G fehérje - G protein
A G-fehérjék , más néven guanin-nukleotid-kötő fehérjék , olyan fehérjék családja, amelyek molekuláris kapcsolóként működnek a sejtek belsejében, és részt vesznek a különböző ingerek jeleinek továbbításában a sejten kívül annak belsejébe. Tevékenységüket olyan tényezők szabályozzák, amelyek szabályozzák a guanozin -trifoszfáthoz (GTP) és a guanozin -difoszfáthoz (GDP) való kötődési képességét . Amikor a GTP -hez kötődnek, „be vannak” kapcsolva, és amikor a GDP -hez kötődnek, akkor „ki”. A G fehérjék a GTPázok nevű enzimek nagyobb csoportjába tartoznak .
A G -fehérjéknek két osztálya van. Az első funkció például a monomer kis GTP-ázok (kis G-fehérjék), míg a második a funkciója, mint heterotrimer G protein komplexek . A komplexek utóbbi osztályát alfa (α), béta (β) és gamma (γ) alegységek alkotják . Ezenkívül a béta és gamma alegységek stabil dimer komplexet alkothatnak, amelyet béta-gamma komplexnek neveznek .
A sejtben elhelyezkedő heterotrimer G-fehérjéket a sejtmembránon átívelő G-proteinnel kapcsolt receptorok (GPCR-ek) aktiválják . A jelzőmolekulák a GPCR sejten kívüli doménjéhez kötődnek, és egy intracelluláris GPCR domén ezután aktiválja egy adott G fehérjét. Bizonyos aktív állapotú GPCR-ekről is kimutatták, hogy "előcsatlakoztak" G-fehérjékkel. A G -fehérje további jelzési események kaszkádját aktiválja, ami végül a sejtfunkció megváltozását eredményezi. A G-fehérjéhez kapcsolt receptor és a G-fehérjék együtt dolgozva számos hormon , neurotranszmitter és egyéb jelzőfaktor jeleit továbbítják . A G -fehérjék szabályozzák az anyagcsere -enzimeket , az ioncsatornákat , a transzporterfehérjéket és a sejtgép más részeit, szabályozzák a transzkripciót , a motilitást , a kontraktilitást és a szekréciót , amelyek viszont szabályozzák a különböző szisztémás funkciókat, például az embrionális fejlődést , a tanulást és a memóriát, valamint a homeosztázist .
Történelem
G -fehérjéket fedeztek fel, amikor Alfred G. Gilman és Martin Rodbell a sejtek adrenalin -stimulációját vizsgálta . Azt találták, hogy amikor az adrenalin kötődik egy receptorhoz, a receptor nem stimulálja közvetlenül az enzimeket (a sejt belsejében). Ehelyett a receptor G -fehérjét stimulál, amely ezután egy enzimet stimulál. Példa erre az adenilát -cikláz , amely a második hírvivő ciklikus AMP -t állítja elő . Ezért a felfedezésért elnyerték az 1994 -es fiziológiai vagy orvosi Nobel -díjat .
Nobel -díjat ítéltek oda a G -fehérjék és a GPCR -ek jelzésének számos vonatkozásáért. Ide tartoznak a receptor antagonisták , a neurotranszmitterek , a neurotranszmitter újrafelvétel , a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok , a G-fehérjék, a második hírvivők , az enzimek, amelyek a cAMP hatására a fehérjék foszforilációját kiváltják , és az ebből következő anyagcsere-folyamatok, például a glikogenolízis .
Kiemelkedő példák a következők (az odaítélés időrendjében):
- A 1947 Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj a Carl Cori , Gerty Cori és Bernardo Houssay , felfedezéséért, hogyan glikogén van bontva glükózzá és újraszintetizáljuk a szervezetben, használható, mint a boltban, és energiaforrás. A glikogenolízist számos hormon és neurotranszmitter stimulálja, beleértve az adrenalint .
- Az 1970-es Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj a Julius Axelrod , Bernard Katz és Ulf von Euler munkájukért a kibocsátási és újrafelvétel a neurotranszmitter .
