Peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor - Peroxisome proliferator-activated receptor
A területen az molekuláris biológia , a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok ( PPAR-ek ) egy csoportja a nukleáris receptor fehérjék , hogy a funkciója, mint transzkripciós faktorok expressziójának szabályozásában gének . A PPAR -ok alapvető szerepet játszanak a sejtek differenciálódásának , fejlődésének és anyagcseréjének ( szénhidrát , lipid , fehérje ), valamint a magasabb rendű szervezetek daganatképződésének szabályozásában.
Nómenklatúra és szöveteloszlás
| Peroxiszóma proliferátor által aktivált alfa receptor | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Azonosítók | |||||||
| Szimbólum | PPARA | ||||||
| Alt. szimbólumok | PPAR | ||||||
| NCBI gén | 5465 | ||||||
| HGNC | 9232 | ||||||
| OMIM | 170998 | ||||||
| RefSeq | NM_001001928 | ||||||
| UniProt | Q07869 | ||||||
| Egyéb adatok | |||||||
| Lokusz | Chr. 22 q12-q13.1 | ||||||
| |||||||
| Peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Azonosítók | |||||||
| Szimbólum | PPARG | ||||||
| NCBI gén | 5468 | ||||||
| HGNC | 9236 | ||||||
| OMIM | 601487 | ||||||
| RefSeq | NM_005037 | ||||||
| UniProt | P37231 | ||||||
| Egyéb adatok | |||||||
| Lokusz | Chr. 3 p25 | ||||||
| |||||||
| Peroxiszóma proliferátor által aktivált delta receptor | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Azonosítók | |||||||
| Szimbólum | PPARD | ||||||
| NCBI gén | 5467 | ||||||
| HGNC | 9235 | ||||||
| OMIM | 600409 | ||||||
| RefSeq | NM_006238 | ||||||
| UniProt | Q03181 | ||||||
| Egyéb adatok | |||||||
| Lokusz | Chr. 6 p21.2 | ||||||
| |||||||
Három típusú PPAR -t azonosítottak: alfa, gamma és delta (béta):
- α (alfa) - májban , vesében , szívben , izomban , zsírszövetben és másokbankifejezve
- β/δ (béta/delta) - számos szövetben kifejezve, de kifejezetten az agyban , a zsírszövetben és a bőrben
-
γ (gamma) - bár ugyanaz a gén írja át, ez a PPAR alternatív splicing révénhárom formában fejeződik ki:
- γ1 - gyakorlatilag minden szövetben kifejeződik, beleértve a szívet , az izomzatot , a vastagbélt , a vesét , a hasnyálmirigyet és a lépet
- γ2 - főleg zsírszövetben fejeződik ki (30 aminosav hosszabb, mint a γ1)
- γ3 - makrofágokban , vastagbélben , fehér zsírszövetben kifejezve .
Történelem
A PPAR -okat eredetileg a Xenopus békákban azonosították receptorokként, amelyek a peroxiszómák proliferációját indukálják a sejtekben. Az első PPAR -t (PPARα) a peroxiszóma -proliferátoroknak nevezett szercsoport molekuláris célpontjának keresése során fedezték fel , mivel ezek növelték az inzulinérzékenység javításán kívül a rágcsáló májszövet peroxiszomális számát . Ezeket a fibrátokhoz farmakológiailag rokon anyagokat az 1980 -as évek elején fedezték fel. Amikor kiderült, hogy a PPAR -ok sokkal sokoldalúbb szerepet játszanak a biológiában, a szereket PPAR -ligandumoknak nevezték . A legismertebb PPAR ligandumok a tiazolidindionok ; további részleteket lásd alább.
Miután 1992 -ben a PPARδ -t (delta) azonosították az emberekben, kiderült, hogy szoros kapcsolatban áll a más állatokban ( Xenopus ) ugyanebben az évben korábban leírt PPARβ (béta) -val . A név PPARS általában használják az Egyesült Államokban, mivel a használata a PPARβ felekezet maradt Európában, ahol ez a receptor eredetileg felfedezett Xenopus .
A PPAR-okat azért nevezték el, mert felfedezték, hogy rágcsálókban peroxiszóma- proliferációt indukálnak , de a peroxiszóma-proliferáció indukciója nem feltételezhető emberekben.
Fiziológiai funkció
Minden PPAR heterodimerizálódik a retinoid X receptorral (RXR), és kötődik a célgének DNS -ének specifikus régióihoz . Ezeket a DNS -szekvenciákat PPRE -knek (peroxiszóma -proliferátorhormon -válasz elemek ) nevezik . A DNS konszenzus szekvenciája AGGTCANAGGTCA, ahol N bármely nukleotid . Általában ez a szekvencia egy gén promoter régiójában fordul elő , és amikor a PPAR megköti a ligandumát, a célgének transzkripciója növekszik vagy csökken, a géntől függően. A RXR is képez heterodimert számos más receptorok (pl, a D-vitamin és a pajzsmirigy-hormon ).
