Dihidrotesztoszteron - Dihydrotestosterone
|
|
|
|
| Nevek | |
|---|---|
|
Előnyben részesített IUPAC név
(1 S , 3a S , 3b R , 5a S , 9a S , 9b S , 11a S ) -1-Hidroxi-9a, 11a-dimetilhexadekahidro- 7H- ciklopenta [ a ] fenantrén-7-on |
|
| Más nevek
DHT; 5α-dihidrotesztoszteron; 5a-DHT; Androsztanolon; Stanolone; 5α-Androsztán-17β-ol-3-on
|
|
| Azonosítók | |
|
3D modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100,007,554 
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox műszerfal ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Tulajdonságok | |
| C 19 H 30 O 2 | |
| Moláris tömeg | 290,447 g · mol −1 |
| Gyógyszertan | |
| A14AA01 ( WHO ) | |
| Transzdermális ( gél ), az arcán , a nyelv alatt , intramuszkuláris injekció ( észterek formájában ) | |
| Farmakokinetika : | |
| Orális : nagyon alacsony (a kiterjedt first pass metabolizmus miatt ) | |
|
Eltérő rendelkezés hiányában az adatok a szabványos állapotú anyagokra vonatkoznak (25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
 ellenőrizze ( mi az ?)
  |
|
| Infobox hivatkozások | |
A dihidrotesztoszteron ( DHT , 5α-dihidrotesztoszteron , 5α-DHT , androsztanolon vagy stanolon ) endogén androgén nemi szteroid és hormon . Az 5α-reduktáz enzim katalizálja a DHT képződését a tesztoszteronból bizonyos szövetekben, beleértve a prosztata mirigyet , a maghólyagokat , a mellékveséket , a bőrt , a szőrtüszőket , a májat és az agyat . Ez az enzim közvetíti a tesztoszteron C4-5 kettős kötésének csökkentését . A tesztoszteronhoz képest a DHT sokkal hatékonyabb az androgén receptor (AR) agonistájaként .
A természetes hormonként betöltött szerepe mellett a DHT -t gyógyszerként is használták , például a férfiak alacsony tesztoszteronszintjének kezelésére ; a DHT -ről mint gyógyszerről szóló információkért lásd az androsztanolon cikket.
Biológiai funkció
A DHT biológiailag fontos a férfi nemi szervek szexuális differenciálódásához az embriogenezis során , a pénisz és a herezacskó éréséhez a pubertás során , az arc- , test- és szeméremszőrzet növekedéséhez , valamint a prosztata és a maghólyagok fejlődéséhez és fenntartásához . A kevésbé hatékony tesztoszteronból az 5α-reduktáz enzim állítja elő bizonyos szövetekben, és ez az elsődleges androgén a nemi szervekben, a prosztata mirigyben , a maghólyagokban , a bőrben és a szőrtüszőkben .
A DHT főként intrakrin és parakrin módon jelez azokban a szövetekben, amelyekben termelődik, és csak csekély szerepet játszik, ha van, keringő endokrin hormonként. A DHT keringő szintje a tizedik és a 1/20 a tesztoszteron szintje a teljes és a szabad koncentráció tekintetében, míg a helyi DHT szint akár 10-szerese is lehet a tesztoszteron szintjének a magas 5α-reduktáz expressziós szövetekben, például a prosztatában mirigy. Ezenkívül a tesztoszteronnal ellentétben a DHT-t a 3α-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (3α-HSD) inaktiválja a nagyon gyenge androgén- 3α-androsztándiollá különböző szövetekben , például izomban , zsírban és májban , és ezzel kapcsolatban a DHT-t nagyon gyenge anabolikus szerként számoltak be, ha külsőleg, gyógyszerként adják be.
