Hypoxia indukálható tényező - Hypoxia-inducible factor

A hipoxia-indukálható tényezők ( HIF-ek ) olyan transzkripciós faktorok, amelyek reagálnak a sejtes környezetben rendelkezésre álló oxigén csökkenésére vagy a hipoxiára .

Felfedezés

A HIF transzkripciós komplexumot 1995 -ben fedezte fel Gregg L. Semenza és Guang Wang posztdoktori munkatárs. 2016-ban William Kaelin Jr. , Peter J. Ratcliffe és Gregg L. Semenza kapta a Lasker-díjat a HIF-1 oxigénérzékelésben betöltött szerepének és az alacsony oxigénállapotú túlélésben betöltött szerepének tisztázásáért végzett munkájukért. 2019 -ben ugyanazt a három személyt közösen ítélték oda az élettani vagy orvostudományi Nobel -díjnak azért a munkájáért, amelynek célja annak tisztázása volt, hogy a HIF hogyan érzékeli és adaptálja a sejtek válaszát az oxigén -rendelkezésre álláshoz.

Szerkezet

A legtöbb, ha nem minden, oxigént lélegező faj a HIF-1 erősen konzervált transzkripciós komplexet fejezi ki , amely egy alfa- és béta-alegységből álló heterodimer , ez utóbbi konstitutív módon expresszált aril-szénhidrogén-receptor nukleáris transzlokátor (ARNT). A HIF-1 a transzkripciós faktorok alapvető helix-loop-helix (bHLH) családjának PER-ARNT-SIM (PAS) alcsaládjába tartozik . Az alfa és a béta alegység szerkezete hasonló, és mindkettő a következő tartományokat tartalmazza:

• N-terminális- bHLH domén a DNS-kötéshez
• központi régió- Per-ARNT-Sim (PAS) domén, amely megkönnyíti a heterodimerizációt
• C-terminális- transzkripciós koregulációs fehérjéket toboroz

Hypoxia által indukálható faktor-1 A HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC komplex felépítése. Azonosítók Szimbólum HIF-1 Pfam PF11413 Elérhető fehérje szerkezetek: Pfam   struktúrák / ECOD   EKT RCSB PDB ; PDBe ; PDBj EKT -összeg szerkezet összefoglaló

HIF-1 alfa C terminális transzaktivációs tartomány A hipoxia által indukálható faktor-1 alfa alegység felépítése. Azonosítók Szimbólum HIF-1a_CTAD Pfam PF08778 InterPro IPR014887 SCOP2 1l3e / SCOPe / SUPFAM Elérhető fehérje szerkezetek: Pfam   struktúrák / ECOD   EKT RCSB PDB ; PDBe ; PDBj EKT -összeg szerkezet összefoglaló EKT 1h2k , 1h2l , 1l3e , 1l8c

Tagok

A következők az emberi HIF család tagjai:

Funkció

HIF1a expresszió a hematopoietikus őssejtek magyarázza a nyugalmi jellegét őssejtek amiért metabolikusan fenntartására alacsony sebességgel, hogy megőrizzék a potenciáját őssejtek hosszú ideig életciklus egy szervezet.

A HIF jelátviteli kaszkád közvetíti a hipoxia, az alacsony oxigénkoncentráció állapotának sejtre gyakorolt ​​hatásait. A hipoxia gyakran megakadályozza a sejtek differenciálódását . Azonban, hipoxia elősegíti a vérerek képződését , és fontos a kialakulását a vaszkuláris rendszert az embriók és a daganatok. A sebek hipoxiája elősegíti a keratinociták migrációját és a hám helyreállítását is . Ezért nem meglepő, hogy a HIF-1 modulációt ígéretes kezelési paradigmának azonosították a sebgyógyításban.

A HIF -ek általában létfontosságúak a fejlődéshez. Emlősökben a HIF-1 gének törlése perinatális halálhoz vezet. A HIF-1 létfontosságú a kondrociták túlélésében, lehetővé téve a sejtek számára, hogy alkalmazkodjanak az alacsony oxigéntartalmú körülményekhez a csontok növekedési lemezein belül . A HIF központi szerepet játszik az emberi anyagcsere szabályozásában.

Gépezet

Élettani vagy orvostudományi Nobel -díj 2019: Hogyan érzékelik a sejtek és hogyan alkalmazkodnak az oxigén elérhetőségéhez? Normoxikus körülmények között a Hif-1 alfa két prolincsoportnál hidroxileződik. Ezután társul a VHL -hez, és ubikvitinnel van megjelölve, ami proteaszomális lebomlást eredményez. Hipoxiás körülmények között a Hif-1 alfa transzformálódik a sejtmagba, és társul a Hif-1 béta-hoz. Ez a komplex ezután kötődik a DNS HRE régiójához, ami gének transzkripcióját eredményezi, amelyek számos folyamatban vesznek részt, beleértve az eritropoézist, a glikolízist és az angiogenezist.

Az alfa alegységei HIF vannak hidroxilezett konzervált prolin maradékok HIF prolil-hidroxilázokat , amely lehetővé teszi azok elismerését és ubikvitinezés a VHL E3 ubikvitin ligáz , mely címkék őket a gyors lebomlást a proteaszóma . Ez csak normális körülmények között fordul elő. Hipoxiás körülmények között a HIF-prolil-hidroxiláz gátolt, mivel oxigént használ fel kozubsztrátként.

Az elektronátadás gátlása a szukcinát dehidrogenáz komplexben az SDHB vagy SDHD gének mutációi miatt szukcinát felhalmozódását okozhatja, ami gátolja a HIF prolil-hidroxilázt, stabilizálja a HIF-1α-t. Ezt pszeudohipoxiának nevezik .

A HIF-1, ha hipoxiás körülmények között stabilizálódik, több gént szabályoz, hogy elősegítse a túlélést alacsony oxigéntartalmú körülmények között. Ide tartoznak a glikolízis enzimek, amelyek lehetővé teszik az ATP szintézisét oxigénfüggetlen módon, és az érrendszeri endothelialis növekedési faktor (VEGF), amely elősegíti az angiogenezist . A HIF-1 az NCGTG szekvenciát (ahol N vagy A vagy G) tartalmazó promoterekben kötődik a Hypoxia-reagáló elemekhez (HRE ). Legutóbbi munkája a laboratóriumok Sónia Rocha és William Kaelin Jr. azt bizonyítja, hogy a hipoxia szabályozza a hiszton metiláció és átprogramozza kromatin A tanulmány megjelent back-to-back, hogy 2019 Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díj nyertese Medicine William Kaelin Jr. Ez a munka független szerkesztőségben kiemelték.

Kimutatták, hogy az izom- A-kináz-lehorgonyzó fehérje (mAKAP) E3 ubikvitin-ligázokat szervezett, befolyásolva a HIF-1 stabilitását és elhelyezkedését a sejtmagban. A mAKAP kimerülése vagy a perinukleáris (kardiomiociták) régióba történő célzásának megzavarása megváltoztatta a HIF-1 stabilitását és a hipoxiához kapcsolódó gének transzkripciós aktiválását. Így az oxigénérzékeny jelzőkomponensek "felosztása" befolyásolhatja a hipoxiás választ.

A HIF1 aktivitás hipoxiás körülmények közötti molekuláris szabályozó mechanizmusainak fejlett ismerete éles ellentétben áll az NF -κB által közvetített HIF1 szabályozást normál körülmények között szabályozó mechanisztikus és funkcionális szempontokra vonatkozó információk hiányosságával . Azonban a HIF-1α stabilizáció nem hipoxiás körülmények között is megtalálható egy, a közelmúltig ismeretlen mechanizmus révén. Kimutatták, hogy az NF-κB (nukleáris faktor κB) a HIF-1α expressziójának közvetlen modulátora normál oxigénnyomás jelenlétében. Az egyes NF-κB tagokra vonatkozó siRNS (kis interferáló RNS) vizsgálatok különböző hatásokat mutattak ki a HIF-1α mRNS szintekre, jelezve, hogy az NF-κB képes szabályozni a bazális HIF-1α expressziót. Végül kimutatták, hogy amikor a TNFα (tumor nekrózis faktor α) kezelés endogén NF-κB-t indukál , a HIF-1α szintje is NF-κB-függő módon változik. A HIF-1 és a HIF-2 fiziológiai szerepe eltérő. A HIF-2 szabályozza az eritropoetin termelést a felnőtt életben.

Javítás, regeneráció és fiatalítás

Normál körülmények között sérülés után a HIF-1a bomlik a prolil- hidroxilázok (PHD) hatására. 2015 júniusában a tudósok megállapították, hogy a HIF-1a PHD-gátlókon keresztül történő folyamatos fokozott szabályozása regenerálja az elveszett vagy sérült szöveteket az emlősökben, amelyek javító reakcióval rendelkeznek; és a Hif-1a folyamatos lecsökkentése hegesedéssel járó gyógyulást eredményez azokban az emlősökben, akik korábban regenerálódtak a szövetek elvesztésére. A HIF-1a szabályozása ki- vagy bekapcsolhatja az emlősök regenerálódásának kulcsfolyamatát. Az egyik ilyen regeneratív folyamat, amelyben a HIF1A részt vesz, a bőr gyógyulása. A Stanford Egyetem Orvostudományi Karának kutatói kimutatták, hogy a HIF1A aktiváció képes megelőzni és kezelni a krónikus sebeket diabéteszes és idős egerekben. Nemcsak az egerek sebei gyógyultak gyorsabban, de az új bőr minősége még jobb is volt, mint az eredeti. Ezenkívül leírták a HIF-1A moduláció öregedő bőrsejtekre gyakorolt ​​regeneráló hatását, és a betegeknél fiatalító hatást mutattak az idős arcbőrre. A HIF modulációt a hajhullás jótékony hatásával is összefüggésbe hozták. A Tomorrowlabs GmbH biotechnológiai vállalat, amelyet 2016 -ban Bécsben alapított Dominik Duscher orvos és Dominik Thor farmakológus , használja ezt a mechanizmust. A szabadalom alatt álló HSF ("HIF erősítő tényező") hatóanyag alapján olyan termékeket fejlesztettek ki, amelyek elősegítik a bőr és a haj regenerálódását.

Terápiás célpontként

Anémia

A közelmúltban számos olyan gyógyszert fejlesztettek ki, amelyek szelektív HIF-prolil-hidroxiláz inhibitorokként működnek . A legjelentősebb vegyületek a következők: Roxadustat (FG-4592); Vadadustat (AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863), Desidustat (ZYAN-1) és Molidustat (Bay 85-3934), amelyek mindegyike szájon át ható gyógyszerként szolgál a vérszegénység kezelésére . Ebből a családból származó egyéb jelentős vegyületek, amelyeket kutatásban használnak, de nem fejlesztettek ki orvosi felhasználásra, az MK-8617, YC-1, IOX-2, 2-metoxi-ösztradiol, GN-44028, AKB-4924, Bay 87 -2243 , FG-2216 és FG-4497. A prolil-hidroxiláz enzim gátlásával megnő a HIF-2α stabilitása a vesében, ami az eritropoetin endogén termelésének növekedését eredményezi . Mindkét FibroGen vegyület bejutott a II. Fázisú klinikai vizsgálatokba, de ezeket 2007 májusában ideiglenesen felfüggesztették, miután egy FG-2216-ot szedő kísérleti résztvevő fulmináns hepatitiszből (májelégtelenség) meghalt, azonban nem világos, hogy ezt a halált valójában FG-2216. Az FG-4592 további tesztelésének visszatartását 2008 elején feloldották, miután az FDA áttekintette és jóváhagyta a FibroGen alapos válaszát. A roxadustat, a vadadustat, a daprodustat és a molidustat a veseanémia kezelésére irányuló III. Fázisú klinikai vizsgálatokig haladtak.

Gyulladás és rák

Más forgatókönyvekben és a fent vázolt terápiával ellentétben a legújabb kutatások azt sugallják, hogy a HIF indukciója a normoxiában valószínűleg súlyos következményekkel jár a krónikus gyulladásos komponensekkel járó betegségekben. Azt is kimutatták, hogy a krónikus gyulladás önmagát örökíti meg, és az aberránsan aktív transzkripciós faktorok következtében torzítja a mikrokörnyezetet . Ennek eredményeképpen a növekedési faktor, a kemokin, a citokin és a ROS egyensúly megváltozása következik be a sejtkörnyezetben, ami viszont a növekedés és a túlélés tengelyét biztosítja a rák és az áttétek de novo fejlődéséhez. Ezeknek az eredményeknek számos következményük van számos olyan patológiára, amelyeknél az NF-κB és a HIF-1 deregulált, beleértve a reumás ízületi gyulladást és a rákot. Ezért úgy gondoljuk, hogy a két kulcsfontosságú transzkripciós faktor, az NF-κB és a HIF közötti keresztbeszéd megértése nagymértékben fokozza a gyógyszerfejlesztési folyamatot.

A HIF-aktivitás részt vesz a rákos daganat növekedéséhez szükséges angiogenezisben , ezért a HIF-gátlókat, mint például a fenetil-izotiocianátot és az akriflavint (2006 óta) vizsgálják a rákellenes hatások miatt.

Ideggyógyászat

Az egereken végzett kutatások azt sugallják, hogy a HIF stabilizálása HIF prolil-hidroxiláz inhibitorral javítja a hippokampális memóriát, valószínűleg az eritropoetin expresszió növelésével . A HIF útvonal-aktivátorok, mint például az ML-228, neuroprotektív hatást fejthetnek ki, és érdekesek lehetnek a stroke és a gerincvelő-sérülés lehetséges gyógymódjaiként .

von Hippel – Lindau betegséggel összefüggő vesesejtes karcinóma

A belzutifán egy hipoxia által indukálható faktor-2α inhibitor, amelyet von Hippel-Lindau-kórhoz társuló vesesejtes karcinóma kezelésére vizsgálnak .

Lásd még

• HIF-1α

Hivatkozások

Külső linkek

• Hypoxia-Inducible+Factor+1 az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyaiban (MeSH)
• A PDBe-KB áttekintést nyújt a humán hipoxia által indukálható 1-alfa faktorra vonatkozó PDB-ben rendelkezésre álló összes strukturális információról
• A PDBe-KB áttekintést nyújt a humán aril-szénhidrogén-receptor nukleáris transzlokátor előzetes tervezetben rendelkezésre álló összes strukturális információról
• A PDBe-KB áttekintést nyújt a humán endoteliális PAS doméntartalmú fehérje 1 PDB-ben rendelkezésre álló összes strukturális információról
• A PDBe-KB áttekintést nyújt a humán hipoxia által indukálható 3-alfa faktorra vonatkozó PDB-ben rendelkezésre álló összes strukturális információról
• A rövid tudományos animáció a heterodimer HIF-1a kristályszerkezetét jeleníti meg: ARNT komplex HRE DNS-sel