A dopamin receptor D ₂ -Dopamine receptor D₂

DRD2
Rendelkezésre álló szerkezetek EKT Ortológ keresés: PDBe RCSB PDB azonosító kódok listája 6CM4
Azonosítók
Álnevek	DRD2 , D2DR, D2R, dopamin receptor D2
Külső azonosítók	OMIM : 126450 MGI : 94924 HomoloGene : 22561 GeneCard : DRD2
Gén elhelyezkedése ( ember ) Chr. 11. kromoszóma (emberi) Zenekar 11q23.2 Rajt 113 409 605 bp Vége 113 475 691 bp
Gén helye ( egér ) Chr. 9. kromoszóma (egér) Zenekar 9 A5.3 | 9 26.72 cM Rajt 49,340,627 bp Vége 49,408,177 bp
RNS expressziós minta További referencia kifejezési adatok
Gén ontológia Molekuláris funkció • fehérjehomodimerizációs aktivitás • gyógyszerkötés • káliumcsatorna-szabályozó aktivitás • dopamin neurotranszmitter receptor aktivitás, Gi/Go-n keresztül kapcsolva • azonos fehérjekötés • dopamin neurotranszmitter receptor aktivitás • G fehérjéhez kapcsolt receptor aktivitás • GO: 0001948 fehérje kötés • jelátvivő aktivitás • adrenerg receptor aktivitás • dopamin kötés • jelátviteli receptor kötés • ionotróp glutamát receptor kötés • fehérje heterodimerizációs aktivitás Sejtes komponens • GO: 0016023 citoplazmatikus vezikula • sperma flagellum • endocita vezikulum • akroszóma vezikula • dendritikus gerinc • szinaptikus vezikulumembrán • perikaryon • plazmamembrán • dendrit • ciliáris membrán • axonvégződés • a membrán szerves összetevője • GO: 0097483, GO: 0097481 posztszinaptikus sűrűség • membrán • oldalsó plazmamembrán • axon • intracelluláris anatómiai szerkezet • nem mozgékony csilló • a plazmamembrán szerves összetevője • dopaminerg szinapszis • glutamatergikus szinapszis • GABA-ergikus szinapszis • a posztszinaptikus membrán szerves része • a preszinaptikus membrán szerves összetevője Biológiai folyamat • a sejtpopuláció proliferációjának negatív szabályozása • hőmérséklet-homeosztázis • adenilát-cikláz-gátló dopamin-receptor jelátviteli út • adenohypophysis kialakulása • a génexpresszió cirkadián szabályozása • válasz a toxikus anyagokra • a dopamin-szekréció szabályozása • kokainválasz • válasz amfetaminra • érzékszervi észlelés szaglás • mozgásszervi viselkedés • pozitív vizeletmennyiség-szabályozás • válasz az etanolra • axonogenezis • válasz inaktivitásra • foszfolipáz C-aktiváló dopaminreceptor jelátviteli út • a kémiai szinaptikus transzmisszió modulálása • ápolási viselkedés • a protein-kináz B jelátvitel negatív szabályozása • asszociatív tanulás • pozitív szabályozása citoszolikus kalciumion koncentráció részt foszfolipáz C-aktiváló G-fehérjéhez kapcsolt jelátviteli útvonal • szabályozása dopamin felvételét részt vesznek a szinaptikus átvitel • szabályozása szinaptikus átvitel, GABAerg • pozitív szabályozásában dopamin felvételét részt syna ptikus átvitel • jelátvitel • Wnt jelátviteli út • felnőtt járási viselkedés • idegágazat elágazó morfogenezise • a citoszolikus kalciumion -koncentráció negatív szabályozása • a veleszületett immunválasz negatív szabályozása • a foszfoprotein -foszfatáz aktivitás szabályozása • savszekréció • táplálkozási viselkedés • pozitív szabályozás G fehérjéhez kapcsolt receptor jelátviteli út • válasz axon sérülésre • striatum fejlődés • szinaptikus transzmisszió, dopaminerg • idegrendszeri folyamat, amely részt vesz a szisztémás artériás vérnyomás szabályozásában • perisztaltika • hosszú távú neuronális szinaptikus plaszticitás szabályozása • protein kináz aktivitás aktiválása • a növekedési hormon szekréció pozitív szabályozása • a nátriumion szállítás szabályozása • előagy fejlődése • válasz a fény ingereire • orbitofrontális kéreg fejlődése • prepulzus gátlás • válasz morfiumra • válasz vasionra • pozitív szabályozás az ERK1 és ERK2 kaszkádban • hosszú távú memória • pozitív szabályozás vese nátrium-kiválasztás ionja • az inzulin szekréció negatív szabályozása • neuron-neuron szinaptikus transzmisszió • GO: 0007243 intracelluláris jelátvitel • hallási viselkedés • etanolra adott viselkedési válasz • pulzusszám szabályozása • adenilát-cikláz aktiváló adrenerg receptor jelátviteli útvonal • pozitív szabályozás citokinézis • káliumion szállítás szabályozása • pigmentáció • sejtes kalciumion homeosztázis • dopamin metabolikus folyamat • válasz a nikotinra • a MAPK kaszkád szabályozása • válasz a hisztaminra • a szinaptikus transzmisszió negatív szabályozása, glutamatergikus • válasz a hipoxiára • a cirkadián alvás negatív szabályozása/ ébrenléti ciklus, alvás • a fehérjeszekréció negatív szabályozása • szinaptogenezis • a mozgásszervi viselkedésben részt vevő mozgás szabályozása • dopaminreceptor jelátviteli út • a dopaminreceptor jelátviteli útjának negatív szabályozása • megdöbbentő válasz • a receptor internalizációjának pozitív szabályozása • fehérje lokalizáció • arachi doninsav szekréció • pozitív transzkripciós szabályozás RNS polimeráz II által • G fehérjéhez kapcsolt receptor internalizáció • pozitív szabályozás a többsejtű szervezet növekedésében • a hosszú távú szinaptikus potenciál pozitív szabályozása • a dopamin-szekréció negatív szabályozása • felnőttkori viselkedés • agykéreg GABAerg interneuron migráció • a szinapszis strukturális plaszticitásának szabályozása • adenilát-cikláz-moduláló G-fehérjéhez kapcsolt receptor jelátviteli útvonal • gyógyszerre adott válasz • vizuális tanulás • a sejtvándorlás negatív szabályozása • kokainra adott viselkedési válasz • a neuroblaszt-proliferáció pozitív szabályozása • a vérnyomás negatív szabályozása • az elkülönített kalciumion felszabadulása a citoszolba • a feszültségfüggő kalciumcsatorna-aktivitás negatív szabályozása • G-fehérjéhez kapcsolt receptor jelátviteli útja • negatív az adenilát -cikláz aktivitásának szabályozása • gerjesztő posztszinaptikus potenciál • a fehérje foszforilációjának negatív szabályozása • autofágia • a neurogenezis pozitív szabályozása • a sejtpusztulás negatív szabályozása • ivási viselkedés • adrenerg receptor jelátviteli út • neurotranszmitter felvétel szabályozása • posztszinaptikus moduláció kémiai szinaptikus átvitel • szinaptikus hólyagos exocitózis szabályozása Források: Amigo / QuickGO
Ortológusok
Faj	Emberi	Egér
Entrez	1813	13489
Ensembl	ENSG00000149295	ENSMUSG00000032259
UniProt	P14416	P61168
RefSeq (mRNS)	NM_016574 NM_000795	NM_010077
RefSeq (fehérje)	NP_000786 NP_057658 NP_000786.1	NP_034207
Helyszín (UCSC)	Chr 11: 113.41 - 113.48 Mb	Kr. 9: 49,34 - 49,41 Mb
PubMed keresés
Wikidata
View/Edit Human Egér megtekintése/szerkesztése

