Neurofarmakológia - Neuropharmacology

A neurofarmakológia azt vizsgálja, hogy a gyógyszerek hogyan befolyásolják az idegrendszer sejtműködését, és azokat az idegi mechanizmusokat, amelyeken keresztül befolyásolják a viselkedést. A neurofarmakológiának két fő ága van: viselkedéses és molekuláris. A viselkedési neurofarmakológia a kábítószerek emberi viselkedésre gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára összpontosít ( neuropszichofarmakológia ), beleértve azt is, hogy a kábítószer -függőség és a függőség hogyan befolyásolja az emberi agyat . A molekuláris neurofarmakológia magában foglalja az idegsejtek és neurokémiai kölcsönhatásaik tanulmányozását , melynek általános célja olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek jótékony hatással vannak a neurológiai funkciókra. Mindkét terület szorosan összefügg, mivel mindkettő a neurotranszmitterek , neuropeptidek , neurohormonok , neuromodulátorok , enzimek , másodlagos hírvivők , társszállító , ioncsatornák és receptorfehérjék kölcsönhatásával foglalkozik a központi és a perifériás idegrendszerben . Ezen kölcsönhatások tanulmányozása során a kutatók számos különböző neurológiai rendellenesség, köztük a fájdalom , a neurodegeneratív betegségek, például a Parkinson -kór és az Alzheimer -kór , a pszichológiai rendellenességek, a függőség és még sok más kezelésére szolgáló gyógyszereket fejlesztenek ki .

Történelem

A neurofarmakológia csak akkor jelent meg a tudományos területen, ha a 20. század elején a tudósok ki tudták találni az idegrendszer alapvető megértését és azt, hogy az idegek hogyan kommunikálnak egymással. A felfedezés előtt voltak olyan gyógyszerek, amelyekről kimutatták, hogy bizonyos hatást gyakorolnak az idegrendszerre. Az 1930 -as években francia tudósok elkezdtek egy fenotiazin nevű vegyülettel dolgozni, abban a reményben, hogy szintetizálni tudják a malária elleni harcra alkalmas gyógyszert. Bár ez a gyógyszer nagyon kevés reményt mutatott a malária-fertőzött egyének elleni alkalmazásban, azt találták, hogy nyugtató hatással rendelkezik, valamint a Parkinson-kórban szenvedő betegekre gyakorolt ​​jótékony hatásokkal együtt. Ez a fekete dobozos módszer, amelyben a kutató beadott egy gyógyszert, és megvizsgálta a választ anélkül, hogy tudná, hogyan kapcsolja össze a gyógyszer hatását a beteg válaszával, ez volt a fő megközelítés ezen a területen, amíg az 1940 -es évek végén és az 1950 -es évek elején a tudósok nem tudták azonosítani specifikus neurotranszmitterek, mint például a norepinefrin (részt vesz az erek összehúzódásában, valamint a pulzusszám és a vérnyomás növekedésében), a dopamin (a vegyi anyag, amelynek hiánya a Parkinson -kórban játszik szerepet) és a szerotonin (hamarosan felismerik, hogy mélyen összefügg a depresszióval) ). Az 1950 -es években a tudósok is jobban tudták mérni a specifikus neurokémiai anyagok szintjét a szervezetben, és ezáltal korrelálni ezeket a szinteket a viselkedéssel. A feszültségbilincs 1949 -es feltalálása lehetővé tette az ioncsatornák és az idegi akciós potenciál vizsgálatát . Ez a két nagy történelmi esemény a neurofarmakológiában lehetővé tette a tudósok számára, hogy ne csak azt vizsgálják, hogyan történik az információ átvitele az egyik neuronról a másikra, hanem azt is, hogy hogyan dolgozza fel egy neuron ezt az információt önmagában.

Áttekintés

A neurofarmakológia a tudomány egy nagyon széles területe, amely az idegrendszer számos aspektusát magában foglalja, az egyetlen neuron manipulációjától az agy, a gerincvelő és a perifériás idegek egész területéig. Ahhoz, hogy jobban megértsük a gyógyszerfejlesztés alapjait, először meg kell értenünk, hogyan kommunikálnak egymással az idegsejtek.

Neurokémiai kölcsönhatások

Ahhoz, hogy megértsük a neurofarmakológia által az orvostudományban elért lehetséges fejleményeket, fontos megértenünk, hogy az emberi viselkedés és gondolkodási folyamatok hogyan kerülnek át az idegsejtről a neuronra, és hogyan változtathatják meg a gyógyszerek ezen folyamatok kémiai alapjait.

A neuronokat gerjeszthető sejteknek nevezik, mivel felületi membránjukon rengeteg fehérje található, amelyeket ioncsatornáknak neveznek, amelyek lehetővé teszik a kis töltött részecskék be- és kiáramlását a sejtbe. A szerkezet a neuron lehetővé teszi kémiai kapott információkat az annak dendritek , szaporított keresztül perikaryon (sejttest) és le annak axon , és végül halad tovább más neuronok keresztül axonterminál . Ezek a feszültségfüggő ioncsatornák lehetővé teszik a gyors depolarizációt az egész cellában. Ez a depolarizáció, ha eléri egy bizonyos küszöbértéket, akciós potenciált okoz . Amint az akciós potenciál eléri az axon terminálját, kalciumionok beáramlását okozza a sejtbe. A kalciumionok ezután a vezikulákat, a neurotranszmitterekkel töltött kis csomagokat a sejtmembránhoz kötődve a tartalmat a szinapszisba engedik. Ez a sejt a pre-szinaptikus neuron néven ismert, és a felszabadult neurotranszmitterekkel kölcsönhatásba lépő sejt posztszinaptikus neuron. Miután a neurotranszmitter felszabadult a szinapszisba, vagy kötődhet a posztszinaptikus sejt receptoraihoz, a pre-szinaptikus sejt újra felveheti és elmentheti a későbbi átvitelhez, vagy a szinapszisban lévő enzimek lebonthatják specifikus arra a bizonyos neurotranszmitterre. Ez a három különböző cselekvés olyan fő terület, ahol a gyógyszerhatás befolyásolhatja az idegsejtek közötti kommunikációt.

Kétféle receptor létezik, amelyekkel a neurotranszmitterek kölcsönhatásba lépnek a posztszinaptikus neuronon. Az első típusú receptorok a ligandum-kapu ioncsatornák vagy LGIC-k. Az LGIC receptorok a leggyorsabb átviteli módok a kémiai jelektől az elektromos jelekig. Amint a neurotranszmitter kötődik a receptorhoz, konformációs változást okoz, amely lehetővé teszi az ionok közvetlen áramlását a sejtbe. A második típusok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok vagy GPCR-ek. Ezek sokkal lassabbak, mint az LGIC -k, mivel megnő a biokémiai reakciók mennyisége, amelyeknek intracellulárisan kell lejátszódniuk. Amint a neurotranszmitter kötődik a GPCR fehérjéhez, az intracelluláris kölcsönhatások kaszkádját okozza, ami sokféle típusú változáshoz vezethet a sejt biokémiájában, fiziológiájában és génexpressziójában. A neurotranszmitter/receptor kölcsönhatások a neurofarmakológia területén rendkívül fontosak, mivel sok ma kifejlesztett gyógyszer ennek a kötési folyamatnak a megzavarásához vezet.

Molekuláris neurofarmakológia

A molekuláris neurofarmakológia magában foglalja az idegsejtek és azok neurokémiai kölcsönhatásainak tanulmányozását, valamint az idegsejtek receptorait azzal a céllal, hogy új gyógyszereket fejlesszenek ki, amelyek olyan neurológiai rendellenességeket kezelnek, mint a fájdalom, neurodegeneratív betegségek és pszichológiai rendellenességek (ebben az esetben neuropszichofarmakológiaként is ismert ). Néhány technikai szót meg kell határozni, amikor a neurotranszmissziót a receptor hatásához kapcsoljuk:

1. Agonista - egy molekula, amely egy receptorfehérjéhez kötődik és aktiválja ezt a receptort
2. Versenyképes antagonista - olyan molekula, amely a receptorfehérje ugyanazon helyéhez kötődik, mint az agonista, megakadályozva a receptor aktiválódását
3. Nem versenyképes antagonista-olyan molekula, amely az agonistától eltérő helyen kötődik egy receptorfehérjéhez, de olyan konformációs változást okoz a fehérjében, amely nem teszi lehetővé az aktiválást.

A következő neurotranszmitter/receptor kölcsönhatásokat befolyásolhatják a szintetikus vegyületek, amelyek a fenti három közül egyként működnek. A nátrium/kálium ioncsatornák az egész neuronban is manipulálhatók az akciós potenciál gátló hatásának kiváltására.

GABA

A GABA neurotranszmitter közvetíti a központi idegrendszer gyors szinaptikus gátlását. Amikor a GABA felszabadul előszinaptikus sejtjéből, akkor egy receptorhoz (valószínűleg a GABA _A receptorhoz) kötődik, amely a posztszinaptikus sejt hiperpolarizációját okozza (az akciós potenciál küszöb alatt marad). Ez ellensúlyozza a más neurotranszmitter/receptor kölcsönhatásokból származó bármilyen gerjesztő manipuláció hatását.

Ez a GABA _A receptor számos kötőhelyet tartalmaz, amelyek lehetővé teszik a konformációs változásokat, és a gyógyszerfejlesztés elsődleges célpontjai. A kötőhelyek közül a leggyakoribb, a benzodiazepin, lehetővé teszi mind a receptor agonista, mind antagonista hatását. Egy gyakori gyógyszer, a diazepám alloszterikus fokozóként működik ezen a kötési helyen. A GABA egy másik receptora, a GABA _B néven ismert, a baklofen nevű molekulával fokozható. Ez a molekula agonistaként hat, ezért aktiválja a receptort, és ismert, hogy segít szabályozni és csökkenteni a görcsös mozgást.

Dopamin

A dopamin neurotranszmitter a szinaptikus transzmissziót közvetíti azáltal, hogy öt specifikus GPCR -hez kötődik. Ez az öt receptorfehérje két osztályba sorolható aszerint, hogy a válasz gerjesztő vagy gátló választ vált ki a posztszinaptikus sejtben. Számos legális és illegális gyógyszer létezik, amelyek hatással vannak a dopaminra és annak kölcsönhatásaira az agyban. A Parkinson-kór, egy olyan betegség esetén, amely csökkenti a dopamin mennyiségét az agyban, a Levodopa dopamin prekurzort adják be a betegnek, mivel a dopamin nem képes átjutni a vér-agy gáton és az L-dopán keresztül. Néhány dopamin agonistát olyan Parkinson -betegeknek is adnak, akiknek nyugtalan láb szindrómának vagy RLS -nek nevezett rendellenességük van. Néhány példa erre a ropinirol és a pramipexol .

Az olyan pszichológiai rendellenességek, mint a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD), olyan gyógyszerekkel kezelhetők, mint a metilfenidát (más néven Ritalin ), amelyek gátolják a dopamin újrafelvételét a pre-szinaptikus sejtben, ezáltal növelve a dopamin mennyiségét szinaptikus rés. Ez a szinaptikus dopamin-növekedés növeli a posztszinaptikus sejt receptoraihoz való kötődést. Ugyanezt a mechanizmust használják más illegális és erősebb stimuláló szerek is, mint például a kokain .

Szerotonin

A szerotonin neurotranszmitter képes a szinaptikus transzmisszió közvetítésére GPCR vagy LGIC receptorokon keresztül. A szerotonin gerjesztő vagy gátló posztszinaptikus hatásait az adott agyi régióban expresszált receptor típusa határozza meg. A legnépszerűbb és legszélesebb körben használt gyógyszerek a szerotonin szabályozására a depresszió alatt SSRI -k vagy szelektív szerotonin -visszavétel -gátlók . Ezek a gyógyszerek gátolják a szerotonin transzportját a pre-szinaptikus neuronba, és több szerotonint hagynak a szinaptikus résben.

Az SSRI -k felfedezése előtt voltak olyan gyógyszerek is, amelyek gátolták a szerotonint lebontó enzimet. A MAOI-k vagy monoamin-oxidáz inhibitorok növelték a szerotonin mennyiségét a szinapszisban, de számos mellékhatása volt, beleértve az intenzív migrént és a magas vérnyomást. Ez végül összefüggésbe hozható a kábítószerekkel, amelyek kölcsönhatásba lépnek egy közös vegyi anyaggal, a tiraminnal , amely sokféle élelmiszerben megtalálható.

Ion csatornák

Az idegsejt felszíni membránján elhelyezkedő ioncsatornák lehetővé teszik a nátriumionok beáramlását és a káliumionok kifelé történő mozgását az akciós potenciál során. Ezen ioncsatornák szelektív blokkolása csökkenti az akciós potenciál előfordulásának valószínűségét. A riluzol egy neuroprotektív gyógyszer, amely blokkolja a nátrium -ion csatornákat. Mivel ezek a csatornák nem tudnak aktiválódni, nincs akciós potenciál, és a neuron nem végez kémiai jelek elektromos jelekké történő átvitelét, és a jel nem mozog tovább. Ezt a gyógyszert érzéstelenítőként és nyugtatóként is használják.

Viselkedési neurofarmakológia

A viselkedési neurofarmakológia egyik formája a kábítószer -függőség vizsgálatára összpontosít, és arra, hogy a kábítószer -függőség hogyan befolyásolja az emberi elmét. A legtöbb kutatás kimutatta, hogy az agy nagy része, amely a neurokémiai jutalmazás révén erősíti a függőséget, a nucleus accumbens . A jobb oldali kép azt mutatja, hogy a dopamin hogyan kerül a területre. A hosszú távú túlzott alkoholfogyasztás függőséget és függőséget okozhat . Az alábbiakban ismertetjük, hogyan jelentkezik ez a függőség.

Etanol

Az alkohol jutalmazó és erősítő (azaz addiktív ) tulajdonságait a dopamin neuronokra gyakorolt ​​hatása közvetíti a mezolimbikus jutalmazási útvonalon , amely összeköti a ventrális tegmentális területet a nucleus accumbens -el (NAcc). Az alkohol egyik elsődleges hatása az NMDA receptorok alloszterikus gátlása és a GABA _A receptorok elősegítése (pl. Fokozott GABA _A receptor által közvetített klorid fluxus a receptor alloszterikus szabályozása révén). Nagy dózisok esetén az etanol gátolja a legtöbb ligandum -kapu ioncsatornát és feszültségfüggő ioncsatornát a neuronokban is. Az alkohol gátolja a kisagy nátrium-kálium szivattyúit , és valószínűleg ez rontja a kisagyi számítást és a testkoordinációt.

Akut alkoholfogyasztással dopamin szabadul fel a mezolimbikus út szinapszisaiban , ami fokozza a posztszinaptikus D1 receptorok aktiválódását . Ezeknek a receptoroknak az aktiválása posztszinaptikus belső jelátviteli eseményeket vált ki a protein-kináz A- n keresztül, amely végül foszforilálja a cAMP válaszelem-kötő fehérjét (CREB), indukálva a CREB által közvetített változásokat a génexpresszióban .

Krónikus alkoholfogyasztás esetén az etanol fogyasztása hasonlóan indukálja a CREB foszforilációt a D1 receptor útvonalon, de a foszforilációs mechanizmusokon keresztül megváltoztatja az NMDA receptor funkcióját is; a D1 receptor útvonal és a CREB funkció adaptív alulszabályozása is előfordul. A krónikus fogyasztás a CREB foszforilációjára és működésére is hatással van a posztszinaptikus NMDA receptor jelátviteli kaszkádokon keresztül a MAPK/ERK és a CAMK által közvetített úton. A mezolimbikus út CREB funkciójának ezen módosításai a ΔFosB expresszióját (azaz a génexpresszió növelését) indukálják a NAcc -ban , ahol a ΔFosB a "fő kontrollfehérje", amely a NAcc -ban túlexpresszálva szükséges és elegendő a fejlődéshez és a fenntartáshoz függőséget okozó állapot (azaz annak túlzott expressziója a nucleus accumbens -ben a kényszeres alkoholfogyasztást eredményezi, majd közvetlenül modulálja).

Kutatás

Parkinson kór

A Parkinson -kór olyan neurodegeneratív betegség, amelyet a substantia nigra -ban található dopaminerg neuronok szelektív elvesztése ír le . Ma a betegség leküzdésére leggyakrabban használt gyógyszer a levodopa vagy az L-DOPA . Ez a dopamin prekurzor behatolhat a vér -agy gáton , míg a dopamin neurotranszmitter nem. Széles körű kutatásokat végeztek annak megállapítására, hogy az L-dopa jobb kezelés a Parkinson-kórra, mint más dopamin agonisták. Egyesek úgy vélik, hogy az L-dopa hosszú távú használata veszélyezteti a neuroprotekciót, és így végül dopaminerg sejthalálhoz vezet. Bár nincs bizonyíték sem in vivo, sem in vitro , egyesek továbbra is úgy vélik, hogy a dopamin agonisták hosszú távú alkalmazása jobb a beteg számára.

Alzheimer kór

Bár számos hipotézis létezik az Alzheimer -kór okára vonatkozóan , ennek a betegségnek az ismerete messze nem teljes, és megmagyarázza a kezelési módszerek kidolgozását. Az Alzheimer-kóros betegek agyában ismert, hogy mind a neuronális nikotinos acetilkolin (nACh), mind az NMDA receptorok alulszabályozottak. Így négy antikolinészterázt fejlesztett ki és hagyott jóvá az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) az USA-ban történő kezelésre. Ezek azonban nem ideális gyógyszerek, tekintettel mellékhatásaikra és korlátozott hatékonyságukra. Egy ígéretes gyógyszert, a nefiracetamot fejlesztik ki az Alzheimer -kór és más demenciában szenvedő betegek kezelésére, és egyedülálló hatása van mind az nACh -receptorok, mind az NMDA -receptorok aktivitásának fokozására.

Jövő

A technológia fejlődésével és az idegrendszer megértésével a gyógyszerek fejlesztése folytatódik a növekvő gyógyszerérzékenységgel és specifitással . A szerkezet -tevékenység kapcsolatok a neurofarmakológia egyik fő kutatási területe; kísérlet a bioaktív kémiai vegyületek hatásának vagy erősségének (azaz aktivitásának) módosítására kémiai szerkezetük módosításával.

Lásd még

Hivatkozások

Külső linkek

• A neurofarmakológiához kapcsolódó média a Wikimedia Commonsban