A PPAR-ok funkcióját módosítja a ligandumkötés által indukált ligandumkötő doménjük pontos alakja (lásd alább), valamint számos koaktivátor és corepressor fehérje, amelyek jelenléte serkenti vagy gátolja a receptor működését.
A PPAR -ok endogén ligandumai közé tartoznak a szabad zsírsavak , az eikozanoidok és a B3 -vitamin . A PPARy- t a PGJ 2 ( prosztaglandin ) és az 5-HETE arachidonsav- metabolitok családjának egyes tagjai, köztük 5-oxo-15 (S) -HETE és 5-oxo-ETE aktiválják. Ezzel szemben a PPARα -t a leukotrién B 4 aktiválja . Az arachidonsav-metabolitok 15-hidroxi- eicosatetraénsav - családjának egyes tagjai , köztük a 15 (S) -HETE, 15 (R) -HETE és 15-HpETE, különböző mértékben aktiválják a PPAR alfa, béta/delta és gamma értékeket. Ezenkívül a PPARγ részt vett a rák patogenezisében és növekedésében. Az RS5444 agonista PPARγ aktiválása gátolhatja az anaplasztikus pajzsmirigyrák növekedését. Lásd a PPAR gamma rákban betöltött szerepének áttekintését és kritikáját.
Genetika
A három fő formát különböző génekből írják át :
- PPARα - 22q 12-13.1 kromoszóma (OMIM 170998 )
- PPARβ/δ - 6p kromoszóma 21.2-21.1 (OMIM 600409 )
- PPARγ - 3p 25 kromoszóma (OMIM 601487 ).
Minden PPAR örökletes rendellenességét leírták, amelyek általában a funkció elvesztéséhez és az ezzel együtt járó lipodystrophia , inzulinrezisztencia és/vagy acanthosis nigricans kialakulásához vezetnek . A PPARγ -ból egy funkciónövekedési mutációt írtak le és vizsgáltak ( Pro 12 Ala ), amely csökkentette az inzulinrezisztencia kockázatát ; meglehetősen elterjedt ( néhány populációban az allél gyakorisága 0,03 - 0,12). Ezzel szemben a pro 115 gln összefügg az elhízással . Néhány más polimorfizmus nagy gyakorisággal fordul elő a magas testtömeg -indexű populációkban.
Szerkezet
Más nukleáris receptorokhoz hasonlóan a PPAR -ok moduláris szerkezetűek és a következő funkcionális tartományokat tartalmazzák :
- (A/B) N-terminális régió
- (C) DBD ( DNS-kötő domén )
- (D) rugalmas csuklópánt
- (E) LBD (ligandkötő domén)
- (F) C-terminális régió
A DBD tartalmaz két cink-ujj motívumokat, amelyek kötődnek specifikus szekvenciáit DNS néven ismert hormon válasz elemeket , amikor a receptor aktiválódik. Az LBD kiterjedt másodlagos struktúrával rendelkezik, amely 13 alfa hélixből és béta lapból áll . Természetes és szintetikus ligandumok kötődnek az LBD -hez, vagy aktiválják vagy elnyomják a receptort.
Farmakológia és PPAR modulátorok
A PPARα és a PPARγ számos forgalomba hozott gyógyszer molekuláris célpontja . Például a hipolipidémiás fibrátok aktiválják a PPARα -t, az antidiabetikus tiazolidindionok pedig a PPARy -t. A szintetikus kémiai perfluoroktánsav aktiválja a PPARα -t, míg a szintetikus perfluoronánsav a PPARα -t és a PPARγ -t. A berberin aktiválja a PPARy -t, valamint más természetes vegyületeket a különböző kémiai osztályokból.
Lásd még
- Tiazolidindion
- Cukorbetegség elleni gyógyszer
- Diabetes mellitus
- Inzulinrezisztencia
- Metabolikus szindróma
Hivatkozások
Külső linkek
- [1] (PPAR Forrásoldal, Penn State University).
- [2] (Nuclear Receptor Resource).
- PPAR referenciavázlat (Rutgers Egyetem).
- Peroxiszóma+proliferátor-aktivált+receptorok az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárában Orvosi tantárgyi címek (MeSH)
- Proteopedia Peroxisome_Proliferator -Activated_Receptors-a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor szerkezet az interaktív 3D-ben