A dopamin receptor D ₂ , más néven D2R , egy fehérje , hogy az emberben, kódolja a DRD2 gén . Paul Greengard laboratóriumának munkája után azt javasolta, hogy a dopaminreceptorok legyenek az antipszichotikus gyógyszerek hatásának helyszínei, számos csoport, köztük Solomon Snyder és Philip Seeman , radioaktívan jelzett antipszichotikus gyógyszert használt a dopamin D ₂ receptorok azonosítására. A dopamin D ₂ receptor a fő receptor a legtöbb antipszichotikus gyógyszerek . Meghatározták a DRD2 szerkezetét az atipikus antipszichotikus riszperidonnal komplexben .

Funkció

Ez a gén a dopamin receptor D ₂ altípusát kódolja , amely a G fehérjéhez kapcsolt receptor G _i altípusához kapcsolódik . Ez a G-fehérjéhez kapcsolt receptor gátolja az adenilil-cikláz aktivitását.

Egerekben a D2R felszíni expressziójának szabályozása a neuronális kalcium-szenzor-1 (NCS-1) segítségével a fogazatban részt vesz a feltárásban, a szinaptikus plaszticitásban és a memóriaképzésben. Tanulmányok kimutatták, hogy a D2R potenciális szerepet játszik a félelmi emlékek visszanyerésében a prelimbicus kéregben és a diszkriminációs tanulásban a nucleus accumbensben.