- Az 1971-es Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj az Earl Sutherland felfedezni kulcsszerepe adenilátcikláz , amely bemutatja a második hírvivő ciklusos AMP .
- Az 1988-as Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj , hogy George H. Hitchings , Sir James Black és Gertrude Elion „azok a felfedezések a legfontosabb elveket gyógyszeres kezelés” célzás-GPCR.
- Az 1992-es Nobel-díjat fiziológiai vagy orvostudományi , hogy Edwin G. Krebs és Edmond H. Fischer leírására, hogy hogyan reverzibilis foszforilációja működik, mint egy kapcsoló, hogy aktiválja a fehérjék , és szabályozzák a különböző sejtes folyamatokat, beleértve a glikogenolízis .
- Az 1994-es Nobel-díjat fiziológiai vagy orvostudományi , hogy Alfred G. Gilman és Martin Rodbell azok felfedezése „G-proteineket és a szerepét ezeknek a fehérjéknek a szignáltranszdukció sejtek”.
- A 2000-es Nobel-díjat fiziológiai vagy orvostudományi , hogy Eric Kandel , Arvid Carlsson és Paul Greengard , kutatása neurotranszmitterek , mint a dopamin , amelyek révén hatnak GPCR-ek.
- A 2004-es Nobel-díjat fiziológiai vagy orvostudományi a Richard Axel és Linda Buck a munkájukért a G-fehérjéhez kapcsolt szaglóreceptorok .
- A 2012-es kémiai Nobel-díjat a Brian Kobilka és Robert Lefkowitz a munkájukért a GPCR funkciót.
Funkció
A G -fehérjék fontos jelátviteli molekulák a sejtekben. "A GPCR [G Protein-Coupled Receptor] jelátviteli útvonalainak működési zavarai számos betegségben, például cukorbetegségben , vakságban, allergiában, depresszióban, kardiovaszkuláris rendellenességekben és a rák bizonyos formáiban vesznek részt . Becslések szerint a modern gyógyszerek mintegy 30% -a A mobil célpontok GPCR -ek. " Az emberi genom nagyjából 800 G fehérjéhez kapcsolt receptort kódol , amelyek fény fotonokat, hormonokat, növekedési faktorokat, gyógyszereket és más endogén ligandumokat észlelnek . Az emberi genomban található GPCR -ek közül körülbelül 150 -nek még ismeretlen funkciói vannak.
Míg a G-fehérjéket a G-proteinnel kapcsolt receptorok aktiválják , azokat az RGS-fehérjék inaktiválják ("G-fehérje-jelátvitel szabályozója"). A receptorok stimulálják a GTP kötődését (bekapcsolják a G fehérjét). Az RGS fehérjék stimulálják a GTP hidrolízisét (GDP -t hoznak létre, ezáltal kikapcsolják a G -fehérjét).
Sokféleség
Minden eukarióta G -fehérjét használ jelzésre, és a G -fehérjék nagy változatosságát fejlesztette ki. Például az emberek 18 különböző G α fehérjét, 5 G β fehérjét és 12 G γ fehérjét kódolnak.
Jelzés
A G fehérje két különböző fehérjecsaládra utalhat. A heterotrimer G-fehérjéket , amelyeket néha "nagy" G-fehérjéknek is neveznek, a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok aktiválják, és alfa (α), béta (β) és gamma (γ) alegységekből állnak . A "kis" G fehérjék (20-25 kDa) a kis GTPázok Ras szupercsaládjába tartoznak . Ezek a fehérjék homológok a heterotrimerekben található alfa (α) alegységekkel, de valójában monomerek, és csak egyetlen egységből állnak. Azonban, mint nagyobb rokonaik, ők is kötik a GTP -t és a GDP -t, és részt vesznek a jelátvitelben .
Heterotrimer
A heterotrimer G -fehérjék különböző típusai közös mechanizmussal rendelkeznek. A GPCR konformációs változására reagálva aktiválódnak, a GDP -t GTP -re cserélik, és disszociálnak annak érdekében, hogy más fehérjéket aktiváljanak egy adott jelátviteli útvonalon. A specifikus mechanizmusok azonban eltérőek a fehérjetípusok között.
