Fragile X szindróma -Fragile X syndrome

Fragilis X szindróma
Más nevek Martin-Bell szindróma,
Escalante szindróma
Fragx-2.jpg
A törékeny X szindrómára jellemző kiálló fülű fiú
Különlegesség Orvosi genetika , gyermekgyógyászat , pszichiátria
Tünetek Értelmi fogyatékosság , hosszú és keskeny arc, nagy fülek, rugalmas ujjak, nagy herék
Komplikációk Autizmus jellemzői, rohamok
Szokásos kezdet 2 évesen észrevehető
Időtartam Egész életen át
Okoz Genetikai ( X-hez kötött recesszív )
Diagnosztikai módszer Genetikai vizsgálat
Kezelés Szupportív ellátás , korai beavatkozások
Frekvencia 4000-ből 1 (férfiak), 8000-ből 1 (nők)

A törékeny X-szindróma ( FXS ) egy genetikai rendellenesség , amelyet enyhe vagy közepes értelmi fogyatékosság jellemez . Az FXS-ben szenvedő férfiak átlagos IQ -ja 55 alatt van, míg az érintett nők körülbelül kétharmada értelmi fogyatékos. A fizikai jellemzők közé tartozhat a hosszú és keskeny arc, a nagy fülek, a rugalmas ujjak és a nagy herék . Az érintettek körülbelül egyharmada rendelkezik autizmussal , például szociális interakciókkal és késleltetett beszéddel. A hiperaktivitás gyakori, és a rohamok körülbelül 10%-ában fordulnak elő. A hímek általában jobban érintettek, mint a nők.

Ez a rendellenesség és a Fragile X szindróma megállapítása X-hez kötött domináns öröklődéssel rendelkezik . Jellemzően az X kromoszómán lévő FMR1 (fragile X mentális retardáció 1) génen belüli CGG triplet ismétlődésének a kiterjedése okozza . Ez a gén ezen részének elnémulását ( metilációját ) és a keletkező fehérje (FMRP) hiányát eredményezi, amely a neuronok közötti kapcsolatok normális fejlődéséhez szükséges . A diagnózis genetikai vizsgálatot igényel az FMR1 génben lévő CGG ismétlődések számának meghatározásához . Általában 5 és 40 közötti ismétlés van; a törékeny X-szindróma több mint 200-nál fordul elő. Premutációról akkor beszélünk, ha a gén 40 és 200 közötti ismétlődést tartalmaz; a premutációban szenvedő nőknél nagyobb a kockázata annak, hogy gyermeket szüljenek. A premutációhordozók vizsgálata lehetővé teheti a genetikai tanácsadást .

Nincs gyógymód. Javasoljuk a korai beavatkozást, mivel ez biztosítja a legtöbb lehetőséget a készségek teljes körének fejlesztésére. Ezek a beavatkozások magukban foglalhatják a speciális oktatást , a beszédterápiát , a fizikoterápiát vagy a viselkedésterápiát . A gyógyszerek a kapcsolódó rohamok , hangulati problémák, agresszív viselkedés vagy ADHD kezelésére használhatók . A törékeny X-szindróma becslések szerint 10 000 férfiból 1,4-nél és 10 000 nőből 0,9-nél fordul elő.

jelek és tünetek

A szindróma kiemelkedő jellemzői közé tartozik a megnyúlt arc és a nagy vagy kiálló fülek.

A legtöbb kisgyermek nem mutatja az FXS fizikai jeleit. Az FXS fizikai jellemzői csak a pubertás korban kezdenek fejlődni. Az értelmi fogyatékosságon kívül a szindróma kiemelkedő jellemzői közé tartozhat a megnyúlt arc, a nagy vagy kiálló fülek , a lapos láb, a nagyobb herék ( makroorchidizmus ) és az alacsony izomtónus . A visszatérő középfülgyulladás (középfülgyulladás) és az arcüreggyulladás gyakori korai gyermekkorban. A beszéd zűrzavaros vagy ideges lehet. A viselkedési jellemzők közé tartozhatnak a sztereotip mozgások (pl. kézlengetés) és az atipikus szociális fejlődés, különösen a félénkség, a korlátozott szemkontaktus, a memória problémák és az arckódolás nehézségei. Egyes törékeny X-szindrómában szenvedő egyének szintén megfelelnek az autizmus diagnosztikai kritériumainak .

