Szunitinib - Sunitinib
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kereskedelmi nevek | Sutent, mások |
| Más nevek | SU11248 |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a607052 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az adminisztráció módjai |
Szájjal |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | Nem befolyásolja az étel |
| Fehérje kötés | 95% |
| Anyagcsere | Máj ( CYP3A4 -mediált) |
| Eliminációs felezési idő | 40-60 óra (sunitinib) 80-110 óra (metabolit) |
| Kiválasztás | Széklet (61%) és vese (16%) |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 22 H 27 F N 4 O 2 |
| Moláris tömeg | 398,482 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mi ez?) (ellenőrizze)
| |
A sunitinibet , eladott márkanév alatt Sutent , egy gyógyszeres kezelésére használják a rák. Ez egy kis molekulájú, több célzott receptor tirozin-kináz (RTK) inhibitor, amelyet az FDA jóváhagyott a vesesejtes karcinóma (RCC) és az imatinib- rezisztens gasztrointesztinális stromális tumor (GIST) kezelésére 2006. január 26-án. volt az első rákellenes gyógyszer, amelyet egyszerre két különböző javallatra engedélyeztek.
2021 augusztusától a szunitinib generikus gyógyszerként kapható az Egyesült Államokban.
Orvosi felhasználás
Emésztőrendszeri stromális daganat
Az RCC -hez hasonlóan a GIST általában nem reagál a szokásos kemoterápiára vagy sugárzásra. Az imatinib volt az első rákellenes szer, amely hatékonynak bizonyult a metasztatikus GIST kezelésére, és jelentős fejlődést jelentett e ritka, de kihívást jelentő betegség kezelésében. Mindazonáltal a betegek körülbelül 20% -a nem reagál az imatinibre (korai vagy elsődleges rezisztencia), és azok körében, akik kezdetben reagálnak, 50% -uknál két éven belül másodlagos imatinibrezisztencia és betegség progresszió alakul ki. A szunitinib előtt a betegeknek nem volt terápiás lehetőségük, ha rezisztenssé váltak az imatinibre.
A szunitinib új kezelési lehetőséget kínál az imatinib-rezisztens GIST-ben szenvedő betegeknek, hogy megállítsák a betegség további előrehaladását, és bizonyos esetekben akár meg is fordítsák azt. Ezt egy nagyméretű, III. Fázisú klinikai vizsgálatban mutatták ki, amelyben az imatinib -terápiát (elsődleges rezisztencia, másodlagos rezisztencia vagy intolerancia miatt) sikertelen betegeket randomizált és vak módszerrel kezelték sunitinibbal vagy placebóval.
A vizsgálat korai szakaszában, a legelső időközi elemzés során elvakult, a szunitinib egyértelműen felmerülő előnyei miatt. Abban az időben a placebót kapó betegeknek felajánlották, hogy váltsanak át sunitinibre. A primer végpont a jelen tanulmány, medián idő tumor progresszióját (TTP) volt több, mint négy-szor hosszabb szunitinibbel (27 hét) a placebóhoz viszonyítva (hat hét, P <.0001). Ezek egy független radiológiai laboratóriumi értékelés értékelésein alapulnak. A szunitinib előnyei statisztikailag szignifikánsak maradtak, ha az előre meghatározott kiindulási tényezők sokaságát rétegezték.
Között a másodlagos végpontok , a különbség a progressziómentes túlélés (PFS) hasonló volt, mint a TTP (24 hét vs hat hét, P <.0001). A szunitinib -betegek hét százalékánál szignifikáns a tumor zsugorodása (objektív válasz), míg a placebo -betegek 0% -ánál ( P = 0,006). A szunitinib -betegek további 58% -ánál stabilizálódott a betegség, szemben a placebót kapó betegek 48% -ával. A sunitinib -kezelésre adott válaszreakció medián ideje 10,4 hét volt. A szunitinib 67%-kal csökkentette a betegség progressziójának vagy halálának relatív kockázatát, és önmagában a halál kockázatát 51%-kal. A túlélési előnyök különbsége felhígulhat, mivel a placebóval kezelt betegek a betegség előrehaladtával áttértek a szunitinibre, és ezeknek a betegeknek a többsége ezt követően reagált a szunitinibre.
A szunitinibet viszonylag jól tolerálták. A sunitinib-betegek 83% -ánál tapasztaltak bármilyen súlyosságú, kezeléssel összefüggő mellékhatást, akárcsak a placebót kapó betegek 59% -ánál. Súlyos mellékhatásokat jelentettek a sunitinib -betegek 20% -ánál és a placebo -betegek 5% -ánál. A mellékhatások általában mérsékeltek voltak, és könnyen kezelhetők az adag csökkentésével, az adag megszakításával vagy más kezeléssel. A sunitinib -betegek kilenc százaléka és a placebo -betegek 8% -a hagyta abba a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt.
