DHEA körülbelül 50-70% -a a DHEA-S perifériás szövetekben történő deszulfatálódásából származik. Maga a DHEA-S szinte kizárólag a mellékvesekéregből származik, a nők 95-100% -a a mellékvesekéregből választódik ki.
Az endogén termelés növelése
A rendszeres testmozgásról ismert, hogy növeli a DHEA termelést a szervezetben. Kalóriakorlátozás azt is kimutatták, hogy növeli a DHEA főemlősöknél. Egyes elméletek szerint az endogén DHEA növekedése, amelyet a kalóriakorlátozás okoz, részben felelős a hosszabb élettartamért, amelyről ismert, hogy a kalóriakorlátozással jár.
terjesztés
A keringésben a DHEA elsősorban az albuminhoz kötődik, kis mennyiségben a nemi hormonokat megkötő globulinhoz (SHBG). A DHEA kis része, amely nem kapcsolódik albuminhoz vagy SHBG -hez, nem kötődik és szabad a keringésben.
A DHEA könnyen átjut a vér -agy gáton a központi idegrendszerbe .
Anyagcsere
A DHEA a SULT2A1 és kisebb mértékben a SULT1E1 szulfotranszferáz enzimeken keresztül C3β helyzetben történő szulfatálással DHEA-S-vé alakul . Ez természetesen előfordul a mellékvesekéregben, valamint a májban és a belekben az első passzus metabolizmus során, amikor exogén DHEA-t szájon át adnak be. A DHEA-S szintje a forgalomban körülbelül 250-300-szorosa a DHEA szintjének. A DHEA-S viszont szteroid szulfatázon (STS) keresztül a perifériás szövetekben DHEA-vé alakítható vissza .
A DHEA terminális felezési ideje rövid, mindössze 15-30 perc. Ezzel szemben a DHEA-S terminális felezési ideje sokkal hosszabb, 7-10 óra. Mivel a DHEA-S-t vissza lehet alakítani DHEA-ként, a DHEA keringető tartályaként szolgál, ezáltal meghosszabbítva a DHEA időtartamát .
A DHEA metabolitjai közé tartozik a DHEA-S, 7α-hidroxi-DHEA , 7β-hidroxi-DHEA , 7-keto-DHEA , 7α-hydroxyepiandrosterone és 7β-hydroxyepiandrosterone , valamint az androsztenediol és az androsztendion .
Terhesség
A terhesség alatt a DHEA-S metabolizálódik a magzati májban a 16α-hidroxi-DHEA és a 15α-hidroxi-DHEA szulfátokká , köztes anyagokként az ösztriol és az ösztetrol ösztrogének termelésében .
Szintek
Előtt pubertás , DHEA és a DHEA-S szintet emelik fel differenciálódás a zona reticularis a mellékvese kéreg . A DHEA és a DHEA-S csúcsszintje 20 éves kor körül figyelhető meg, amelyet életkorfüggő csökkenés követ egész életében, és végül visszatér a pubertás előtti koncentrációhoz. A DHEA plazmaszintje felnőtt férfiaknál 10–25 nM, a menopauza előtti nőknél 5–30 nM, a posztmenopauzás nőknél pedig 2–20 nM. Ezzel szemben a DHEA-S szintek nagyságrenddel magasabbak 1–10 μM-nál. A DHEA és a DHEA-S szintje az alsó nanomoláris és mikromoláris tartományba csökken 60 és 80 év közötti férfiak és nők körében.
A DHEA szintje a következő:
- Felnőtt férfiak: 180–1250 ng/dL
- Felnőtt nők: 130–980 ng/dL
- Terhes nők: 135-810 ng/dL
- Szülés előtti gyermekek (<1 év): 26–585 ng/dL
- Születés előtti gyermekek (1–5 év): 9–68 ng/dL
- Születés előtti gyermekek (6-12 év): 11-186 ng/dL
- Serdülő fiúk (Tanner II – III): 25–300 ng/dL
- Serdülő lányok (Tanner II – III): 69–605 ng/dL
- Serdülő fiúk (Tanner IV – V): 100–400 ng/dL
- Serdülő lányok (Tanner IV – V): 165–690 ng/dL
Mérés
Mivel szinte az összes DHEA a mellékvesékből származik, a DHEA-S/DHEA vérmérései hasznosak a mellékvese túlzott aktivitásának kimutatására, amint azt a mellékvese rák vagy a hiperplázia esetében észlelik, beleértve a veleszületett mellékvese-hiperplázia bizonyos formáit is . A policisztás petefészek szindrómában szenvedő nőknél általában magasabb a DHEA-S szint.
Kémia
A DHEA, más néven androst-5-én-3β-ol-17-on, egy természetben előforduló androsztán szteroid és egy 17-ketoszteroid . Szerkezetileg szoros rokonságban áll az androstenediollal (androst-5-én-3β, 17β-diol), az androsztenedionnal (androst-4-én-3,17-dion) és a tesztoszteronnal (androst-4-en-17β-ol-3 -egy). A DHEA az epiandroszteron (5α-androsztán-3β-ol-17-on) 5- dehidro- analógja , és 5-dehidroepiandroszteron vagy δ 5 -epiandroszteron néven is ismert .
Izomerek
A "dehidroepiandroszteron" kifejezés kémiailag kétértelmű, mivel nem tartalmazza az epiandroszteronon belül azokat a bizonyos pozíciókat, amelyeknél hiányoznak a hidrogénatomok. A DHEA maga 5,6-didehidroepiandroszteron vagy 5-dehidroepiandroszteron. Számos természetben előforduló izomer is létezik, és hasonló aktivitással rendelkezhetnek. A DHEA néhány izomerje az 1-dehidroepiandroszteron (1-androszteron) és a 4-dehidroepiandroszteron . Ezek az izomerek technikailag is "DHEA", mivel dehidroepiandroszteronok, amelyekben a hidrogéneket eltávolítják az epiandroszteron vázból.
A dehidroandroszteron (DHA) a DHEA 3α- epimerje , és egyben endogén androgén is.
Történelem
A DHEA -t először 1934 -ben izolálták az emberi vizeletből Adolf Butenandt és Kurt Tscherning.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Labrie F, Martel C, Bélanger A, Pelletier G (2017. április). "A nők androgénjei lényegében DHEA -ból készülnek az egyes perifériás szövetekben az intrakrinológia szerint". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 168 : 9–18. doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.12.007 . PMID 28153489 . S2CID 2620899 .