A teljes mutációval rendelkező hímek gyakorlatilag teljes penetranciát mutatnak , és ezért szinte mindig az FXS tüneteit mutatják, míg a teljes mutációval rendelkező nőstények általában körülbelül 50%-os penetranciát mutatnak a második, normál X-kromoszóma következtében. Az FXS-ben szenvedő nőstények tünetei az enyhétől a súlyosig terjedhetnek, bár általában kevésbé érintettek, mint a férfiak.

Fizikai fenotípus

Szellemi fejlődés

Az FXS-ben szenvedő egyének bárhol megjelenhetnek a folyamatos tanulási zavaroktól a normál intelligenciahányados (IQ) összefüggésében a súlyos értelmi fogyatékosságig , ahol az átlagos IQ 40 azoknál a férfiaknál, akiknél az FMR1 gén teljesen elnémult. A kevésbé érintett nők IQ-ja általában normális vagy a tanulási nehézségekkel határos. Az FXS-ben szenvedő egyének fő nehézségei a munka- és rövid távú memóriával, a végrehajtó funkciókkal , a vizuális memóriával, a vizuális-térbeli kapcsolatokkal és a matematikával kapcsolatosak, és a verbális képességek viszonylag változatlanok.

Az FXS szellemi fejlődésére vonatkozó adatok korlátozottak. Van azonban néhány bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a standardizált IQ az esetek többségében idővel csökken, nyilvánvalóan a lelassult intellektuális fejlődés eredményeként. Egy longitudinális vizsgálatban olyan testvérpárokat vizsgáltak, ahol az egyik gyermek érintett, a másik pedig nem találta azt, hogy az érintett gyermekek intellektuális tanulási rátája 55%-kal lassabb volt, mint a nem érintett gyermekeké.

Az FXS-ben szenvedő egyének gyakran nyelvi és kommunikációs problémákat mutattak. Ez összefügghet a száj izomműködésével és a homloklebeny hiányával.

Autizmus

A törékeny X-szindróma sok esetben az autizmussal együtt fordul elő, és ezekben az esetekben az autizmus feltételezett genetikai oka. Ez a megállapítás azt eredményezte, hogy az FMR1 mutáció szűrését kötelezőnek tekintik az autizmussal diagnosztizált gyermekeknél. A törékeny X-szindrómában szenvedők közül az egyidejű autizmus spektrum zavar (ASD) prevalenciáját 15 és 60% közöttire becsülték, a diagnosztikai módszerek különbségeiből és a törékeny X-szindrómában szenvedő egyének autista jellemzőinek magas gyakoriságából adódó eltérések nem. megfelel az ASD DSM-kritériumainak.

Bár az FXS-ben szenvedőknek nehézségei vannak a barátságok kialakításában, az FXS-ben és ASD-ben szenvedőknek jellemzően nehézségeik vannak a társaikkal való kölcsönös beszélgetésben is. Úgy tűnik, hogy az FXS-ben az ASD legjobb előrejelzői a szociális visszahúzódó viselkedések, beleértve az elkerülést és a közömbösséget, az elkerülés inkább a szociális szorongással, míg a közömbösség erősebben korrelált az ASD-vel. Ha az autizmus és az FXS is jelen van, nagyobb nyelvi hiány és alacsonyabb IQ figyelhető meg, mint a csak FXS-ben szenvedő gyerekeknél.

Az FXS genetikai egérmodelljeiről is kimutatták, hogy autista viselkedésűek.

Szociális interakció

Az FXS-t szociális szorongás jellemzi , beleértve a rossz szemkontaktust, a tekintettől való idegenkedést, a társas interakció megkezdéséhez szükséges hosszabb időt és a kortárs kapcsolatokat kialakító kihívásokat. A szociális szorongás az egyik leggyakoribb FXS-jellemző, egy sorozatban a férfiak akár 75%-a túlzottan félénk, 50%-a pedig pánikrohamot mutat. Az FXS-ben szenvedő egyének szociális szorongása az arckódolással, a korábban látott arcok felismerésének képességével kapcsolatos kihívásokhoz kapcsolódik.

