FOSB - FOSB

FOSB
Azonosítók
Álnevek	FOSB , AP-1, G0S3, GOS3, GOSB, FosB, ΔFosB, FosB proto-onkogén, AP-1 transzkripciós faktor alegység
Külső azonosítók	OMIM : 164772 MGI : 95575 HomoloGene : 31403 GeneCard : FOSB
Gén elhelyezkedése ( ember ) Chr. 19. kromoszóma (emberi) Zenekar 19q13,32 Rajt 45 467 995 bp Vége 45 475 179 bp
Gén helye ( egér ) Chr. 7. kromoszóma (egér) Zenekar 7 A3 | 7 9,56 cM Rajt 19,302,696 bp Vége 19,310,051 bp
RNS expressziós minta További referencia kifejezési adatok
Gén ontológia Molekuláris funkció • DNS-kötés • szekvencia-specifikus DNS-kötés • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNS-kötő transzkripciós faktor aktivitás • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 DNS-kötő transzkripciós aktivátor aktivitás, RNS polimeráz II-specifikus • transzkripciós faktor kötés • kétszálú DNS-kötés • GO: 0000980 RNS polimeráz II cisz-szabályozó régió szekvencia-specifikus DNS-kötés • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 DNS-kötő transzkripciós faktor aktivitás, RNS polimeráz II-specifikus Sejtes komponens • intracelluláris membránnal határolt organellák • mag • nukleoplazma Biológiai folyamat • sejtválasz a kalciumionra • transzkripció szabályozása, DNS-sablon • transzkripció szabályozása RNS polimeráz II-vel • válasz progeszteronra • női terhesség • válasz kortikoszteronra • válasz mechanikai ingerre • negatív transzkripciós szabályozás RNS polimeráz II által • transzkripció RNS polimeráz II • válasz a morfinra • sejtes válasz a hormon ingerekre • válasz a cAMP -ra • válasz a gyógyszerre • az RNS polimeráz II által végzett transzkripció pozitív szabályozása Források: Amigo / QuickGO
Ortológusok
Faj	Emberi	Egér
Entrez	2354	14282
Ensembl	ENSG00000125740	ENSMUSG00000003545
UniProt	P53539	P13346
RefSeq (mRNS)	NM_001114171 NM_006732	NM_008036 NM_001347586
RefSeq (fehérje)	NP_001107643 NP_006723	NP_001334515 NP_032062
Helyszín (UCSC)	Chr. 19: 45.47 - 45.48 Mb	Chr 7: 19,3-19,31 Mb
PubMed keresés
Wikidata
View/Edit Human Egér megtekintése/szerkesztése

A fosB fehérje , más néven FosB és G0/G1 kapcsoló szabályozófehérje 3 (G0S3) egy olyan fehérje , amelyet emberben az FBJ egér osteosarcoma vírus onkogén homológ B ( FOSB ) gén kódol .

Az FOS géncsalád négy tagból áll: FOS , FOSB, FOSL1 és FOSL2 . Ezek a gének olyan leucin cipzárfehérjéket kódolnak, amelyek dimerizálódhatnak a JUN család fehérjéivel (pl. C-Jun , JunD ), ezáltal az AP-1 transzkripciós faktor komplexet képezve . Mint ilyen, az FOS fehérjék a sejtek szaporodásának, differenciálódásának és transzformációjának szabályozói. FosB és annak csonkolt hasítási variánsok , ΔFosB és további csonka Δ2ΔFosB , mind részt vesznek osteosclerosis , bár Δ2ΔFosB hiányzik egy ismert transzaktivációs domént viszont megakadályozza, hogy a befolyásoló transzkripciós keresztül az AP-1 komplex.

A ΔFosB illesztési változatról megállapították, hogy központi, döntő ( szükséges és elegendő ) szerepet játszik a függőség kialakulásában és fenntartásában . A ΔFosB túlexpresszió (azaz a ΔFosB expresszió kórosan és túlzottan magas szintje, amely kifejezett génfüggő fenotípust eredményez ) kiváltja a függőséggel összefüggő neuroplaszticitás kialakulását az egész jutalmazási rendszerben, és viselkedési fenotípust eredményez , amely jellemző egy függőségre. ΔFosB különbözik a teljes hosszúságú fosB és további csonka Δ2ΔFosB azon képessége, hogy előállítani ezeket a hatásokat, mivel csak accumbal ΔFosB túltermelődése társított patológiai válaszok a kábítószer.