Közös mechanizmus
A receptor által aktivált G-fehérjék a sejtmembrán belső felületéhez kötődnek . Ezek a G α -ból és a szorosan kapcsolódó G βγ alegységekből állnak. A G α alegységeknek számos osztálya létezik : G s α (G stimuláló), G i α (G gátló), G o α (G egyéb), G q/11 α és G 12/13 α néhány példa. Másképpen viselkednek az effektormolekula felismerésében, de hasonló aktivációs mechanizmussal rendelkeznek.
Aktiválás
Amikor egy ligandum aktiválja a G-fehérjéhez kapcsolt receptort , akkor konformációs változást indukál a receptorban, amely lehetővé teszi, hogy a receptor guanin-nukleotid-cserefaktorként (GEF) működjön, amely a GDP-t GTP-re cseréli-ezáltal a GPCR-t "bekapcsolva". A GTP (vagy GDP) a G α alegységhez van kötve a heterotrimer GPCR aktiválás hagyományos nézetében. Ez a csere kiváltja a G α alegység (amely GTP -hez kötődik) disszociációját a Gβ dimerből és a receptor egészéből. Azonban kezdenek elfogadni olyan modelleket, amelyek az effektor molekulák molekuláris átrendeződését, átszervezését és előkomplexálását sugallják. A G α -GTP és a G βγ ezután különböző jelátviteli kaszkádokat (vagy második hírvivő utakat ) és effektorfehérjéket aktiválhat, míg a receptor képes aktiválni a következő G -fehérjét.
Felmondás
A G α alegység a benne lévő GTP-t a benne rejlő enzimatikus aktivitással hidrolizálja a GDP-hez , lehetővé téve, hogy újra asszociálódjon a G γγ-val, és új ciklust indítson . A G-fehérje-jelátvitel (RGS) szabályozójának nevezett fehérjecsoport , amely GTPáz-aktiváló fehérjékként (GAP-ok) működik, specifikus a G α alegységekre. Ezek a fehérjék felgyorsítják a GTP hidrolízisét GDP -re, így megszüntetik a transzdukált jelet. Egyes esetekben, az effektor maga is rendelkezik intrinsic GAP aktivitás, ami aztán segíthet kikapcsolhatja az utat. Ez igaz a foszfolipáz C -béta esetében, amely GAP aktivitással rendelkezik a C -terminális régiójában. Ez a G α alegység szabályozásának alternatív formája . Az ilyen G α GAP -ok nem rendelkeznek katalitikus maradékokkal (specifikus aminosavszekvenciákkal) a G α fehérje aktiválásához . Ehelyett úgy működnek, hogy csökkentik a reakció aktiválásához szükséges aktiválási energiát.
Specifikus mechanizmusok
G αs
A Gαs aktiválja a cAMP-függő utat azáltal, hogy stimulálja az ATP- ből származó ciklikus AMP (cAMP)termelését. Ezt a membránhoz kapcsolódó adenilát-cikláz enzim közvetlen stimulálásával érik el. A cAMP ezután második hírvivőként működhet, amely kölcsönhatásba lép és aktiválja a protein -kináz A -t(PKA). A PKA számtalan downstream célt képes foszforilezni.
A cAMP-függő útvonalat számos hormon jelátviteli útjaként használják, beleértve:
- ADH - elősegíti a vízvisszatartást a vesék által ( a hátsó agyalapi mirigy magnocelluláris idegsejt -sejtjei hozzák létre )
- GHRH - stimulálja a szintézisét és felszabadulását GH ( szomatotrop sejtek az agyalapi mirigy elülső )
- GHIH - gátolja a GH (az elülső agyalapi mirigy szomatotróp sejtjei) szintézisét és felszabadulását
- CRH - Serkenti az ACTH (anterior hypophysis) szintézisét és felszabadulását
- ACTH - serkenti a kortizol szintézisét és felszabadulását ( a mellékvesekéreg zona fasciculata a mellékvesékben)
- TSH - stimulálja a T4 (pajzsmirigy) többségének szintézisét és felszabadulását
- LH - Serkenti a tüszők érését és az ovulációt nőkben; vagy a tesztoszteron termelés és a spermatogenezis férfiaknál
- FSH - Serkenti a tüszők fejlődését nőkben; vagy spermatogenezis férfiaknál
- PTH - növeli a vér kalciumszintjét . Ezt a vesékben és a csontokban található mellékpajzsmirigy -1 -receptoron (PTH1) vagy a mellékpajzsmirigy -2 -receptoron (PTH2) keresztül lehet elérni a központi idegrendszerben és az agyban, valamint a csontokban és a vesékben.