Úgy tűnik, hogy az FXS-ben szenvedő egyéneket érdeklik a szociális interakció, és nagyobb empátiát mutatnak, mint az értelmi fogyatékosság egyéb okaival küzdő csoportok, de szorongást és visszahúzódást mutatnak, ha ismeretlen emberekkel kerülnek ismeretlen helyzetbe. Ez az enyhe társadalmi visszahúzódástól, amely túlnyomórészt félénkséggel jár, a súlyos társadalmi visszahúzódásig terjedhet, amely az egyidejűleg fennálló autizmus spektrum zavarral járhat.

Az FXS-ben szenvedő nőstények gyakran félénkséget, szociális szorongást és szociális kerülést vagy visszahúzódást mutatnak. Ezenkívül a nőknél a premutáció társadalmi szorongással jár.

Az FXS-ben szenvedő egyének csökkent aktivációt mutatnak az agy prefrontális régióiban.

Mentális egészség

A figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) az FXS-ben szenvedő férfiak többségénél és a nők 30%-ánál fordul elő, így ez a leggyakoribb pszichiátriai diagnózis az FXS-ben szenvedőknél. A törékeny X-ben szenvedő gyermekek figyelme nagyon rövid, hiperaktívak , és túlérzékenyek a vizuális, hallási, tapintási és szaglási ingerekre. Ezeknek a gyerekeknek nehézségei vannak a nagy tömegben a hangos zajok miatt, és ez a túlzott izgatottság miatti dührohamokhoz vezethet . A hiperaktivitás és a zavaró viselkedés az óvodáskorban tetőzik, majd az életkorral fokozatosan csökken, bár a figyelmetlen tünetek általában egész életen át tartóak.

A jellegzetes szociális fóbiákon kívül számos egyéb szorongásos tünet is nagyon gyakran társul az FXS-hez, amelyek jellemzően számos pszichiátriai diagnózisra kiterjednek, de egyik kritériumnak sem felelnek meg teljes mértékben. Az FXS-ben szenvedő gyermekek elhúzódnak a könnyű érintéstől, és az anyagok textúráját irritálónak találják. Az FXS-ben szenvedő gyermekek számára nehéz lehet az egyik helyről a másikra való átmenet. Bizonyos esetekben viselkedésterápia alkalmazható a gyermek érzékenységének csökkentésére. Az olyan viselkedések, mint a kézcsapkodás és a harapás, valamint az agresszió a szorongás kifejeződése lehet.

A kitartás az FXS általános kommunikációs és viselkedési jellemzője. Az FXS-ben szenvedő gyermekek újra és újra megismételhetnek egy bizonyos szokásos tevékenységet. A beszédben a tendencia nemcsak ugyanazt a kifejezést ismételgeti, hanem folyamatosan ugyanarról a témáról beszél. A zűrzavaros beszéd és az önálló beszéd általában látható. Az önbeszéd magában foglalja az önmagunkkal való beszélgetést különböző hangok és hangok használatával. Bár az FXS-esetek csak egy kisebb része felel meg az obszesszív-kényszeres rendellenesség (OCD) kritériumainak, jelentős többségükben a megszállottság tünetei lesznek. Mivel azonban az FXS-ben szenvedő egyének általában kellemesnek találják ezeket a viselkedéseket, ellentétben az OCD-vel élőkkel, gyakrabban sztereotip viselkedésnek nevezik őket.

Az FXS-ben szenvedő egyének hangulati tünetei ritkán felelnek meg a súlyos hangulatzavar diagnosztikai kritériumainak, mivel jellemzően nem tartósak. Ehelyett ezek általában átmenetiek és stresszorokhoz kapcsolódnak, és labilis (ingadozó) hangulattal, ingerlékenységgel, önsérüléssel és agresszióval járhatnak.