| Tesztoszteron | DHT |
|---|---|
| Spermatogenezis és termékenység | A prosztata megnagyobbodása és a prosztatarák kockázata |
| Férfi mozgásszervi fejlődés | Arc-, hónalj-, szemérem- és testszőrnövekedés |
| A hang elmélyítése | A fejbőr időbeli recessziója és a hajhullás mintázata |
| Fokozott faggyútermelés és pattanások | |
| Fokozott nemi vágy és erekció |
Ezen kívül a szokásos biológiai funkciók, DHT is fontos oki szerepet számos androgén-függő állapotok , beleértve a haj feltételek, mint a rendellenes szőrösség (túlzott arc / test haj növekedését) és a minta hajhullás (androgén alopecia, vagy kopaszság), és a prosztata betegségek , például mint jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH) és prosztatarák . Az 5α-reduktáz inhibitorok , amelyek megakadályozzák a DHT szintézist, hatékonyak ezen állapotok megelőzésében és kezelésében. Ezenkívül a DHT szerepet játszhat a vázizomzat aminosav transzporter toborzásában és működésében.
Kiderült, hogy a DHT metabolitjai neuroszteroidokként működnek, saját AR-független biológiai aktivitásukkal. A 3α-androsztándiol a GABA A receptor erős pozitív alloszterikus modulátora , míg a 3β-androsztándiol az ERβ ösztrogénreceptor (ER) altípus erős és szelektív agonistája . Ezek a metabolitok fontos szerepet játszhatnak a DHT és a tesztoszteron központi hatásaiban, ideértve az antidepresszáns , szorongásoldó , jutalmazó / hedonikus , stresszoldó és kognitív hatásokat is.
5α-reduktáz 2 hiány
A DHT biológiai szerepének nagy részét az alatta lévő SRD5A2 gén mutációi következtében károsodott 5α-reduktáz 2 aktivitású egyének vizsgálatai során tisztázták . Az 5α-reduktáz-2-hiányként ismert állapotnak számos megjelenési formája van, mint a külső nemi szervek atipikus megjelenése férfiaknál.
5α-reduktáz inhibitorok
Az 5α-reduktáz inhibitorok, mint a finaszterid és a dutaszterid, gátolják a II típusú 5α-reduktázt és/vagy más izoformákat, és képesek 65-98% -kal csökkenteni a keringő DHT-szinteket, a szóban forgó 5α-reduktáz inhibitoroktól függően. Mint ilyenek, hasonlóan a II. Típusú 5α-reduktáz hiányhoz, hasznos betekintést nyújtanak a DHT biológiai funkcióinak tisztázásába. 5α-reduktáz inhibitorokat fejlesztettek ki, amelyeket elsősorban a BPH kezelésére használnak. A gyógyszerek képesek jelentősen csökkenteni a prosztata méretét és enyhíteni az állapot tüneteit. Az 5α-reduktáz inhibitorokkal történő hosszú távú kezelés szintén jelentősen csökkentheti a prosztatarák általános kockázatát, bár bizonyos magas fokú daganatok kockázatának egyidejű kis mértékű növekedését figyelték meg. A prosztatabetegségek mellett ezt követően kifejlesztettek és bevezettek 5α-reduktáz inhibitorokat a férfiak hajhullásának kezelésére. Képesek megakadályozni a hajhullás további előrehaladását a legtöbb ilyen állapotú férfiban, és a férfiak körülbelül kétharmadában elősegítik a haj helyreállítását. Az 5α-reduktáz inhibitorok viszont kevésbé hatékonyak a hajhullás mintájára nőknél, bár némileg hatásosak. Eltekintve a hajhullástól, a gyógyszerek a hirsutizmus kezelésében is hasznosak, és nagymértékben csökkenthetik az arc- és testszőr növekedését az ilyen állapotú nőknél.
Az 5α-reduktáz inhibitorok összességében jól tolerálhatók, és a mellékhatások ritkán fordulnak elő . A finaszteriddel vagy dutasteriddel kezelt férfiak 3,4-15,8% -ánál szexuális diszfunkció , beleértve az erekciós diszfunkciót , a libidó elvesztését és az ejakulátum térfogatának csökkenését is előfordulhat. Egy kis mértékben megnőtt a kockázata affektív tünetek többek között a depresszió , a szorongás , és önkárosító lehet látni. Mind a szexuális diszfunkció, mind az affektív tünetek részben vagy teljes mértékben a neuroszteroidok, például az allopregnanolon szintézisének megakadályozásának köszönhetők, nem pedig szükségszerűen, mint a DHT -termelés gátlásának. A gynecomastia nagyon kicsi kockázatát hozták összefüggésbe az 5α-reduktáz inhibitorokkal (1,2-3,5%). A II. Típusú 5α-reduktáz hiányról hírekben és az 5α-reduktáz inhibitorok hirsutizmusra gyakorolt hatékonyságáról szóló jelentések alapján a férfiak és a férfiak hajlamos mellékhatása a test- és/vagy az arcszőrzet csökkenése. Nagyon kevés tanulmány értékeli az 5α-reduktáz inhibitorok mellékhatásait nőkben. Azonban, mivel a DHT ismert szerepet játszik a férfiak szexuális differenciálódásában, az 5α-reduktáz inhibitorok születési rendellenességeket , például kétértelmű nemi szerveket okozhatnak a terhes nők férfi magzataiban . Ezért nem használják őket nőknél a terhesség alatt.
Az MK-386 egy szelektív 5a-reduktáz I típusú inhibitor, amelyet soha nem forgalmaztak. Míg a II típusú 5α-reduktáz inhibitorok sokkal nagyobb mértékben csökkentik a keringő DHT termelést, az MK-386 20-30%-kal csökkenti a keringő DHT szintjét. Ezzel szemben azt találták, hogy férfiaknál 55% -kal csökkenti a faggyú DHT szintjét, szemben a finaszterid szerény, mindössze 15% -os csökkenésével. Az MK-386 azonban nem mutatott jelentős hatékonyságot egy későbbi klinikai vizsgálatban a pattanások kezelésére.
Biológiai tevékenység
A DHT az AR erős agonistája , és valójában a receptor legerősebb ismert endogén liganduma . Meg van egy affinitással (K d ) 0,25 0,5 nM a humán AR, ami körülbelül 2- és 3-szor magasabb, mint a tesztoszteron (K d = 0,4 és 1,0 nM), és 15-30-szor magasabb, mint a mellékvese androgének . Ezenkívül a DHT és az AR disszociációs sebessége ötször lassabb, mint a tesztoszteroné. Az EC 50 DHT aktiválására az AR 0,13 nM, ami körülbelül 5-ször erősebb, mint a tesztoszteron (EC 50 = 0,66 nM). A biológiai vizsgálatok során a DHT-t 2,5-10-szer erősebbnek találták, mint a tesztoszteront.
A DHT eliminációs felezési ideje a szervezetben (53 perc) hosszabb, mint a tesztoszteroné (34 perc), és ez magyarázhatja a hatékonyságuk némi különbségét. A transzdermális DHT és a tesztoszteron kezelés tanulmánya szerint a terminális felezési idő 2,83 óra, illetve 1,29 óra.
Ellentétben más androgénekkel, például a tesztoszteronnal, a DHT -t az aromatáz enzim nem tudja ösztrogénné, például ösztradiollá alakítani . Ezért gyakran használják a kutatási környezetben, hogy megkülönböztessék a tesztoszteron hatásait, amelyeket az AR -hoz való kötődés okoz, és azokat, amelyeket a tesztoszteron ösztradiollá való átalakulása és az azt követő kötődés és az ER -ek aktiválása okoz. Bár a DHT nem aromatizálható, mégis jelentős ER affinitással és aktivitással rendelkező metabolitokká alakul. Ezek a 3α-androsztándiol és a 3β-androsztándiol, amelyek az ERβ domináns agonistái.
Biokémia
Bioszintézis
Elsődleges út
A DHT-t visszafordíthatatlanul szintetizálja a tesztoszteronból az 5α-reduktáz enzim . Ez különböző szövetekben fordul elő, beleértve a nemi szerveket ( pénisz , herezacskó , csikló , nagyajkak ), prosztata , bőr , szőrtüszők , máj és agy . A tesztoszteron körülbelül 5-7% -a 5-ös redukción megy keresztül DHT-vé, és naponta körülbelül 200-300 μg DHT szintetizálódik a szervezetben. A legtöbb DHT a perifériás szövetekben, például a bőrben és a májban termelődik, míg a legtöbb keringő DHT kifejezetten a májból származik. A herék és a prosztata viszonylag keveset járulnak hozzá a DHT koncentrációjához a keringésben.