A fáradtság a szunitinib -kezeléssel leggyakrabban összefüggő mellékhatás. Ebben a vizsgálatban a szunitinib -betegek 34% -a bármilyen fokú fáradtságról számolt be, míg a placebo -csoport 22% -a. A 3. fokú (súlyos) fáradtság gyakorisága hasonló volt a két csoport között, és nem jelentettek 4. fokú fáradtságot.
Meningioma
A szunitinibet a neurofibromatózishoz társuló meningióma kezelésére vizsgálják .
Hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok
2010 novemberében Sutent megkapta az Európai Bizottság jóváhagyását „nem eltávolítható vagy áttétes, jól differenciált hasnyálmirigy- neuroendokrin daganatok kezelésére felnőtteknél”. 2011 májusában az USFDA jóváhagyta a szunitinibet a „hasnyálmirigyben elhelyezkedő progresszív neuroendokrin rákos daganatok, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani, vagy amelyek a test más részeire terjedtek át (áttétes)” kezelésére.
Vesesejtes karcinóma
A szunitinib áttétes RCC kezelésére engedélyezett. Egyéb terápiás lehetőségek ebben a környezetben a pazopanib (Votrient), a sorafenib (Nexavar), a temszirolimusz (Torisel), az interleukin-2 (Proleukin), az everolimusz (Afinitor), a bevacizumab (Avastin) és az aldesleukin.
Az RCC általában ellenáll a kemoterápiának vagy a sugárzásnak. Az RTK-k előtt a metasztatikus betegséget csak alfa-interferon (IFNα) vagy interleukin-2 citokinekkel lehetett kezelni . Ezek a szerek azonban alacsony hatékonyságot mutattak (5%-20%).
Egy fázis III vizsgálatban a progressziómentes túlélés mediánja szignifikánsan hosszabb volt a szunitinib-csoportban (11 hónap), mint az IFNα-csoportban (öt hónap), a kockázati arány 0,42. A másodlagos végpontokban 28% -nak volt szignifikáns tumor zsugorodása a sunitinib -kezeléshez képest, míg 5% -ban IFNα -val. A szunitinibet kapó betegek életminősége jobb volt, mint az IFNα. Egy 2008-as frissítés kimutatta, hogy a progressziómentes medián túlélés (PFS) elsődleges végpontja szunitinib mellett továbbra is jobb: 11 hónap, míg IFNα esetén 5 hónap, P <0,000001. Az objektív válaszarány is magasabb maradt: 39-47% szunitinib és 8-12% IFNα esetén, P <0,000001.
A szunitinib -kezelés kissé hosszabb teljes túlélést mutatott, bár ez nem volt statisztikailag szignifikáns.
- A medián teljes túlélési idő 26 hónap volt szunitinib esetén, míg az IFNα esetében 22 hónap, a rétegződéstől függetlenül (a P -érték 0,051 és 0,0132 között mozog, a statisztikai elemzéstől függően).
- Az első elemzés 25 olyan beteget tartalmaz, akik kezdetben randomizáltak IFNα -ra, és átmentek a sunitinib -kezelésre, ami megzavarhatta az eredményeket; egy feltáró elemzésben, amely kizárta ezeket a betegeket, a különbség erősebb lesz: 26 vs 20 hónap, P = 0,0081.
- A vizsgálatban részt vevő betegek más terápiákat is kaphattak, miután előrehaladtak a vizsgálati kezelésben. A két szer közötti különbség "tiszta" elemzéséhez elemzést végeztünk csak olyan betegek felhasználásával, akik nem kaptak semmilyen vizsgálat utáni kezelést. Ez az elemzés kimutatta a legnagyobb előnyt a szunitinib esetében: 28 hónap vs 14 hónap IFNα esetén, P = 0,0033. Az elemzésben szereplő betegek száma kicsi volt, és ez nem tükrözi a tényleges klinikai gyakorlatot, és ezért nem értelmezhető.
A magas vérnyomás (HTN) a hatékonyság biomarkere volt a szunitinibbal kezelt áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknél. Az mRCC-ben és a sunitinib által kiváltott magas vérnyomásban szenvedő betegek jobb kimenetelűek voltak, mint a kezelés által kiváltott HTN nélküliek (objektív válaszarány: 54,8% vs 8,7%; medián PFS: 12,5 hónap, 95% -os konfidencia intervallum [CI] = 10,9-13,7 vs 2,5 hónap, 95% CI = 2,3–3,8 hónap; és operációs rendszer: 30,9 hónap, 95% CI = 27,9–33,7 vs 7,2 hónap, 95% CI = 5,6–10,7 hónap; P <0,001 mindenki számára).