A törékeny X-asszociált tremor/ataxia szindrómában (FXTAS) szenvedő egyének valószínűleg demencia , hangulati és szorongásos rendellenességek kombinációit tapasztalják . Az FMR1 premutációval és az FXTAS klinikai bizonyítékával rendelkező férfiaknál fokozottabb a szomatizáció , a kényszeres-kényszeres zavar , az interperszonális érzékenység, a depresszió, a fóbiás szorongás és a pszichoticizmus előfordulása .

Látomás

A szemészeti problémák közé tartozik a strabismus . Ez korai felismerést igényel az amblyopia elkerülése érdekében . Korai diagnózis esetén általában műtétre vagy foltozásra van szükség a strabismus kezelésére. Az FXS-ben szenvedő betegeknél szintén gyakoriak a fénytörési hibák.

Ideggyógyászat

Az FXS-ben szenvedő egyéneknél nagyobb a rohamok kialakulásának kockázata , az irodalomban 10% és 40% közötti arányt jelentenek. A nagyobb vizsgálati populációkban a gyakoriság 13% és 18% között változik, összhangban a gondozók körében végzett közelmúltbeli felméréssel, amely szerint a férfiak 14%-a és a nők 6%-a tapasztalt rohamokat. A rohamok általában részlegesek , általában nem gyakoriak, és gyógyszeres kezelésre alkalmasak.

Azok a személyek, akik premutációs allélokat hordoznak, ki vannak téve a törékeny X-asszociált tremor/ataxia szindróma (FXTAS) kialakulásának, amely egy progresszív neurodegeneratív betegség. A 70 év feletti férfihordozók körülbelül felénél észlelhető, míg a nőknél alacsonyabb a penetrancia. A tremor jellemzően az élet hatodik évtizedében jelentkezik, ezt követően ataxia (koordinációvesztés) és fokozatos kognitív hanyatlás következik be.

Működő memória

40-es éveiktől kezdődően az FXS-ben szenvedő férfiaknál egyre súlyosabb problémák jelentkeznek a munkamemória központi végrehajtóját igénylő feladatok elvégzésében . A munkamemória magában foglalja az információ ideiglenes tárolását „szemben”, miközben ugyanazt vagy más információt dolgoz fel. A fonológiai memória (vagy verbális munkamemória) az életkor előrehaladtával romlik a férfiaknál, míg a vizuális-térbeli emlékezet nincs közvetlenül összefüggésben az életkorral. A hímek gyakran tapasztalnak károsodást a fonológiai hurok működésében . A CGG hossza szignifikánsan korrelál a központi végrehajtói és a vizuális-térbeli memóriával. Egy premutációs egyedben azonban a CGG hossza csak a központi végrehajtóval van szignifikánsan korrelációban, sem a fonológiai, sem a vizuális-térbeli memóriával nem.

Termékenység

A törékeny X-premutációt hordozó nők körülbelül 20%-át érinti a törékeny, X-hez kapcsolódó primer petefészek-elégtelenség (FXPOI), amelyet korai menopauzának neveznek, vagyis 40 és 45 éves kor között jelentkező menopauza (a menopauza általában 45 és 55 évesek). A CGG ismétlődések száma korrelál a penetranciával és a kezdeti életkorral. A korai menopauza azonban gyakrabban fordul elő a premutációt hordozóknál, mint a teljes mutációval rendelkező nőknél, és a 100-nál több ismétlődést mutató premutációk esetén az FXPOI kockázata csökkenni kezd. A törékeny X-asszociált primer petefészek-elégtelenség (FXPOI) egyike annak a három törékeny X-asszociált rendellenességnek (FXD), amelyeket az FMR1 gén változásai okoznak. Az FXPOI az FMR1 gén által okozott Fragile X szindróma női premutációs hordozóit érinti, amikor petefészkeik nem működnek megfelelően. Az FXPOI-ban szenvedő nőknél menopauzaszerű tünetek jelentkezhetnek, de valójában nem menopauzálisak. Az FXPOI-ban szenvedő nők bizonyos esetekben még mindig teherbe eshetnek, mivel petefészkükből időnként életképes petesejt szabadul fel .

Az FMRP egy kromatinkötő fehérje, amely a DNS-károsodási válaszban működik. Az FMRP a meiotikus kromoszómák helyeit is elfoglalja, és szabályozza a DNS-károsodásra reagáló mechanizmus dinamikáját a spermatogenezis során .

