Hisztamin H 3 -receptor -Histamine H3 receptor
A hisztamin H 3 receptorok a központi idegrendszerben és kisebb mértékben a perifériás idegrendszerben expresszálódnak , ahol autoreceptorként működnek a preszinaptikus hisztaminerg neuronokban, és a hisztamin szintézisének és felszabadulásának visszacsatolásával szabályozzák a hisztamin forgalmat. A H 3 receptorról azt is kimutatták, hogy preszinaptikusan gátolja számos más neurotranszmitter felszabadulását (azaz gátló heteroreceptorként működik), beleértve, de valószínűleg nem kizárólagosan a dopamint , GABA -t , acetilkolint , noradrenalint , hisztamint és szerotonint .
A H 3 receptorok génszekvenciája csak körülbelül 22% és 20% homológiát fejez ki mind a H 1 , mind a H 2 receptorokkal.
Nagy érdeklődés mutatkozik a hisztamin H3 receptor, mint potenciális terápiás célpont iránt, mivel részt vesz a sok kognitív rendellenesség mögött álló neuronális mechanizmusban, és különösen a központi idegrendszerben.
Szöveteloszlás
Funkció
Mint minden hisztamin receptor, a H 3 receptor is G-fehérje kapcsolt receptor . A H 3 receptor a G i G-fehérjéhez kapcsolódik , így a cAMP képződés gátlásához vezet . Ezenkívül a β és γ alegységek kölcsönhatásba lépnek az N-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornákkal , hogy csökkentsék az akciós potenciál által közvetített kalciumbeáramlást, és ezáltal csökkentsék a neurotranszmitter felszabadulását. A H 3 receptorok preszinaptikus autoreceptorként működnek a hisztamint tartalmazó neuronokon.
A H 3 receptorok változatos expressziója az agykéregben és a szubkortexben azt jelzi, hogy képes modulálni számos neurotranszmitter felszabadulását.
Úgy gondolják, hogy a H 3 receptorok szerepet játszanak a jóllakottság szabályozásában.
Izoformák
Az emberben legalább hat H 3 receptor izoformát találunk , és eddig több mint 20 -at fedeztek fel. Patkányokban eddig hat H 3 receptor altípust azonosítottak. Az egereknek három bejelentett izoformája is van. Ezeknek az altípusoknak mindegyikében finom különbségek vannak a farmakológiában (és a patkányokon végzett vizsgálatok alapján feltehetően az eloszlásban), de ezen izoformák pontos élettani szerepe még nem tisztázott.
Gyógyszertan
Agonisták
Jelenleg nincsenek terápiás termékek, amelyek szelektív agonistaként hatnának a H 3 receptorokra, bár számos vegyületet használnak kutatási eszközként, amelyek ésszerűen szelektív agonisták. Néhány példa:
- ( R ) -α-metil-hisztamin
- A Cipralisant (kezdetben H 3 antagonistaként értékelték , később agonistának találták) funkcionális szelektivitást mutat , aktivál néhány G-fehérje kapcsolt utat, de másokat nem)
- Imbutamin (szintén H4 agonista)
- Immepip
- Imetit
- Immetridin
- Methimepip
- Proxyfan (komplex funkcionális szelektivitás; részleges agonista hatások a cAMP gátlására és a MAPK aktivitására, antagonista a hisztamin felszabadulására és fordított agonista az arachidonsav felszabadulására)
Antagonisták
Ezek tartalmazzák:
- A-304121 (nincs toleranciaképződés, néma antagonista)
- A-349,821
- ABT-239
- Betahistin (szintén gyenge H 1 agonista)
- Burimamid (szintén gyenge H 2 antagonista)
- Ciproxifan
- Clobenpropit (szintén H 4 antagonista)
- Conessine
- Failproxifan (nincs toleranciaképződés)
- Impentamin
- Jódfenpropit
- Irdabisant
- Pitolizáns
- Tioperamid (szintén H 4 antagonista)
- VUF-5681 (4- [3- (1H-imidazol-4-il) -propil] -piperidin)
Terápiás potenciál
A H3-receptor ígéretes potenciális terápiás célpont számos (kognitív) rendellenesség számára, amelyeket hisztaminerg H3R diszfunkció okoz, mivel kapcsolódik a központi idegrendszerhez és más neurotranszmitterek szabályozásához. Ilyen rendellenességek például: alvászavarok (beleértve a narkolepsziát), Tourette -szindróma, Parkinson, OCD, ADHD, ASS és kábítószer -függőségek.
Ezt a receptort javasolták az alvászavarok kezelésére . A receptort a neuropátiás fájdalom kezelésének célpontjaként is javasolták .
Mivel képes más neurotranszmittereket modulálni, a H 3 receptor ligandumokat számos neurológiai állapot kezelésére vizsgálják, beleértve az elhízást (a hisztamin/ orexinerg rendszer kölcsönhatása miatt), a mozgási rendellenességeket ( a dopamin H 3 receptor-modulációja és GABA a bazális ganglionokban ), a skizofrénia és az ADHD (ismét a dopamin moduláció miatt), és kutatások folynak annak megállapítására, hogy a H 3 receptor ligandumok hasznosak lehetnek -e az ébrenlét modulálásában (a noradrenalinra, a glutamátra és a hisztaminra gyakorolt hatások miatt ).
Bizonyíték van arra is, hogy a H3-receptor fontos szerepet játszik a Tourette-szindrómában . Az egérmodellek és más kutatások kimutatták, hogy a hisztamin koncentrációjának csökkentése a H3R-ben ticseket okoz, de a hisztamin hozzáadása a striatumhoz csökkenti a tüneteket. A hisztamin (H3-receptor) és a dopamin, valamint más neurotranszmitterek közötti kölcsönhatás a betegség mögött álló fontos mechanizmus.
Történelem
- 1983 A H 3 receptor farmakológiailag azonosított.
- 1988 -ban a H 3 receptorról kimutatták, hogy közvetíti a szerotonin -felszabadulás gátlását patkány agykéregben.
- 1997 H 3 receptorok, amelyek kimutatták, hogy modulálják az iszkémiás norepinefrin felszabadulást állatokban.
- 1999 H 3 receptor klónozott
- A 2000 H 3 receptorok "új határ a miokardiális iszkémia " néven
- 2002 H 3 (-/-) egerek (egerek, amelyek nem rendelkeznek ezzel a receptorral)
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, Schunack W, Levi R, Haas HL (1997. szept.). "Nemzetközi Gyógyszerészeti Unió. XIII. A hisztamin receptorok osztályozása". Farmakológiai vélemények . 49. (3): 253–78. PMID 9311023 .
- Malinowska B, Godlewski G, Schlicker E (1998. június). "A hisztamin H3 receptorok-általános jellemzés és funkciójuk a kardiovaszkuláris rendszerben". Élettani és Gyógyszerészeti Közlöny . 49. (2): 191–211. PMID 9670104 .
- Leurs R, Hoffmann M, Wieland K, Timmerman H (2000. január). "A H3 receptor gént klónozzuk végre". A farmakológiai tudományok trendjei . 21. (1): 11–2. doi : 10.1016/S0165-6147 (99) 01411-X . PMID 10637648 .
- Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ (2005. február). "A hisztamin H3 receptor: a génklónozástól a H3 receptor gyógyszerekig" . Nature Vélemények. Kábítószer -felfedezés . 4 (2): 107–20. doi : 10.1038/nrd1631 . PMID 15665857 . S2CID 32781560 .
- Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (2006. ápr.). "Hisztamin H3 receptor antagonisták: preklinikai ígéret az elhízás és a kognitív rendellenességek kezelésére". Molekuláris beavatkozások . 6 (2): 77–88, 59. doi : 10.1124/mi.6.2.5 . PMID 16565470 .
- Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG (1999. június). "A humán hisztamin H3 receptor klónozása és funkcionális expressziója". Molekuláris farmakológia . 55 (6): 1101–7. doi : 10.1124/mol.55.6.1101 . PMID 10347254 .
- Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K (2000. december). "Egy új humán hisztamin receptor, a HH4R molekuláris klónozása és jellemzése". Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció . 279. (2): 615–20. doi : 10.1006/bbrc.2000.4008 . PMID 11118334 .
- Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C, Ouvry C, Nagel N, Rique H, Boutin JA, Galizzi JP (2001. április). "A humán hisztamin H3 receptor illesztési variánsainak genomi szervezete és jellemzése" . A Biochemical Journal . 355 (2. pont): 279–88. doi : 10.1042/0264-6021: 3550279 . PMC 1221737 . PMID 11284713 .
- Silver RB, Poonwasi KS, Seyedi N, Wilson SJ, Lovenberg TW, Levi R (2002. január). "A csökkent intracelluláris kalcium közvetíti a hisztamin H3-receptor által kiváltott norepinefrin exocitózis gyengülését a szív szimpatikus idegvégződéseiből" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 99 (1): 501–6. Bibcode : 2002PNAS ... 99..501S . doi : 10.1073/pnas.012506099 . PMC 117589 . PMID 11752397 .
- Wiedemann P, Bönisch H, Oerters F, Brüss M (2002. ápr.). "A humán hisztamin H3 receptor gén (HRH3) szerkezete és a természetben előforduló variációk azonosítása". Journal of Neural Transmission . 109 (4): 443–53. doi : 10.1007/s007020200036 . PMID 11956964 . S2CID 32434148 .
- Wellendorph P, Goodman MW, Burstein ES, Nash NR, Brann MR, Weiner DM (2002. június). "A humán hisztamin H (3) receptor funkcionálisan elkülönülő izoformáinak molekuláris klónozása és farmakológiája". Neurofarmakológia . 42 (7): 929–40. doi : 10.1016/S0028-3908 (02) 00041-2 . PMID 12069903 . S2CID 54326678 .
- Lozeva V, Tuomisto L, Tarhanen J, Butterworth RF (2003. október). "A hisztamin és metabolitjainak, a tele-metil-hisztaminnak a megnövekedett koncentrációja és a hisztamin H3-receptorok helyének csökkentése a májkómában elhunyt cirrhosisos betegek boncolt agyszövetében" . Hepatológiai folyóirat . 39 (4): 522-7. doi : 10.1016/S0168-8278 (03) 00353-2 . PMID 12971961 .
- Lippert U, Artuc M, Grützkau A, Babina M, Guhl S, Haase I, Blaschke V, Zachmann K, Knosalla M, Middel P, Krüger-Krasagakis S, Henz BM (2004. július). "Az emberi bőr hízósejtjei H2 és H4 -et expresszálnak, de nem H3 -receptorokat" . The Journal of Investigative Dermatology . 123 (1): 116–23. doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.22721.x . PMID 15191551 .
Külső linkek
- "Hisztamin receptorok: H 3 " . IUPHAR receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Nemzetközi Alap- és Klinikai Farmakológiai Szövetség.
- H3 + receptorok a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)