Az 5α-reduktáznak két fő izoformája van, az SRD5A1 (I. típus) és az SRD5A2 (II. Típus), ez utóbbi a biológiailag legfontosabb izoenzim. Van még egy harmadik 5α-reduktáz: az SRD5A3 . Az SRD5A2 leginkább a nemi szervekben, a prosztata mirigyben , az epididymidesben , a maghólyagokban , a genitális bőrben , az arc és a mellkas szőrtüszőiben és a májban expresszálódik, míg alacsonyabb expressziót figyelnek meg bizonyos agyi területeken, nem genitális bőr/szőrtüszők, herék és vesék . Az SRD5A1 leginkább a nem genitális bőr/szőrtüszőkben, a májban és bizonyos agyi területeken expresszálódik, míg a prosztata, a mellékvese , a hólyaghólyagok, a nemi szervek bőrében, a herékben, a mellékvesékben és a vesékben alacsonyabb . A bőrben az 5α-reduktáz kifejeződik a faggyúmirigyekben , verejtékmirigyekben , hámsejtekben és szőrtüszőkben. Mindkét izoenzim a fejbőr szőrtüszőiben expresszálódik , bár ezekben a sejtekben az SRD5A2 dominál. Az SRD5A2 altípus a prosztata mirigyben kifejezett szinte szinte kizárólagos izoform.
Hátsó ajtó útja
A DHT bizonyos normál és kóros körülmények között előállítható olyan módon, amely nem tartalmazza a tesztoszteron köztiterméket. Ezt az utat "hátsó ajtónak" nevezik.
A útvonal vázolható 17α-hidroxi → 5a-pregnán-17α-ol-3,20-dion → 5a-pregnán-3α, 17α-diol-20-on → androszteron → 5a-androsztán-3α, 17β-diol ( androsztándiol) → DHT.
Ezt az utat nem mindig veszik figyelembe a hiperandrogenizmusban szenvedő betegek klinikai értékelésében . Ennek az útvonalnak a figyelmen kívül hagyása diagnosztikai buktatókhoz és zavartsághoz vezethet, amikor a hagyományos androgén bioszintézis útvonal nem tudja teljes mértékben megmagyarázni a megfigyelt következményeket.
terjesztés
A DHT plazmafehérjékhez való kötődése több mint 99%. Férfiaknál a DHT körülbelül 0,88% -a nem kötődik, és így ingyenes, míg a menopauza előtti nőknél körülbelül 0,47-0,48% nem kötődik. Férfiaknál a DHT 49,7% -ban kötődik a nemi hormonokat megkötő globulinhoz (SHBG), 39,2% -ban az albuminhoz és 0,22% -ban a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (CBG), míg a menopauza előtti nőknél a DHT 78,1-78,4% -ban kötődik az SHBG-hez, 21,0–21,3% az albuminra és 0,12% a CBG -re. A terhesség késői szakaszában a DHT mindössze 0,07% -a nincs megkötve a nőknél; 97,8% az SHBG -hez, míg 2,15% az albuminhoz és 0,04% a CBG -hez kötődik. A DHT -nek nagyobb az affinitása az SHBG -hez, mint a tesztoszteron, az ösztradiol vagy bármely más szteroid hormon.
| Összetett | Csoport | Szint (nM) | Ingyenes (%) | SHBG (%) | CBG (%) | Albumin (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tesztoszteron | Felnőtt férfiak | 23,0 | 2.23 | 44.3 | 3.56 | 49,9 |
| Felnőtt nők | ||||||
| Follikuláris fázis | 1.3 | 1.36 | 66,0 | 2.26 | 30.4 | |
| Luteális fázis | 1.3 | 1.37 | 65,7 | 2.20 | 30.7 | |
| Terhesség | 4.7 | 0,23 | 95,4 | 0,82 | 3.6 | |
| Dihidrotesztoszteron | Felnőtt férfiak | 1.70 | 0,88 | 49,7 | 0,22 | 39.2 |
| Felnőtt nők | ||||||
| Follikuláris fázis | 0,65 | 0,47 | 78.4 | 0,12 | 21,0 | |
| Luteális fázis | 0,65 | 0,48 | 78.1 | 0,12 | 21.3 | |
| Terhesség | 0,93 | 0,07 | 97,8 | 0,04 | 21.2 | |
| Források: Lásd a sablont. | ||||||
Anyagcsere
|
Tesztoszteron anyagcsere emberben
 |
A DHT a májban és az extrahepatikus szövetekben, például a bőrben , a 3α-hidroxiszteroid-dehidrogenáz és a 3β-hidroxi -szteroid-dehidrogenáz enzimek hatására inaktiválódik 3α-androsztándiol és 3β-androsztándiol . Ezeket a metabolitokat sorrendben androszteronná és epiandroszteronká alakítják , majd konjugálják ( glükuronidációval és/vagy szulfatálással ), keringésbe bocsátják , és kiválasztják a vizelettel .