Okoz

Az FMR1 gén elhelyezkedése az X kromoszómán

A törékeny X-szindróma egy genetikai rendellenesség , amely az X-kromoszómán található fragilis X mentális retardáció 1 ( FMR1 ) gén mutációja , leggyakrabban a CGG trinukleotid ismétlődések számának növekedése következtében alakul ki az FMR1 5' nem transzlált régiójában . . Az ezen a helyen található mutáció körülbelül minden 2000 hímből 1-nél és körülbelül minden 259 nőstényből 1-nél található . Maga a rendellenesség minden 3600 férfiból 1 és 4000-6000 nőből 1 fordul elő. Bár ez az esetek több mint 98%-át teszi ki, az FXS az FMR1 -et érintő pontmutációk eredményeként is előfordulhat .

Nem érintett egyénekben az FMR1 gén a CGG szekvencia 5-44 ismétlődését tartalmazza, leggyakrabban 29 vagy 30 ismétlődést. A 45-54 ismétlődést "szürke zónának" tekintik, a premutációs allélt általában 55 és 200 ismétlődés közötti hosszúságúnak tekintik. A törékeny X-szindrómás egyéneknél az FMR1 allél teljes mutációja van, több mint 200 CGG ismétlődéssel. Ezekben az egyedekben, akiknél az ismétlődő expanzió nagyobb, mint 200, a CGG ismétlődő expanziója és az FMR1 promoter metilálódik , ami az FMR1 gén elnémulásához és termékének hiányához vezet.

Az FMR1 ezen metilációja az Xq27.3 kromoszómasávban vélhetően az X kromoszóma összehúzódását eredményezi, amely ezen a ponton „törékenynek” tűnik a mikroszkóp alatt, ez a jelenség adta a szindróma nevét. Egy tanulmány kimutatta, hogy az FMR1 elnémítását az FMR1 mRNS közvetíti. Az FMR1 mRNS tartalmazza az átírt CGG-ismétlődő traktust az 5' nem transzlált régió részeként, amely hibridizálódik az FMR1 gén CGG- ismétlődő részéhez, és RNS·DNS duplexet képez.

Az értelmi fogyatékossággal élő és a törékeny X-szindrómára emlékeztető tünetekkel élő emberek egy részében pontmutációt találtak az FMR1-ben. Ebből az alcsoportból hiányzott a CGG ismétlődés expanziója az FMR1 -ben, amelyet hagyományosan a fragilis x szindrómával társítottak.

Öröklés

A törékeny X-szindrómát hagyományosan X-hez kötött domináns állapotnak tekintik, változó expresszivitással és esetleg csökkent penetranciával . Azonban a genetikai várakozás és a nőknél az X-inaktiváció miatt a törékeny X-szindróma öröklődése nem követi az X-hez kötött domináns öröklődés szokásos mintáját, és egyes tudósok azt javasolták, hogy hagyják abba az X-hez kapcsolódó rendellenességek domináns vagy recesszív jelölését. A teljes FMR1 mutációval rendelkező nőstények fenotípusa enyhébb lehet, mint a férfiaké az X-inaktiváció változatossága miatt.

Az FMR1 gén felfedezése előtt a törzskönyvek elemzése tünetmentes hím hordozók jelenlétét mutatta ki, és unokáikat nagyobb arányban érintette ez a betegség, mint testvéreiket, ami arra utal, hogy genetikai várakozás történt. Ez a tendencia, hogy a jövő nemzedékei gyakrabban érintettek, 1985-ös leírása után Sherman-paradoxonként vált ismertté . Emiatt a fiúgyermekeknél gyakran nagyobb a tünetek, mint az anyukájuknál.