A cselekvés mechanizmusa
A szunitinib gátolja a sejtek jelátvitelét azáltal, hogy több receptor tirozin -kinázt (RTK) céloz meg.
Ide tartoznak a vérlemezke-eredetű növekedési faktor ( PDGF-R ) és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptorok ( VEGFR -ek ) összes receptora , amelyek szerepet játszanak mind a tumor angiogenezisében , mind a tumorsejtek proliferációjában. E célok egyidejű gátlása ezért csökkenti a tumor vaszkularizációját és kiváltja a rákos sejtek apoptózisát, és ezáltal a tumor zsugorodását eredményezi.
A szunitinib gátolja továbbá a CD117 (c-KIT) -t , a receptor tirozin-kinázt, amely (ha nem megfelelően aktiválja a mutáció) a gasztrointesztinális sztróma sejtdaganatok többségét hajtja. Második vonalbeli terápiának ajánlották azoknak a betegeknek, akik daganatában olyan mutációk alakulnak ki a c-KIT-ben, amelyek ellenállóvá teszik őket az imatinibdel szemben , vagy akik nem tolerálják a gyógyszert.
Ezenkívül a szunitinib más receptorokat is megköt. Ezek tartalmazzák:
Az a tény, hogy a szunitinib sokféle receptort céloz meg, számos mellékhatásához vezet, mint például a klasszikus kéz-láb szindróma , szájgyulladás és más bőrgyógyászati toxicitások.
Történelem
A gyógyszert a SUGEN biotechnológiai vállalatnál fedezték fel, amely úttörő szerepet játszott a protein -kináz inhibitorokban. Ez volt a harmadik a vegyületek sorozatában, beleértve az SU5416 -ot és az SU6668 -at . A koncepció olyan ATP -utánzat volt, amely versenyezne az ATP -vel a receptor tirozin kinázok katalitikus helyéhez való kötődésért . Ez a koncepció sok kismolekulájú tirozin-kináz-inhibitor , köztük a Gleevec , a Sutent, a Tarceva és sok más találmányának feltalálásához vezetett .
Mellékhatások
A szunitinib -mellékhatásokat némileg kezelhetőnek tekintik, és a súlyos mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsony.
A szunitinib-kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, hasmenés, hányinger, étvágytalanság, magas vérnyomás, sárga bőr elszíneződés, kéz-láb bőr reakció és szájgyulladás. A placebo-kontrollos III. Fázisú GIST-vizsgálatban a szunitinibdel gyakrabban előforduló mellékhatások közé tartozott a hasmenés, az étvágytalanság, a bőr elszíneződése, a nyálkahártya-gyulladás/szájgyulladás, az aszténia, az ízlés megváltozása és a székrekedés.
Dóziscsökkentésre volt szükség az RCC -ben vizsgált betegek 50% -ánál, hogy kezelni lehessen a szer jelentős toxicitását.
Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) mellékhatások a betegek ≤10% -ánál fordulnak elő, beleértve a magas vérnyomást, a fáradtságot, az aszténiát, a hasmenést és a kemoterápia által kiváltott acralis erythemat . A szunitinib -terápiával kapcsolatos laboratóriumi rendellenességek közé tartozik a lipáz, az amiláz, a neutrofilek, a limfociták és a vérlemezkék. A szunitinibhez hipotireózist és reverzibilis eritrocitózist is társítottak.
A legtöbb nemkívánatos esemény kezelhető támogató kezeléssel, az adag megszakításával vagy az adag csökkentésével.
Egy nemrégiben az MD Anderson Cancer Center -ben végzett tanulmány összehasonlította a metasztatikus vesesejtes rákos betegek kimenetelét, akik a szokásos ütemterv szerint (50 mg/4 hét 2 hét szünetben) szunitinibet kaptak, és azoknál, akik gyakrabban és rövidebb gyógyszünetben kaptak szunitinibet (alternatíva menetrend). Látható volt, hogy a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és a gyógyszeres kezelés szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik szunitinibet kaptak az alternatív ütemterv szerint. A betegek jobban tolerálták és alacsonyabbak voltak a nemkívánatos események, amelyek gyakran áttétes vesesejtes rákos betegek kezelésének abbahagyásához vezettek.
Interakciók
Az epigallokatechin-3-gallát , a zöld tea fő alkotóeleme, együttes alkalmazásuk esetén csökkentheti a szunitinib biohasznosulását .
