Gliás fibrilláris savas fehérje - Glial fibrillary acidic protein
A gliafibrilláris savas fehérje ( GFAP ) olyan fehérje , amelyet a GFAP gén kódol emberben. Ez egy III. Típusú intermedier filamentum (IF) fehérje, amelyet a központi idegrendszer (CNS) számos sejttípusa expresszál , beleértve a fejlődés során az asztrocitákat és az ependimális sejteket . Azt is kimutatták, hogy a GFAP kifejeződik patkány vesékből vett glomerulusokban és peritubuláris fibroblasztokban , a herék Leydig -sejtjeiben hörcsögökben és emberekben, humán keratinocitákban , humán oszteocitákban és kondrocitákban, valamint patkányokban a hasnyálmirigy és a máj csillagsejtjeiben .
A GFAP szorosan kapcsolódik a másik három nem epiteliális III típusú IF családtaghoz, a vimentinhez , a dezminhez és a periferinhez , amelyek mind részt vesznek a sejt citoszkeletonjának szerkezetében és működésében . GFAP gondolják, hogy segít fenntartani asztrocita mechanikai szilárdság , valamint az alakja sejteket, de a pontos funkcióját kevéssé ismert marad, annak ellenére, hogy a számos tanulmány használ ez mint egy sejt-marker . A fehérjét 1969 -ben Lawrence F. Eng nevezte el és izolálta és jellemezte. Emberben a 17. kromoszóma hosszú karján található .
Szerkezet
A III. Típusú köztes szálak három domént tartalmaznak, amelyeket fej, rúd és farok tartománynak neveznek. A rúddomén specifikus DNS -szekvenciája eltérhet a különböző III. Típusú köztes szálak között, de a fehérje szerkezete nagyon konzervált. Ez a rúdtartomány egy másik izzószál köré tekeredve dimert képez , az egyes szálak N-terminálját és C-terminálját igazítva. A III. Típusú szálak, mint például a GFAP, képesek homodimerek és heterodimerek kialakítására is ; A GFAP polimerizálódhat más III. Típusú fehérjékkel. A GFAP és más III. Típusú IF -fehérjék nem tudnak keratinokkal , az I. és II. Típusú közbenső szálakkal összeállni : a mindkét fehérjét expresszáló sejtekben két külön közbenső szálhálózat képződik, amelyek lehetővé teszik a specializációt és a nagyobb variabilitást.
Hálózatok kialakításához a kezdeti GFAP dimerek egyesítve lépcsőzetes tetramereket hoznak létre, amelyek egy köztes szál alapvető alegységei . Mivel a rúddomainek önmagukban in vitro nem képeznek szálakat, a nem spirális fej- és faroktartományok szükségesek a szálak képződéséhez. A fej- és farokrészek szekvenciája és szerkezete nagyobb mértékben változik. A megnövekedett variabilitás ellenére a GFAP feje két konzervált arginint és egy aromás maradékot tartalmaz, amelyekről kimutatták, hogy szükségesek a megfelelő összeszereléshez.
Funkció a központi idegrendszerben
A GFAP az asztrocita sejtek központi idegrendszerében expresszálódik. Részt vesz számos fontos központi idegrendszeri folyamatban, beleértve a sejtkommunikációt és a vér -agy gát működését .
A GFAP -ról kimutatták, hogy szerepet játszik a mitózisban a sejtben lévő szálhálózat beállításával. A mitózis során növekszik a foszforilezett GFAP mennyisége, és ez a módosított fehérje elmozdul a hasító barázdához. Különböző kinázkészletek működnek; A cdc2 kináz csak a G2 fázisátmenetben hat , míg más GFAP kinázok egyedül a hasítási barázdában aktívak . Ez a helyspecifikusság lehetővé teszi a GFAP elosztásának pontos szabályozását a leánysejtekhez. Tanulmányok azt is kimutatták, hogy a GFAP ejtett egerek számos degeneratív folyamaton mennek keresztül, beleértve a kóros mielinizációt , a fehérállomány szerkezetének romlását és a vér -agy gát funkcionális/strukturális károsodását . Ezek az adatok arra utalnak, hogy a GFAP szükséges a központi idegrendszer számos kritikus szerepéhez .
GFAP javasolják szerepet játszik asztrocitafunkció - neuron kölcsönhatás, valamint a sejtek közötti kommunikációt . In vitro , antiszensz RNS alkalmazásával a GFAP -hiányos asztrociták nem képezik a neuronokkal általában meglévő kiterjesztéseket. Tanulmányok azt is kimutatták, hogy a Purkinje-sejtek a GFAP-knockout egerekben nem mutatnak normális szerkezetet, és ezek az egerek hiányosságokat mutatnak a kondicionáló kísérletekben, például a szempillantási feladatban. A GFAP biokémiai vizsgálatai MgCl 2 és / vagy kalcium / kalmodulin -függő foszforilációt mutattak különböző szerin- vagy treonin -maradékokon a PKC és a PKA által, amelyek két olyan kináz , amelyek fontosak a jelek citoplazmatikus transzdukciójában. Ezek az adatok rávilágítanak a GFAP fontosságára a sejt-sejt kommunikációban.
A GFAP fontosnak bizonyult a központi idegrendszeri sérülés utáni javításban is. Pontosabban a gliális hegek kialakulásában betöltött szerepe miatt a központi idegrendszer számos pontján, beleértve a szemet és az agyat is .