A legyek, aktiválása a D ₂ autoreceptor védett dopamin neuronokat a által indukált sejthalál MPP ⁺ , egy toxin utánozva a Parkinson-kór patológiájában.

Míg az optimális dopaminszint kedvez a D1R kognitív stabilizációnak, a D2R közvetíti az emberek kognitív rugalmasságát.

Izoformák

Ennek a génnek az alternatív illesztése három transzkript -változatot eredményez, amelyek különböző izoformákat kódolnak .

A hosszú forma ( D2Lh ) "kanonikus" szekvenciával rendelkezik, és klasszikus posztszinaptikus receptorként működik. A rövid forma ( D2Sh ) pre-szinaptikus, és autoreceptorként működik, amely szabályozza a szinaptikus hasadék dopaminszintjét. Az agonizmust a D2sh receptorok gátolja a dopamin felszabadulását; Az antagonizmus növeli a dopaminerg felszabadulást. A harmadik D2 (hosszabb) forma eltér a kanonikus szekvenciától, ahol a 270V -t VVQ váltja fel.

Aktív és inaktív formák

A D2R konformerek egyensúlyban vannak két teljesen aktív (D ₂ ^magas R) és inaktív (D ₂ ^alacsony R) állapot között, míg egy agonista és antagonista ligandummal komplexben vannak.

A monomer inaktív konformer D ₂ R kötésben riszperidon jelentettek 2018-ban ( EKT- ID: 6CM4). Azonban az aktív forma, amely általában agonistához kötődik, még nem áll rendelkezésre, és a legtöbb tanulmányban a szerkezet homológia modellezését hajtják végre. A G-fehérjéhez kapcsolt receptor aktív és inaktív közötti különbsége főként a szerkezet citoplazmatikus felének konformációs változásaiban figyelhető meg, különösen az 5-ös és 6-os transzmembrán doménben . a G fehérje kapcsolása a TM 5 és 6 közötti citoplazmatikus hurokhoz.

Azt figyeltük meg, hogy vagy a D ₂ R-agonista vagy antagonista ligandumok feltárt jobb kötési affinitásokat belsejében a ligandum-kötő domént az aktív D ₂ R összehasonlítjuk az inaktív állapotban. Azt bizonyította, hogy a ligand-kötő domén D ₂ R érinti a konformációs változások észlelhetők a citoplazmatikus domén a TM az 5. és 6. Ennek következtében a D ₂ R aktiváló tükrözi a pozitív együttműködés a ligand-kötő domén.

A gyógyszerkutatási vizsgálatokban a D2R ligandumok kötési affinitásának kiszámításához a kötési doménen belül fontos a D2R melyik formájának kidolgozása. Ismeretes, hogy a teljes aktív és inaktív állapotokat ajánlott használni az agonista és az antagonista vizsgálatokhoz.

Bármilyen rendellenesség a D2R állapotok egyensúlyában, amely problémákat okoz a jelátvitelben az idegrendszerek között, különféle súlyos rendellenességekhez vezethet, például skizofréniához , autizmushoz és Parkinson -kórhoz . Ezeknek a rendellenességeknek a szabályozása érdekében a D2R állapotok közötti egyensúlyt agonista és antagonista D2R ligandumok alkalmazásával ellenőrzik. A legtöbb esetben megfigyelték, hogy a D2R állapotokkal kapcsolatos problémák genetikai gyökerek lehetnek, és gyógyszeres terápiákkal kezelhetők. Egyelőre nincs konkrét kezelés ezekre a mentális zavarokra.

Alloszterikus zseb és ortoszterikus zseb

Van egy ortoszterikus kötőhely (OBS), valamint egy másodlagos kötőzseb (SBP) a dopamin 2 receptoron, és az SBP -vel való kölcsönhatás az alloszterikus farmakológia követelménye. Az SB269652 vegyület a D2R negatív alloszterikus modulátora.