Ennek a jelenségnek az a magyarázata, hogy a hím hordozók minden lányukra továbbadják premutációjukat, és az FMR1 CGG ismétlődésének hossza jellemzően nem növekszik a meiózis során , a spermium termeléséhez szükséges sejtosztódás során. A teljes mutációval rendelkező hímek egyébként csak a premutációkat adják át lányaiknak. A teljes mutációval rendelkező nőstények azonban képesek ezt a teljes mutációt továbbadni, így elméletileg 50% az esélye annak, hogy egy gyermeket érint. Ezen túlmenően, a CGG ismétlődésének hossza gyakran megnő a meiózis során a premutációt hordozó nőknél az instabilitás miatt, így a premutáció hosszától függően a teljes mutációt átadhatják gyermekeiknek, akik ezután érintettek lesznek. Az ismétlődő tágulás a szál elcsúszásának következménye akár a DNS-replikáció , akár a DNS-javító szintézis során.

Kórélettan

Az FMRP az egész testben megtalálható, de legnagyobb koncentrációban az agyban és a herékben. Úgy tűnik, hogy elsősorban az emlősök agyában található mRNS körülbelül 4%-ához való szelektív kötődésért, valamint a sejtmagból és az idegsejtek szinapszisaiba történő szállításáért felelős . A legtöbb ilyen mRNS-célpontot a neuronok dendriteiben találták meg , és az FXS-szel és egérmodellekkel rendelkező emberek agyszövetei rendellenes dendrittüskéket mutatnak , amelyek szükségesek a más neuronokkal való érintkezés fokozásához. Az ezt követő rendellenességek a szinapszisok kialakulásában és működésében, valamint az idegi áramkörök fejlődésében a neuroplaszticitás károsodásához vezetnek , amely a memória és a tanulás szerves része. Régóta gyanítják, hogy a konnektív változások szerepet játszanak az érzékszervi patofiziológiában, és legutóbb számos áramköri változást mutattak ki, amelyek szerkezetileg megnövekedett helyi kapcsolódást és funkcionálisan csökkent hosszú távú kapcsolódást jelentenek.

Ezenkívül az FMRP számos jelátviteli útvonalban is szerepet játszik, amelyeket számos klinikai vizsgálat alatt álló gyógyszer céloz meg. Az 1. csoportba tartozó metabotróp glutamát receptor (mGluR) útvonal, amely magában foglalja az mGluR1 -et és az mGluR5 -öt, részt vesz az mGluR-függő hosszú távú depresszióban (LTD) és a hosszú távú potencírozásban (LTP), amelyek mindkettő fontos mechanizmus a tanulásban. Az FMRP hiánya, amely elnyomja az mRNS-termelést és ezáltal a fehérjeszintézist, eltúlzott LTD-hez vezet. Úgy tűnik, hogy az FMRP befolyásolja a prefrontális kéreg dopaminpályáit is , amiről úgy gondolják, hogy az FXS-hez kapcsolódó figyelemhiányt, hiperaktivitást és impulzusszabályozási problémákat okoz. A gátló funkciót kiszolgáló, a tanulásban és a memóriában részt vevő GABA útvonalak leszabályozása szerepet játszhat az FXS-ben általában megfigyelhető szorongásos tünetekben.

Diagnózis

A törékeny X-szindróma citogenetikai analízise először az 1970-es évek végén volt elérhető, amikor a szindróma diagnózisát és a hordozó státuszt a sejtek foláthiányos tápközegben történő tenyésztésével, majd a „ törékeny helyek ” (a festődés megszakadása a trinukleotid régióban) meghatározásával lehetett meghatározni. ismétlés) az X kromoszóma hosszú karján. Ez a technika azonban megbízhatatlannak bizonyult, mivel a törékeny helyet gyakran az egyén sejteinek kevesebb mint 40%-ában észlelték. Ez nem jelentett akkora problémát a férfiaknál, de a nőstény hordozóknál, ahol a törékeny hely általában csak a sejtek 10%-ában volt látható, a mutáció gyakran nem volt látható.

Az 1990-es évek óta érzékenyebb molekuláris technikákat alkalmaznak a hordozó státusz meghatározására. A törékeny X abnormalitást most közvetlenül a CGG ismétlődések számának polimeráz láncreakcióval (PCR) és a metilációs állapot Southern blot analízissel történő elemzésével határozzák meg. Az X-kromoszómán a CGG ismétlődések számának meghatározásával ez a módszer lehetővé teszi a premutációt hordozók kockázatának pontosabb felmérését a törékeny X-hez társuló szindrómák saját kockázata, valamint az érintett gyermekvállalás kockázata szempontjából. Mivel ez a módszer csak a CGG ismétlődés kiterjesztését teszteli, az FXS-ben szenvedő egyéneket missense mutációk vagy FMR1 -et érintő deléciók miatt nem diagnosztizálják ezzel a teszttel, ezért az FXS klinikai gyanúja esetén az FMR1 gén szekvenálását kell elvégezni.