Autoimmun GFAP asztrocitopátia
2016-ban egy központi idegrendszeri gyulladásos rendellenességet írtak le, amely anti-GFAP antitestekhez kapcsolódik . Az autoimmun GFAP asztrocitopátiában szenvedő betegeknél meningoencephalomyelitis alakult ki az agyhártya , az agyi parenchima és a gerincvelő gyulladásával . Az esetek körülbelül egyharmada különböző rákokkal volt összefüggésben, és sokan más központi idegrendszeri autoantitesteket is kifejeztek .
A meningoencephalitis az autoimmun GFAP asztrocitopátia domináns klinikai megnyilvánulása a publikált esetsorokban. Ez encephalomyelitishez és parkinsonizmushoz is társulhat .
Betegség állapotok
A helytelen GFAP -szabályozáshoz számos rendellenesség kapcsolódik, és a sérülés károsíthatja a gliasejteket . A glia hegesedése számos neurodegeneratív állapot következménye, valamint az idegi anyagot elválasztó sérülés. A heg képződik asztrociták kölcsönhatásban rostos szövet , hogy helyreállítsák a gliális margó körül a központi sérülés mag és részben okozta up-regulációja a GFAP.
Egy másik, közvetlenül a GFAP -hoz kapcsolódó állapot az Alexander -betegség, egy ritka genetikai rendellenesség. Tünetei közé tartozik a mentális és fizikai retardáció, a demencia , az agy és a fej megnagyobbodása, a spaszticitás (a karok és/vagy a lábak merevsége) és a rohamok . A betegség sejtes mechanizmusa a GFAP -ot és hősokk fehérjéket tartalmazó citoplazmatikus felhalmozódások jelenléte , amelyeket Rosenthal szálaknak neveznek . Kimutatták, hogy a GFAP kódoló régiójának mutációi hozzájárulnak a Rosenthal szálak felhalmozódásához. Ezek közül a mutációk közül némelyek károsak a citoszkeleton képződésére, valamint a kaszpáz 3 aktivitás fokozódására, ami az ilyen mutációkkal rendelkező sejtek fokozott apoptózisához vezetne . A GFAP ezért fontos szerepet játszik az Alexander -kór patogenezisében.
Nevezetesen arról számoltak be, hogy egyes GFAP izoformák expressziója csökkent az akut fertőzésre vagy neurodegenerációra adott válaszként . Ezenkívül a GFAP expressziójának csökkenéséről Wernicke encephalopathiájában is beszámoltak . A gp120 HIV-1 vírusburok glikoprotein közvetlenül gátolhatja a GFAP foszforilációját , és a GFAP szint csökkenthető a HIV-1, a varicella zoster és a pszeudorabies krónikus fertőzés hatására . A GFAP expressziójának csökkenéséről Down -szindrómában , skizofréniában , bipoláris zavarban és depresszióban számoltak be .
Egy 22 gyermekbetegen végzett vizsgálatban, amelyen extra-corporealis membrán-oxigenizáció ( ECMO ) esett át , a kórosan magas GFAP-szinttel rendelkező gyermekek 13-szor nagyobb valószínűséggel haltak meg, és 11-szer nagyobb valószínűséggel szenvedtek agyi sérülést, mint a normál GFAP-szinttel rendelkező gyermekek. A GFAP -szintet már használják a neurológiai károsodás jelzőjeként azoknál a felnőtteknél, akik stroke -ot és traumás agyi sérülést szenvednek .
Interakciók
Kimutatták, hogy a gliális fibrilláris savas fehérje kölcsönhatásba lép a MEN1 és a PSEN1 .
Izoformák
Bár a GFAP alfa az egyetlen izoform, amely képes homomer módon összeállni, a GFAP 8 különböző izoformával rendelkezik, amelyek az emberi és rágcsáló agy asztrocitáinak különböző alpopulációit jelölik . Ezek az izoformák közé tartozik a GFAP kappa, a GFAP +1 és a jelenleg legjobban kutatott GFAP delta. Úgy tűnik, hogy a GFAP delta kapcsolatban áll idegi őssejtekkel (NSC), és részt vehet a migrációban. A GFAP+1 egy antitest, amely két izoformát jelöl. Bár a GFAP+1 pozitív asztrociták állítólag nem reaktív asztrociták, sokféle morfológiával rendelkeznek, beleértve a 0,95 mm -es folyamatokat (az emberi agyban). A GFAP+1 pozitív asztrociták kifejeződése összefügg az öregséggel és az AD patológia megjelenésével .
Lásd még
- 17q21.31 mikrodeleciós szindróma (Koolen -de Vries szindróma)
- GFAP folt
Hivatkozások
További irodalom
- Cáceres-Marzal C, Vaquerizo J, Galán E, Fernández S (2006. október). "Korai mitokondriális diszfunkció Alexander -betegségben szenvedő csecsemőben". Gyermekneurológia . 35. (4): 293–6. doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2006.03.010 . PMID 16996408 .
Külső linkek
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW bejegyzés az Alexander -betegségről
- OMIM bejegyzések az Alexander -betegségről
- Gliális fibrilláris savas fehérje az amerikai National Library of Medicine orvosi tárgyszórendszere (mm)
- A PDP-ben az UniProt : P14136 (Glial fibrilláris savas fehérje) előzetes adatbankjában elérhető összes szerkezeti információ áttekintése a PDBe-KB-nál .