DeltaFosB

A DeltaFosB  - gyakrabban ΔFosB néven írva  - az FOSB gén csonka illesztési változata . A ΔFosB -t kritikus tényezőként kezelték a viselkedés- és drogfüggőség gyakorlatilag minden formájának kialakulásában . Az agy jutalmazási rendszerében számos más géntermék, például a CREB és a sirtuin változásaihoz kapcsolódik . A szervezetben a ΔFosB szabályozza a mesenchymális prekurzor sejtek elkötelezettségét az adipocita vagy osteoblast vonal iránt.

A nucleus accumbensben a ΔFosB "tartós molekuláris kapcsolóként" és "vezérlő fehérjeként" működik a függőség kialakulásában . Más szavakkal, a "bekapcsolás" után (kellően túlkifejezve) a ΔFosB olyan transzkripciós események sorozatát indítja el, amelyek végül addiktív állapotot eredményeznek (azaz kényszeres jutalomkeresés egy adott ingerrel); ez az állapot a kábítószer-használat abbahagyását követően hónapokig fennmarad a ΔFosB izoformák abnormális és kivételesen hosszú felezési ideje miatt. ΔFosB expresszió D1-típusú nucleus accumbens közepes tüskés neuronok közvetlenül és pozitívan szabályozza a gyógyszer ön-adagolás és jutalom szenzibilizáló keresztül pozitív megerősítés , miközben csökken az érzékenység a idegenkedés . A felhalmozott bizonyítékok alapján egy 2014 végétől származó orvosi felülvizsgálat azt állította, hogy az Accumbal ΔFosB expresszió használható függőségi biomarkerként, és hogy a gyógyszer által végzett accumbális ΔFosB -indukció mértéke annak függvénye, hogy mennyire függőséget okoz másokhoz képest.

Szerep a függőségben

Jelátviteli kaszkád az atommagban , amely pszichostimuláns függőséget eredményez v t e Megjegyzés: a színes szöveg cikk linkeket tartalmaz. Nukleáris pórusok Nukleáris membrán Plazma membrán Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i/o AC tábor tábor PKA Bütyök CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Ez az ábra az agy jutalmazó központjának jelző eseményeit ábrázolja , amelyeket a szinaptikus dopamin, például amfetamin , metamfetamin és fenetil-amin koncentrációját növelő pszichostimulánsok krónikus, nagy dózisú expozíciója vált ki . Az ilyen pszichostimulánsok preszinaptikus dopamin- és glutamát- együttes felszabadulását követően ezeknek a neurotranszmittereknek a posztszinaptikus receptorai belső jelátviteli eseményeket váltanak ki egy cAMP-függő úton és egy kalcium-függő úton, amelyek végül fokozott CREB- foszforilációt eredményeznek . A foszforilezett CREB növeli az ΔFosB szintjét, ami viszont elnyomja a c-Fos gént a corepresszorok segítségével ; A c-Fos elnyomás molekuláris kapcsolóként működik, amely lehetővé teszi a ΔFosB felhalmozódását az idegsejtben. A ΔFosB rendkívül stabil (foszforilezett) formája, amely 1-2  hónapig fennmarad a neuronokban , lassan felhalmozódik, ha ezt a folyamatot követően ismételten nagy dózisú stimulánsoknak teszik ki. A ΔFosB "az egyik fő vezérlőfehérje" -ként funkcionál, amely függőséggel kapcsolatos szerkezeti változásokat idéz elő az agyban , és elegendő felhalmozódása esetén, a későbbi célpontok (pl. Nukleáris faktor kappa B ) segítségével addiktív állapotot idéz elő.