Társadalom és kultúra
Közgazdaságtan
Szunitinib által forgalmazott Pfizer a Sutent, és függ a szabadalmak és a piaci kizárólagosság , mint egy új kémiai entitás február 15-ig, 2021-Sutent már hivatkozott pénzügyi híreket, mint potenciális bevételi forrás helyére jogdíjak elvesztett Lipitor lejártát követően a A Sutent az egyik legdrágább gyógyszer, amelyet széles körben forgalmaznak. Az orvosok és a szerkesztőségek bírálták a magas költségeket egy olyan gyógyszerért, amely nem gyógyítja meg a rákot, hanem csak meghosszabbítja az életet.
MINKET
Az Egyesült Államokban a biztosítótársaságok megtagadták a Sutent költségeinek teljes vagy részleges kifizetését. Mivel ez egy orális terápia, az ezzel a terápiával kapcsolatos másolás nagyon jelentős lehet. Ha a beteg másodlagos biztosítása nem fedezi ezt, akkor a betegre nehezedő költségterhek rendkívül súlyosak lehetnek. Különösen nagy kihívást jelent a Medicare D rész lefedettségi rése . A betegeknek több ezer dollárt kell kiadniuk zsebükben a lefedettség hiánya alatt. Ha ezt egy naptári év végén teszik meg, akkor azt a következő naptári év elején újra meg kell fizetni, ami anyagilag megterhelő lehet.
Egyesült Királyság
Az Egyesült Királyságban a NICE elutasította (2008 végén), hogy késői stádiumú veserák (veserák ) esetén javasolja a szunitinibet a magas QALY- költség miatt , amelyet a NICE 72 000 font/QALY, a Pfizer pedig 29 000 font/QALY becslése szerint becsül. Ezt 2009 februárjában az árváltozások és a nyilvános válaszok után megdöntötték. Ezért a Sunitinib elsővonalbeli kezelési lehetőségként ajánlott olyan előrehaladott és/vagy áttétes vesesejtes karcinómában szenvedő betegek számára, akik alkalmasak immunterápiára, és 0 vagy 1 ECOG teljesítményűek (azaz teljesen ambulánsak).
AU
A szunitinib Ausztráliában kapható, és a IV. Stádiumú vesesejtes karcinóma (RCC) gyógyszerészeti ellátási rendszere támogatja. A IV. Stádiumú RCC klinikai kritériumainak megfelelő beteg költsége 35,40 AUD, 28 kapszula esetén, dózistól függetlenül. A Sunitinib gyártói ára az adagtól (12,5 mg -tól 50 mg -ig) 1 834,30 AUD és 6897,54 AUD között mozog.
Kutatás
Egyéb szilárd daganatok
A szunitinib hatékonyságát jelenleg vizsgálják a szolid tumorok széles körében, beleértve az emlő-, tüdő-, pajzsmirigy- és vastagbélrákokat. A korai vizsgálatok számos területen mutatták ki az egyetlen hatóanyag hatékonyságát. Szunitinib gátolja a tirozin-kináz tevékenységét KIT , PDGFR , VEGFR2 és más tirozin-kinázok részt vesznek a tumorok kifejlődésére.
- A II. Fázisú, korábban áttétes emlőrákban szenvedő betegeken végzett vizsgálat azt találta, hogy a szunitinib „jelentős hatóanyag -aktivitással rendelkezik”.
- A tűzálló, nem kissejtes tüdőrák II. Fázisú vizsgálata azt találta, hogy „A szunitinib provokatív egyszeres aktivitást mutat a korábban kezelt, ismétlődő és előrehaladott NSCLC-s betegekben, aktivitása hasonló a jelenleg jóváhagyott szerekhez.”
- A II. Fázisú, nem eltávolítható neuroendokrin tumorokban szenvedő betegek vizsgálatában a betegek 91% -a reagált a szunitinibre (9% részleges válasz + 82% stabil betegség).
Leukémia
A szunitinibet a washingtoni egyetem leukémiájának kezelésére alkalmazták a St. Louis -i leukémia -kutatónál, aki maga fejlesztette ki a betegséget. Csapata genetikai szekvenálást alkalmazott, és észrevette, hogy az FLT3 gén hiperaktív a leukémiás sejtjeiben, és szunitinibet használt kezelésként.
Sikertelen próbák
2009 áprilisa és 2011. májusa között a Pfizer sikertelen késői stádiumú vizsgálatokról számolt be emlőrák, áttétes vastagbélrák, előrehaladott nem kissejtes tüdőrák és kasztráció-rezisztens prosztatarák vizsgálatában.
Hivatkozások
Külső linkek
- "Sunitinib" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.
- "Sunitinib" . Nemzeti Rákkutató Intézet .