- Kalcitonin - Csökkenti a vér kalciumszintjét ( a bélben, a csontokban, a vesékben és az agyban található kalcitonin receptoron keresztül )
- Glükagon - Serkenti a glikogén lebomlását a májban
- hCG - Elősegíti a sejtek differenciálódását, és potenciálisan részt vesz az apoptózisban .
- Epinefrin - a mellékvese ürege felszabadítja az éhgyomri állapotot, amikor a test metabolikus kényszerben van. Serkenti a glikogenolízist , a glukagon hatása mellett .
G αi
G αi gátolja a cAMP termelését ATP -ből. pl. szomatosztatin, prosztaglandinok
G αq/11
A G αq/11 stimulálja a membránhoz kötött foszfolipáz C bétát, amely ezután a PIP 2-t (egy kisebb membrán- foszfoinozitot ) két második hírvivőre, az IP3-ra és a diacil-glicerinre (DAG)bontja. Az inozitol -foszfolipid -függő utat számos hormon jelátviteli útjaként használják, beleértve:
- ADH ( vazopresszin /AVP) - Indukálja a glükokortikoidok ( Zona fasciculata of adrenalis cortex ) szintézisét és felszabadulását ; Érszűkületet vált ki (a hátsó agyalapi mirigy V1 -sejtjei )
- TRH - elősegíti a TSH ( elülső agyalapi mirigy ) szintézisét és felszabadulását
- TSH - elősegíti a kis mennyiségű T4 ( pajzsmirigy ) szintézisét és felszabadulását
- Angiotenzin II - Indukálja az aldoszteron szintézisét és felszabadulását ( a mellékvesekéreg glomerulózisa a vesében)
- GnRH - FSH és LH (elülső hipofízis) szintézisét és felszabadulását indukálja
G α12/13
- A G α12/13 részt vesz az Rho család GTPáz jelátvitelében (lásd Rho GTPáz család ). Ez a RhoGEF szupercsaládon keresztül történik, amely magában foglaljaa fehérjék szerkezetének RhoGEF doménjét ). Ezek részt vesznek a sejt citoszkeleton átalakításának szabályozásában, és ezáltal a sejtvándorlás szabályozásában.
G β
- A G βγ komplexeknek néha aktív funkcióik is vannak. Ilyen például a G-fehérjéhez kapcsolt, befelé korrigáló káliumcsatornák kapcsolása és aktiválása .
Kis GTPázok
A kis GTPázok, más néven kis G-fehérjék, ugyanúgy megkötik a GTP-t és a GDP-t, és részt vesznek a jelátvitelben . Ezek a fehérjék homológok a heterotrimerekben található alfa (α) alegységekkel, de monomerként léteznek. Ezek kicsi (20 kDa-25 kDa) fehérjék, amelyek kötődnek a guanozin-trifoszfáthoz ( GTP ). Ez a fehérjecsalád homológ a Ras GTPázokkal, és Ras szupercsaládos GTPázoknak is nevezik .
Lipidálás
Annak érdekében, hogy a plazmamembrán belső szórólapjához kapcsolódhassunk, sok G -fehérjét és kis GTP -ázokat lipidálunk, azaz kovalensen módosítunk lipidbővítésekkel. Lehetnek myristoylated , palmitoylated vagy prenylated .
Hivatkozások
Külső linkek
-
G -proteinekhez kapcsolódó médiumok a Wikimedia Commons -ban - GTP-kötő fehérjék a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)