A chorionboholy- mintavétellel vagy amniocentézissel végzett prenatális vizsgálat lehetővé teszi az FMR1 mutáció diagnosztizálását, miközben a magzat méhen belül van, és megbízhatónak tűnik.

A törékeny X-szindróma vagy a hordozó státusz korai diagnosztizálása fontos a szindrómában szenvedő gyermekek vagy magzatok korai beavatkozásához, és lehetővé teszi a genetikai tanácsadást a pár jövőbeli gyermekeinek érintettségével kapcsolatban. A legtöbb szülő észreveszi a beszéd- és nyelvi készségek késését, nehézségeket a szociális és érzelmi területeken, valamint bizonyos helyzetekben az érzékenységi szintet a gyermekeivel.

Menedzsment

Az FXS mögöttes hibáira nincs gyógymód. Az FXS kezelése magában foglalhat beszédterápiát , viselkedésterápiát , foglalkozási terápiát , speciális oktatást vagy személyre szabott oktatási terveket, és szükség esetén a fizikai rendellenességek kezelését. A törékeny X-szindrómában szenvedő személyeknek azt tanácsoljuk, hogy kérjenek genetikai tanácsadást , hogy felmérjék, mekkora valószínűséggel születnek érintett gyermekeik, és hogy milyen súlyosak lehetnek az érintett leszármazottak károsodásai.

Gyógyszer

A rendellenesség kezelésének jelenlegi trendjei közé tartoznak a tünetalapú kezelésre szolgáló gyógyszerek, amelyek célja a rendellenességgel kapcsolatos másodlagos jellemzők minimalizálása. Ha egy egyénnél FXS-t diagnosztizálnak, az első fontos lépés a genetikai tanácsadás a teljes mutáció vagy premutáció hordozóinak kockázatának kitett családtagok tesztelésére. Az FXS fiúknál gyakoribb előfordulása miatt a leggyakrabban használt gyógyszerek a hiperaktivitást, impulzivitást és figyelmi problémákat célzó stimulánsok. Az FXS-vel társuló betegségek esetén antidepresszánsokat, például szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókat (SSRI-k) alkalmaznak a mögöttes szorongás, rögeszmés-kényszeres viselkedés és hangulati rendellenességek kezelésére. Az antidepresszánsokat követően az antipszichotikumokat, például a riszperidont és a kvetiapint alkalmazzák az önkárosító, agresszív és rendellenes viselkedések nagy arányú kezelésére ebben a populációban (Bailey Jr. et al., 2012). Az antikonvulzív szerek a görcsrohamok, valamint a hangulati ingadozások szabályozására szolgáló gyógyszeres kezelések másik csoportja az FXS-ben szenvedő betegek 13–18%-ánál. Az mGluR5-öt (metabotróp glutamát receptorokat) megcélzó gyógyszerek, amelyek a szinaptikus plaszticitáshoz kapcsolódnak, különösen előnyösek az FXS célzott tüneteire. A lítiumot jelenleg embereken végzett klinikai vizsgálatokban is használják, ami jelentős javulást mutat a viselkedési működés, az adaptív viselkedés és a verbális memória terén. Kevés tanulmány javasolta a folsav használatát, de több kutatásra van szükség a bizonyítékok alacsony minősége miatt. A farmakológiai kezelések mellett a környezeti hatások, mint például az otthoni környezet és a szülői képességek, valamint a viselkedési beavatkozások, mint a logopédia, szenzoros integráció stb., mind együtt járulnak hozzá az FXS-ben szenvedő egyének adaptív működésének elősegítéséhez. Míg a metformin csökkentheti a törékeny X-szindrómás betegek testsúlyát, nem biztos, hogy javítja-e a neurológiai vagy pszichiátriai tüneteket.