A D2R oligomerizációja

Megfigyelték, hogy a D2R dimer formában vagy magasabb rendű oligomerekben létezik. Vannak kísérleti és molekuláris modellezési bizonyítékok, amelyek azt mutatták, hogy a D2R monomerek keresztkötést mutatnak a TM 4 és TM 5 között, dimer konformereket képezve. A D2R oligomerizációja fő szerepet játszik biológiai tevékenységükben, és bármilyen rendellenesség mentális betegségekhez vezethet. Ismeretes, hogy a D2R ligandumok (akár agonisták, akár antagonisták), amelyek a D2R ligandumkötő doménjéhez kötődnek, függetlenek az oligomerizációtól, és nem befolyásolhatják annak folyamatát, ezért a mentális betegségek kezelésére használt gyógyszerek nem okozhatnak minden fő probléma a D2R oligomerizációjában. Mivel a D2R emberi szervezetben történő oligomerizálódásának folyamatát és azok kapcsolatát a mentális betegségekkel nem vizsgálták kifejezetten, nincs olyan kezelés, amely a rendellenességek oligomerizációs problémáiból ered.

A GPCR -ek oligomerizációja ellentmondásos téma, mivel sok ismeretlen probléma van még ezen a területen. A monomerek térhálósítását leíró kristálytani adatok nem állnak rendelkezésre. Van néhány bizonyíték arra, hogy a GPCR monomerek térhálósító doménjei eltérőek és függnek a biológiai környezettől és más tényezőktől.

Genetika

Allél változatok:

• A-241G
• C132T , G423A , T765C , C939T , C957T és G1101A
• Cys311Ser
• -141C inszerció/deléció A polimorfizmusokat vizsgálták a skizofréniával való összefüggés tekintetében .

Egyes kutatók korábban a Taq 1A ( rs1800497 ) polimorfizmust a DRD2 génhez társították . A polimorfizmus azonban az ANKK1 gén 8. exonjában rejlik . A jelentések szerint a DRD2 TaqIA polimorfizmus fokozott motoros ingadozások kialakulásának kockázatával jár együtt, de nem hallucinációk Parkinson -kórban. A D2 dopaminreceptor (rs1076560) illesztési változatát a végtagok trunális tardív diszkinéziájával és a pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) expressziós tényezőjének csökkenésével hozták összefüggésbe skizofrénia alanyokban.

Ligandok

A legtöbb régebbi antipszichotikus gyógyszer, mint például a klórpromazin és a haloperidol a dopamin D ₂ receptor antagonistái, de általában nagyon szelektívek, legjobb esetben is csak a "D ₂ -szerű család" receptorokra nézve, és így kötődnek a D ₂ -hez , D ₃ és D ₄ , és gyakran sok más receptorra is, például a szerotoninra és a hisztaminra , számos mellékhatást eredményezve, és gyenge ágensekké válnak a tudományos kutatásokhoz. Hasonló módon, az idősebb dopamin agonisták használhatók Parkinson-betegség , mint például a bromokriptin és a kabergolin gyengén szelektívek egy dopamin-receptor a másik felett, és, bár a legtöbb ezek az ágensek működnek D ₂ agonisták, ezek befolyásolják más altípusokat is. Számos szelektív D ₂ ligandumok azonban már rendelkezésre állnak, és ez a szám várhatóan növekedni fog a további kutatások előrehaladtával.

Agonisták

Részleges agonisták

Antagonisták

Alloszterikus modulátorok

SB-269 652

Heterobivalens ligandumok

• 1- (6-((( R , S ) -7-hidroxi-kromán-2-il) metilamino] hexil) -3-(( S ) -1-metil-pirrolidin-2-il) -piridinium-bromid (2. vegyület, D2R agonista és nAChR antagonista)

Kettős D ₂ AR/ A _2A AR ligandumok

• Kettős agonistákat fejlesztettek ki az A _2A AR és D2AR receptorokhoz.

Funkcionálisan szelektív ligandumok

• UNC9994

Fehérje -fehérje kölcsönhatások

A dopamin receptor D ₂ kimutatták, hogy kölcsönhatásba lépnek a EPB41L1 , PPP1R9B és NCS-1 .

Receptor oligomerek

A D ₂ receptor formák receptor heterodimerek in vivo (azaz, az élő állatok) más G-fehérjéhez kapcsolt receptorok ; ezek tartalmazzák:

• D _{1 –} D ₂ dopamin receptor heteromer
• D ₂ - adenozin A _2A
• D ₂ - ghrelin receptor
• D _2SH - TAAR1

A D ₂ receptorról kimutatták, hogy képeznek hetorodimers in vitro (és esetleg az in vivo ) a DRD ₃ , DRD ₅ , és 5-HT _2A .

Lásd még

• Prolaktin modulátor

Magyarázó megjegyzések

Hivatkozások

Külső linkek

• Receptorok,+dopamin+D2 az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)
• Pappas S. "Tanulmány: A gének befolyásolják, kik a barátai" . Imaginova Corp . LiveScience . Letöltve: 2011. január 20 .

Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .