P2X purinoreceptor - P2X purinoreceptor
ATP P2X receptor | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Azonosítók | |||||||||
Szimbólum | P2X_receptor | ||||||||
Pfam | PF00864 | ||||||||
InterPro | IPR001429 | ||||||||
PROSITE | PDOC00932 | ||||||||
TCDB | 1.A.7 | ||||||||
OPM szupercsalád | 181 | ||||||||
OPM fehérje | 3h9v | ||||||||
|
Az ATP-kapuzott P2X receptor kationcsatorna család ( TC # 1.A.7 ), vagy egyszerűen a P2X receptorcsalád , kationt áteresztő ligandum kapu ioncsatornákból áll, amelyek az extracelluláris adenozin-5'-trifoszfát ( ATP ). Az ENaC / P2X szupercsalád néven ismert nagyobb receptorcsaládba tartoznak. Az ENaC és a P2X receptorok hasonló 3-D szerkezettel rendelkeznek és homológok. A P2X receptorok sokféle organizmusban vannak jelen, beleértve az embert , az egeret , a patkányt , a nyulat , a csirkét , a zebrafish-t , a bullfrogot , a fluke -ot és az amoeba-t .
Élettani szerepek
A P2X receptorok különféle fiziológiai folyamatokban vesznek részt, többek között:
- A szívritmus és a kontraktilitás modulálása
- Az érrendszeri tónus modulálása
- A nocicepció , különösen a krónikus fájdalom közvetítése
- A vas deferens összehúzódása a magömlés során
- A húgyhólyag összehúzódása vizeletürítés közben
- Trombocita aggregáció
- Makrofágok aktiválása
- Apoptózis
- Neuronális - glia integráció
Szöveteloszlás
A P2X receptorok sokféle állati szövetből származnak . A központi , perifériás és autonóm idegrendszer preszinaptikus és posztszinaptikus idegtermináljain és gliasejtjein a P2X receptorok kimutatták, hogy modulálják a szinaptikus transzmissziót . Ezenkívül a P2X receptorok képesek összehúzódást kezdeményezni a szívizom , a vázizom és a különböző simaizomszövetekben , beleértve az érrendszert , a vas deferenseket és a húgyhólyagokat . A P2X receptorok leukocitákon is expresszálódnak , beleértve a limfocitákat és makrofágokat, és a vérlemezkéken vannak jelen . Van bizonyos fokú altípus-specifitás, hogy a P2X receptor altípusok milyen specifikus sejttípusokon expresszálódnak, a P2X 1 receptorok különösen hangsúlyosak a simaizomsejtekben, és a P2X 2 az egész autonóm idegrendszerben elterjedt. Ezek a tendenciák azonban nagyon általánosak, és az alegységeloszlásban jelentős átfedések tapasztalhatók, a legtöbb sejttípus egynél több alegységet expresszál. Például a P2X 2 és a P2X 3 alegységek általában együttesen expresszálódnak a szenzoros neuronokban , ahol gyakran funkcionális P2X 2/3 receptorokká állnak össze.
Alapszerkezet és nómenklatúra
A mai napig hét külön gént azonosítottak, amelyek P2X alegységeket kódolnak, és farmakológiai tulajdonságaik alapján P2X 1- től P2X 7-ig nevezik őket .
receptor altípus | HGNC gén neve | kromoszóma elhelyezkedése |
---|---|---|
P2X 1 | P2RX1 | 17p13.3 |
P2X 2 | P2RX2 | 12q24.33 |
P2X 3 | P2RX3 | 11q12 |
P2X 4 | P2RX4 | 12q24.32 |
P2X 5 | P2RX5 | 17p13.3 |
P2X 6 | P2RX6 | 22p11.21 |
P2X 7 | P2RX7 | 12q24.31 |
A P2X receptorok fehérjéi szekvenciájukban meglehetősen hasonlóak (> 35% azonosság), de alegységenként 380-1000 amino-acil-csoportot tartalmaznak, amelyek hossza változó. Az alegységek mindegyike közös topológiával rendelkezik, két transzmembrán doménnel rendelkezik (az egyik kb. 30-50 maradék az N-végeikről, a másik a 320-340. Csoport közelében van), egy nagy extracelluláris hurok, valamint intracelluláris karboxil- és amino- végek (1. ábra). e két szegmens közötti (körülbelül 270 aminosavból álló) receptor domének jól konzerválódnak számos konzervált glicilcsoporttal és 10 konzervált ciszteilcsoporttal. Az amino-végek konszenzusos helyet tartalmaznak a protein-kináz C foszforilezéséhez, jelezve, hogy a P2X alegységek foszforilációs állapota részt vehet a receptor működésében. Ezenkívül nagy a variabilitás (25–240 maradék) a C-végekben, ami azt jelzi, hogy ezek az alegység-specifikus tulajdonságokat szolgálhatják.
Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb alegység funkcionális homomer vagy heteromer receptorokat képezhet . A receptor-nómenklatúra előírja, hogy a névadást az alkotó alegységek határozzák meg; pl. a csak P2X 1 alegységekből álló homomer P2X receptort P2X 1 receptornak, a P2X 2 és P2X 3 alegységeket tartalmazó heteromer receptorokat P2X 2/3 receptornak nevezzük . Általános egyetértés az, hogy a P2X 6 nem képezhet funkcionális homomer receptort, és hogy a P2X 7 nem képez funkcionális heteromer receptort.
Topológiailag hasonlítanak a hám Na + -csatorna fehérjéihez , mivel (a) N- és C-végek intracellulárisan lokalizálódnak, (b) két feltételezett transzmembrán szegmens, (c) nagy extracelluláris hurokdomén és (d) sok konzervált extracelluláris ciszteilcsoport . A P2X receptorcsatornák kisméretű, egyértékű kationokat szállítanak, bár egyesek a Ca 2+ -t is szállítják .
A korai molekuláris biológiai és funkcionális vizsgálatokból származó bizonyítékok erősen jelezték, hogy a funkcionális P2X receptor fehérje egy trimer , a három peptid alegység egy ionáteresztő csatorna pórus körül helyezkedik el. Ezt a nézetet nemrégiben megerősítette röntgenkristályográfia alkalmazása a zebrafish P2X 4 receptor háromdimenziós szerkezetének feloldására (2. ábra). Ezek a megállapítások azt mutatják, hogy az egyes alegységek második transzmembrán doménje az iont vezető pórusokat vonja be, ezért felelős a csatorna kapuzásáért .
A P2X receptorok szerkezete és működése közötti összefüggést jelentős kutatások tárgyát képezték hely-irányú mutagenezis és kiméra csatornák felhasználásával , és meghatározták az ATP-kötődés, az ionáteresztés, a pórusdilatáció és a deszenzitizáció szabályozásáért felelős kulcsfontosságú fehérjetartományokat.
Aktiválás és csatornanyitás
Úgy gondolják, hogy három ATP-molekulára van szükség a P2X receptor aktiválásához, ami arra utal, hogy az ATP-nek a csatorna pórusainak megnyitásához a három alegység mindegyikéhez meg kell kötődnie, bár a legújabb bizonyítékok szerint az ATP a három alegység interfészén kötődik. Miután az ATP kötődik a P2X receptor extracelluláris hurokjához, az ioncsatorna szerkezetének konformációs változását idézi elő, amely az ionáteresztő pórus megnyitását eredményezi. A csatorna megnyílásának legelterjedtebb elmélete a második transzmembrán domén (TM) hélixeinek elforgatását és elválasztását foglalja magában, lehetővé téve, hogy a kationok, mint például a Na + és a Ca 2+ , a TM domének feletti három oldalirányú fenestráción keresztül hozzáférjenek az iont vezető pórushoz. A kationok bejutása a sejtmembrán depolarizációjához és különféle Ca 2+ -érzékeny intracelluláris folyamatok aktiválásához vezet . A csatorna nyitási ideje függ a receptor alegységének összetételétől. Például a P2X 1 és P2X 3 receptorok gyorsan (néhány száz milliszekundumban) deszenzitizálódnak az ATP folyamatos jelenlétében, míg a P2X 2 receptor csatorna mindaddig nyitva marad, amíg az ATP hozzá van kötve.