A tesztoszteronnal ellentétben a DHT nem aromatizálható olyan ösztrogénné, mint az ösztradiol, és ezért nem hajlamos az ösztrogén hatásokra.
Kiválasztás
DHT kiválasztódik a vizeletben , mint metabolitok , mint például a konjugátumok a 3α-androsztándiol és androszteron .
Szintek
A szérum DHT szintje a tesztoszteron szintjének körülbelül 10% -a, de a prosztata szintje 5-10-szer magasabb, mint a tesztoszteroné, mivel a tesztoszteron lokálisan expresszált 5α-reduktáz révén több mint 90% -ban DHT-vé alakul. Emiatt, és azon túlmenően, hogy a DHT sokkal erősebb, mint AR -agonista, mint a tesztoszteron, a DHT -t a prosztata fő androgénjének tekintik.
Orvosi felhasználás
DHT kapható gyógyászati készítményekben a gyógyászati célra , mint egy androgén vagy anabolikus-androgén szteroidok (AAS). Elsősorban a férfiak hipogonadizmusának kezelésére használják . Gyógyszerként történő felhasználáskor a dihidrotesztoszteront androsztanolonnak ( INN ) vagy sztanolonnak ( BAN ) nevezik , és többek között olyan márkaneveken értékesítik, mint az Andractim . A gyógyszerészeti DHT rendelkezésre állása korlátozott; nem érhető el az Egyesült Államokban vagy Kanadában , de bizonyos európai országokban elérhető. A rendelkezésre álló készítmények DHT közé tartoznak a bukkális vagy szublingvális tabletták , topikális gélek , és, mint észterek az olajban , injektálható , mint androstanolone propionát és androstanolone valerát .
Kémia
A DHT, más néven 5α-androsztán-17β-ol-3-on, egy természetben előforduló androsztán- szteroid , amelynek C3-helyzetű ketoncsoportja és C17β-helyzetében hidroxilcsoportja van . Ez a tesztoszteron származéka , amelyben a C4 és C5 pozíciók közötti kettős kötés redukált vagy hidrogénezett .
Történelem
DHT először szintetizált által Adolf Butenandt és kollégái 1935-ben azt állítjuk elő keresztül hidrogénezéssel a tesztoszteron, amely fedeztek fel az év elején. A DHT -t 1953 -ban vezették be orvosi felhasználásra AAS -ként, és megállapították, hogy erősebb, mint a tesztoszteron, de csökkent androgénnel. Csak 1956 -ban derült ki, hogy endogén anyag, amikor kimutatták, hogy patkánymáj homogenizátumokban tesztoszteronból képződik. Ezenkívül a DHT biológiai fontosságát csak az 1960-as évek elején fedezték fel, amikor kiderült, hogy az 5α-reduktáz termeli a keringő tesztoszteronból a célszövetekben, például a prosztata mirigyben és a hólyagokban, és erősebbnek bizonyult, mint a tesztoszteron biológiai vizsgálatok. A DHT biológiai funkciói az emberekben sokkal világosabban lettek meghatározva, amikor 1974-ben felfedezték és jellemezték a II-es típusú 5α-reduktáz hiányt. A DHT volt az utolsó fő nemi hormon, a többi tesztoszteron, ösztradiol és progeszteron , amelyeket felfedeztek, és egyedülálló abban a tekintetben, hogy ez az egyetlen fő nemi hormon, amely elsősorban intrakrin és parakrin hormonként működik, nem pedig endokrin hormonként.