A jelenlegi farmakológiai kezelés az FXS-hez kapcsolódó problémás viselkedések és pszichiátriai tünetek kezelésével foglalkozik. Mivel azonban nagyon kevés kutatást végeztek ebben a specifikus populációban, kevés bizonyíték áll rendelkezésre ezeknek a gyógyszereknek az FXS-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazására.

Az ADHD -t, amely az FXS-ben szenvedő fiúk többségét és a lányok 30%-át érinti, gyakran kezelik stimulánsokkal . A törékeny X populációban a stimulánsok használata azonban a nemkívánatos események nagyobb gyakoriságával jár, beleértve a fokozott szorongást, ingerlékenységet és hangulati labilitást. A szorongás, valamint a hangulati és rögeszmés-kényszeres tünetek kezelhetők SSRI -kkel , bár ezek szintén súlyosbíthatják a hiperaktivitást és gátlástalan viselkedést okozhatnak. Az atipikus antipszichotikumok a hangulat stabilizálására és az agresszió szabályozására használhatók, különösen a komorbid ASD-ben szenvedőknél. Mindazonáltal monitorozni kell a metabolikus mellékhatásokat, beleértve a súlygyarapodást és a cukorbetegséget, valamint az extrapiramidális mellékhatásokhoz kapcsolódó mozgászavarokat , például a tardív diszkinéziát . A görcsrohamokkal egyidejűleg fennálló rendellenességben szenvedő egyének görcsoldó kezelést igényelhetnek .

Prognózis

Egy 2013-as felülvizsgálat megállapította, hogy az FXS várható élettartama 12 évvel volt alacsonyabb, mint az általános populációé, és a halálozási okok hasonlóak az általános populációéhoz.

Kutatás

A törékeny X-szindróma a leginkább „lefordított” emberi idegrendszeri fejlődési rendellenesség. Ezért az FXS etiológiájának kutatása számos gyógyszerkutatási kísérlethez vezetett. Az FXS-ben előforduló betegségek molekuláris mechanizmusainak jobb megértése az érintett útvonalakat célzó terápiák kifejlesztéséhez vezetett. Az egérmodellekből származó bizonyítékok azt mutatják, hogy az mGluR5 antagonisták (blokkolók) megmenthetik a dendritikus gerinc rendellenességeket és rohamokat, valamint kognitív és viselkedési problémákat, és ígéretesek lehetnek az FXS kezelésében. Két új gyógyszer, az AFQ-056 ( mavoglurant ) és a dipraglurant , valamint az újrahasznosított fenobam jelenleg humán kísérletek zajlanak az FXS kezelésére. Korai bizonyítékok állnak rendelkezésre az arbaklofen , egy GABA B agonista hatékonyságára vonatkozóan az FXS-ben és ASD-ben szenvedő egyének társadalmi visszahúzódásának javításában. Ezenkívül egérmodellek bizonyítják, hogy a minociklin , az akne kezelésére használt antibiotikum megmenti a dendritek rendellenességeit. Egy embereken végzett nyílt kísérlet ígéretes eredményeket mutatott, bár jelenleg nincs ellenőrzött kísérletekből származó bizonyíték, amely alátámasztaná a használatát.

A teljes mutációval rendelkező személy ismétlődő expanziójának első teljes DNS-szekvenciáját a tudósok 2012-ben hozták létre SMRT szekvenálás segítségével .

Történelem

1943-ban James Purdon Martin brit neurológus és Julia Bell brit genetikus az X-hez kötött mentális fogyatékosság törzskönyvét írták le, anélkül, hogy figyelembe vették volna a makroorchidizmust (nagyobb herék). 1969-ben Herbert Lubs először látott egy szokatlan "marker X kromoszómát" a mentális fogyatékossággal összefüggésben. 1970-ben Frederick Hecht megalkotta a „törékeny helyszín” kifejezést. És 1985-ben Felix F. de la Cruz részletesen felvázolta az érintettek fizikai, pszichológiai és citogenetikai jellemzőit a terápiás kilátások mellett. A folyamatos érdekképviselet később kitüntetésben részesítette a FRAXA Research Foundation révén 1998 decemberében.

Hivatkozások

Külső linkek