Szállítási reakció
Az általános szállítási reakció:
- Egyértékű kationok vagy Ca 2+ (ki) ⇌ egyértékű kationok vagy Ca 2+ (be)
Gyógyszertan
Egy adott P2X receptor farmakológiáját nagymértékben meghatározza annak alegysége. A különböző alegységek különböző érzékenységet mutatnak a purinerg agonistákkal szemben, mint például ATP, a, p-meATP és BzATP; és antagonisták, például piridoxalfoszfát-6-azofenil-2 ', 4'-diszulfonsav ( PPADS ) és suramin . Továbbra is érdekes, hogy egyes P2X receptorok (P2X 2 , P2X 4 , humán P2X 5 és P2X 7 ) az ATP-re reagálva több nyitott állapotot mutatnak, amelyet a nagy szerves ionok, például a N-metil-D-glükamin (NMDG + ) és nukleotidkötő festékek, például propídium-jodid (YO-PRO-1). Folytatódik-e a vizsgálat tárgya, hogy ez a permeabilitás-változás maga a P2X-receptorcsatorna pórusainak kiszélesedése vagy egy külön ionáteresztő pórus megnyílása miatt következik be.
Szintézis és emberkereskedelem
A P2X receptorok szintetizálódnak a durva endoplazmatikus retikulumban . A Golgi-készülékben végzett komplex glikozilezés után azokat a plazmamembránba szállítják, ahol a dokkolás a SNARE fehérjecsalád specifikus tagjain keresztül valósul meg . A C-terminális YXXXK motívum minden P2X alegységben közös, és fontosnak tűnik a membránban lévő P2X receptorok kereskedelme és stabilizálása szempontjából. A P2X receptorok eltávolítása az endoszómák receptorainak klatrin által közvetített endocitózisán keresztül történik, ahol azokat vezikulákba rendezik lebontás vagy újrafeldolgozás céljából.
Alloszterikus moduláció
A P2X receptorok ATP iránti érzékenységét erősen modulálják az extracelluláris pH változásai és a nehézfémek (pl. Cink és kadmium) jelenléte. Például, az ATP érzékenysége P2X 1 , P2X 3 és P2X 4 receptorok gyengített, ha az extracelluláris pH <7, míg az ATP érzékenységét P2X 2 jelentősen megnövekedett. Másrészt a cink a P2X 2 , P2X 3 és P2X 4 révén erősíti az ATP által kapcsolt áramokat , és a P2X 1 révén gátolja az áramokat . A alloszterikus modulációs a P2X receptorok által pH és fémek úgy tűnik, hogy által biztosított hisztidin jelenlétében oldalláncok az extracelluláris doménben. Ezzel szemben a többi tagját a P2X receptor-család, P2X 4 receptorok is nagyon érzékeny a moduláció a makrociklusos lakton, ivermektin . Az ivermektin a P2X 4 receptorokon keresztül potenciálja az ATP által kapcsolt áramokat azáltal, hogy növeli a csatorna nyitott valószínűségét ATP jelenlétében, amit úgy tűnik, hogy kölcsönhatásba lép a transzmembrán doménekkel a lipid kétréteg belsejéből.
Alcsaládok
- P2RX1 InterPro : IPR003044
- P2RX2 InterPro : IPR003045
- P2RX3 InterPro : IPR003046
- P2RX4 InterPro : IPR003047
- P2RX5 InterPro : IPR003048
- P2RX6 InterPro : IPR003049
- P2RX7 InterPro : IPR003050
Ezt a domént tartalmazó emberi fehérjék
P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; TAX1BP3
Lásd még
Hivatkozások
Külső linkek
- Ivar von Kügelgen: Emlős P2X- és P2Y-receptorok farmakológiája, BIOTREND vélemények, 2008. szeptember 03. sz., © 2008 BIOTREND Chemicals AG
- Ligandkapu ioncsatorna-adatbázis (Európai Bioinformatikai Intézet)
- "A P2X projekt"
A szerkesztéstől kezdve ez a cikk az "1.A.7 ATP-kapuzott P2X receptor kationcsatorna (P2X receptor) családjának tartalmát használja , amelynek licencét olyan módon engedélyezik, amely lehetővé teszi az újrafelhasználást a Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 nem támogatott licenc alapján , de nem a GFDL szerint . Minden vonatkozó kifejezést be kell tartani.