A krónikus addiktív kábítószer -használat megváltoztatja a génexpressziót a mezokortikolimbikus vetületben , amelyek transzkripciós és epigenetikai mechanizmusok révén jelentkeznek. A legfontosabb transzkripciós faktorok , amelyek ezeket a változásokat okozzák, a ΔFosB, a ciklikus adenozin-monofoszfát ( cAMP ) válaszelem-kötő fehérje ( CREB ) és a nukleáris faktor kappa B ( NF-κB ). ΔFosB a legjelentősebb biomolekuláris mechanizmus függőség, mert a túlzott mértékű expressziója az ΔFosB a D1-típusú közepes tüskés neuronok a nucleus accumbensben van szükséges és elégséges sok a neurális adaptációk és viselkedési hatások (pl, expresszió dózisfüggő növekedését kábítószer ön- adminisztráció és jutalomérzékenység ) a kábítószer -függőségben. A ΔFosB túlzott expressziója többek között az alkohol (etanol) , a kannabinoidok , a kokain , a metil -fenidát , a nikotin , az opioidok , a fenciklidin , a propofol és a helyettesített amfetamin -függőséggel jár . A ΔJunD , egy transzkripciós faktor és a G9a , egy hiszton -metiltranszferáz , mindketten ellenzik a ΔFosB funkcióját, és gátolják expressziójuk növekedését. A nucleus accumbens ΔJunD expressziójának növekedése ( vírusvektor által közvetített géntranszfer révén) vagy G9a expressziója (farmakológiai eszközökkel) csökkenti, vagy nagymértékben meg is gátolhatja a krónikus kábítószerrel való visszaélés során észlelt számos idegi és viselkedési elváltozást (pl. ΔFosB által közvetített változások). A c-Fos ΔFosB általi elnyomása, amely következésképpen tovább indukálja az ΔFosB expresszióját, pozitív visszacsatolási hurkot képez, amely a függőségi állapot határozatlan ideig fennmaradását szolgálja.

A ΔFosB fontos szerepet játszik a természetes jutalmakra , például az ízletes ételekre, a szexre és a testmozgásra adott viselkedési válaszok szabályozásában is . A visszaélés elleni gyógyszerekhez hasonló természetes jutalmak a ΔFosB génexpresszióját indukálják a nucleus accumbensben, és ezeknek a jutalmaknak a krónikus megszerzése hasonló patológiás addiktív állapotot eredményezhet a ΔFosB túlexpresszió révén. Következésképpen a ΔFosB a kulcsfontosságú mechanizmus a természetes jutalmak függőségében (azaz a viselkedési függőségekben) is; különösen a ΔFosB a nucleus accumbens -ben kritikus fontosságú a szexuális jutalom megerősítő hatásai szempontjából. A természetes és gyógyszeres jutalmak közötti kölcsönhatás kutatása azt sugallja, hogy a dopaminerg pszichostimulánsok (pl. Amfetamin ) és a szexuális viselkedés hasonló biomolekuláris mechanizmusokra hatnak, hogy ΔFosB-t indukáljanak a nucleus accumbens-ben, és kétirányú jutalmazási kereszt-szenzibilizáló hatást fejtenek ki, amelyet a ΔFosB közvetít. Ez a jelenség figyelemre méltó, mivel embereknél a dopamin-diszregulációs szindrómát , amelyet a gyógyszerek által kiváltott kényszeres elkötelezettség jellemez a természetes jutalmakban (különösen a szexuális tevékenységben, a vásárlásban és a szerencsejátékban), néhány dopaminerg gyógyszert szedő egyénnél is megfigyeltek .

A ΔFosB -gátlók (gyógyszerek vagy kezelések, amelyek ellenzik hatását vagy csökkentik annak expresszióját) hatékony kezelést jelenthetnek a függőség és az addiktív rendellenességek kezelésére. A laboratóriumi állatokat érintő kutatások jelenlegi orvosi felülvizsgálatai olyan gyógyszerosztályt azonosítottak - I. osztályú hiszton -dezacetiláz -inhibitorok -, amelyek közvetetten gátolják az accumbális ΔFosB működését és tovább növelik az expressziót azáltal, hogy G9a -expressziót indukálnak a nucleus accumbens -ben hosszabb használat után. Ezek az áttekintések és későbbi előzetes bizonyítékok, amelyek a vajsav vagy más I. osztályú HDAC -gátlók nátriumsójának orális vagy intraperitoneális adagolását alkalmazták , azt jelzik, hogy ezek a gyógyszerek hatékonyan csökkentik az addiktív viselkedést laboratóriumi állatokban, amelyek etanolfüggőséget fejlesztettek ki, pszichostimulánsok (azaz amfetamin és kokain), nikotin és opiátok; 2015 augusztusától azonban kevés klinikai vizsgálatot végeztek függőségben szenvedő emberekkel és bármilyen HDAC I. osztályú inhibitorral, hogy teszteljék a kezelés hatékonyságát embereken, vagy azonosítsák az optimális adagolási rendet.

A plaszticitás a kokainfüggőségben

ΔFosB felhalmozódás a túlzott kábítószer -használat miatt Top: ez ábrázolja a kezdeti hatásait nagy dózisú kitettség addikciós drog a génexpresszió a nucleus accumbens különböző fos-család fehérjék (azaz, c-Fos , fosB , ΔFosB , Fra1 , és Fra2 ). Alul: ez illusztrálja a ΔFosB expresszió fokozatos növekedését a nucleus accumbensben naponta kétszer ismételt gyógyszerfogyasztás után, ahol ezek a foszforilezett (35–37  kilodalton ) ΔFosB izoformák akár 2 hónapig is fennmaradnak a D1 típusú közepes tüskés neuronokban .

Megállapították, hogy a ΔFosB szint emelkedik a kokain használata során. Minden további kokain adag tovább növeli a ΔFosB szintet, anélkül, hogy a tűréshatár felső határa lenne. A ΔFosB emelkedett szintje az agyból származó neurotróf faktor ( BDNF ) szintjének növekedéséhez vezet, ami viszont növeli a dendritikus ágak és gerincoszlopok számát, amelyek a nucleus accumbensben és az agy prefrontális kéregterületeiben érintett neuronokon vannak jelen . Ez a változás meglehetősen gyorsan azonosítható, és a gyógyszer utolsó adagja után hetekkel is fennállhat.

Azok a transzgenikus egerek, amelyek ΔFosB indukálható expresszióját mutatják elsősorban a nucleus accumbensben és a dorsalis striatumban, érzékenyített viselkedési válaszokat mutatnak a kokainnal szemben. A kokaint önállóan adják be alacsonyabb dózisokban, mint a kontroll, de nagyobb a valószínűsége a visszaesésnek, amikor a gyógyszert visszatartják. A ΔFosB növeli az AMPA receptor GluR2 alegység expresszióját, és csökkenti a dynorfin expresszióját is , ezáltal fokozva a jutalommal szembeni érzékenységet.

A függőséggel kapcsolatos plaszticitás összefoglalása

Az agy egyéb funkciói

Vírusos túlexpressziója ΔFosB a kimeneti neuronok a nigrostriatális dopamin pálya (azaz, a közepes méretű, tüskés neuronok a háti striatumban ) indukálja a levodopa által indukált diszkinézia a állatmodelljeiben a Parkinson-kór . A háti striatális ΔFosB túlexpresszálódik rágcsálókban és diszkinéziában szenvedő főemlősökben; a levodopával kezelt Parkinson -kórban szenvedő egyének halálát követő vizsgálatok is hasonló dorsalis striatális ΔFosB túlexpressziót figyeltek meg. A levetiracetámról , epilepszia elleni gyógyszerről kimutatták, hogy dózisfüggően csökkenti a dorsalis striatális ΔFosB expresszió indukcióját patkányokban, ha levodopával együtt alkalmazzák; az effektusban résztvevő jelátvitel ismeretlen.

A ΔFosB expresszió a nucleus accumbens héjában növeli a stresszel szembeni ellenálló képességet, és ebben a régióban a társadalmi vereség stresszének akut expozíciója indukálja .

Az antipszichotikus gyógyszerekről kimutatták, hogy növelik a ΔFosB -t is, pontosabban a prefrontális kéregben . Úgy találták, hogy ez a növekedés része az ilyen gyógyszerek által okozott negatív mellékhatásoknak .

Lásd még

• AP-1 (transzkripciós faktor)

Megjegyzések

Kép legenda

Hivatkozások

További irodalom

Külső linkek

• A ΔFOSB SZEREPE A NUKLEÁZISOKBAN
• KEGG Pathway - emberi alkoholfüggőség
• KEGG Pathway - emberi amfetamin -függőség
• KEGG Pathway - emberi kokainfüggőség
• FOSB+fehérje,+humán az Amerikai Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárának orvosi tantárgyai (MeSH)

Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .