PDE5 inhibitor - PDE5 inhibitor
Az 5. típusú foszfodiészteráz inhibitor ( PDE5 inhibitor ) egy értágító gyógyszer, amely blokkolja a cGMP-specifikus 5. típusú foszfodiészteráz (PDE5) lebontó hatását a különféle szöveteket ellátó ereket bélelő simaizomsejtekben a ciklikus GMP- n . Ezek a gyógyszerek tágítják a corpora cavernosa a pénisz , megkönnyítve merevedés szexuális stimuláció, és használják a kezelésére merevedési zavar (ED). A szildenafil volt az első hatékony orális kezelés az ED számára. Mivel a PDE5 a tüdőben lévő arteriolák falainak simaizomjában is jelen van , a szildenafil és a tadalafil az FDA által jóváhagyott pulmonális hipertónia kezelésére . 2019-től értékelik a PDE5-gátlók szélesebb körű kardiovaszkuláris előnyeit.
Orvosi felhasználás
A foszfodiészteráz-5 (PDE5) inhibitorok, például a szildenafil (Viagra), a tadalafil (Cialis) és a vardenafil (Levitra), klinikailag javallt erekciós rendellenességek kezelésére . A szildenafil és a tadalafil a pulmonalis hipertónia egyes altípusainak kezelésére is javallt , míg a tadalafil jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére is engedélyezett .
A PDE5 inhibitorokat másodlagos terápiaként alkalmazták a Raynaud-jelenség súlyos eseteiben, amikor ez szisztémás szklerózissal áll összefüggésben .
A szildenafilt, a prototípusos PDE5 gátlót eredetileg egy új angina kezelés során fedezték fel . A 2002-es tanulmányok feltárták a stroke utáni neurogenezis fokozásának lehetőségét , de az agyi érrendszeri betegségek szempontjából jelenleg nincsenek klinikai bizonyítékok.
Ellenjavallatok
Az alfa-blokkolók , oldható guanilát-cikláz- stimulátorok vagy nitrát- gyógyszerek, például izoszorbid-mononitrát vagy izoszorbid-dinitrát bevétele után a PDE5 inhibitorok 24 órán belül (vagy tadalafil mellett 48 órán belül) ellenjavallt . Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása életveszélyes alacsony vérnyomást eredményezhet . A PDE5 gátlók szintén ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek korábban nemarteritiszes elülső iszkémiás optikai neuropátiájuk és örökletes szembetegségük volt.
Annak ellenére, hogy a PDE5 gátlót felírt betegeknél a kardiovaszkuláris események kezdeti aggodalmak voltak, számos hosszú távú tanulmány megállapította a gyógyszerek biztonságosságát mind egészséges, mind kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél.
Káros hatások
Az összes PDE5 inhibitor általában jól tolerálható. A PDE5-gátlók mellékhatásainak vagy mellékhatásainak (ADR) előfordulása a hatóanyag dózisától és típusától függ. A fejfájás nagyon gyakori ADR, a betegek> 10% -ánál fordul elő. Egyéb gyakori mellékhatások a következők: szédülés, kipirulás, dyspepsia , orrdugulás vagy nátha. A hátfájás és az izomfájdalmak gyakoribbak a tadalafilot szedő betegeknél is.
2007-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) bejelentette, hogy az esetleges hirtelen halláskárosodásra vonatkozó figyelmeztetést felkerülnek a PDE5-gátlók gyógyszercímkéire.
2007 óta bizonyíték van arra, hogy a PDE5 inhibitorok elülső optikai neuropathiát okozhatnak , bár az abszolút kockázatnövekedés kicsi.
Végül aggodalmak vannak azzal kapcsolatban, hogy a PDE5 inhibitorok növelhetik az újszülöttek halálozásának kockázatát terhes nőknél, és felfüggesztették azokat a kísérleteket, amelyek a gyógyszerek magzati növekedés korlátozására történő felhasználását vizsgálták.
Gyógyszerkölcsönhatások
A PDE5 inhibitorokat elsősorban a citokróm P450 enzimrendszer, elsősorban a CYP3A4 metabolizálja . Lehetséges, hogy más gyógyszerekkel is kölcsönhatás lép fel, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, ideértve a HIV proteáz inhibitorokat , a ketokonazolt és az itrakonazolt , bár az együttes adagolás nem kapcsolódik egyik szer biztonságosságának vagy hatásosságának változásához. A nitrovezodilatátorokkal, például a nitroglicerinnel és a PETN- nel történő kombináció ellenjavallt, mert potenciálisan életveszélyes hipotenzió léphet fel. A PDE5 gátlók nem lépnek kölcsönhatásba más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel.
Példák
A PDE5 gátló története Henry Hyde Salter brit orvos és fiziológus munkájával kezdődik, aki 1886-ban észrevette, hogy asztma tünetei enyhültek egy erős csésze kávé elfogyasztása után. Ma már tudjuk, hogy ez a koffein hörgőtágító tulajdonságainak volt köszönhető , amely egy nem szelektív, bár gyenge PDE5 inhibitor. 1986-ban az Egyesült Királyságbeli Sandwich-i Pfizer- tudósok preklinikai munkába kezdtek egy PDE5-gátló (később szildenafil-citrát néven ) kifejlesztésében az angina kezelésére .
A sildenafil , tadalafil , vardenafil és avanafil fő szerek forgalomba világszerte, bár mirodenafil , udenafil és lodenafil állnak az egyes országokban. Egyéb gyenge PDE5 gátló tulajdonságú szerek a Zaprinast és az icariin .
Noha az összes PDE5-gátló ugyanazon hatásmechanizmussal rendelkezik, mindegyik szer eltérő farmakokinetikával és farmakodinamikával rendelkezik, amelyek befolyásolják, hogy milyen gyorsan hatnak, mennyi ideig tartanak és milyen mellékhatások vannak. Megjegyzendő, hogy bár az összes PDE5-gátló előnyösen gátolja a PDE5-et, az egyéb foszfodiészterázok gátlásának mértéke befolyásolja mellékhatásuk profilját. Például a szildenafil gátolja a szem retinájában lévő PDE6-ot is ; úgy gondolják, hogy ez a reakció felelős az ideiglenes vizuális változásokért, amelyeket néhány szildenafilot használó beteg tapasztal. A tadalafil hasonló módon gátolja a prosztatában lévő PDE11-et is , bár a termékenységre gyakorolt hatásról nem számoltak be. Bár a PDE5-re szelektívebb szerek fejlesztés alatt álltak, ezeket a vizsgálatokat felfüggesztették, valószínűleg a piac telítettsége miatt széles kardiovaszkuláris előnyökkel bíró szerek, például SGLT2 inhibitorok és endotelin receptor antagonisták bevezetésével .
Mindazonáltal a merevedési zavarok és a pulmonalis artériás hipertónia miatt már forgalmazott PDE5-gátlók számos olyan körülményen kutatnak, mint a rezisztens magas vérnyomás , a miokardiális infarktus , a szívelégtelenség , az intermittáló claudication , a Raynaud-jelenség , a krónikus vesebetegség és a diabetes mellitus, mivel jobban értékeljük ezek széles fiziológiai tulajdonságok.
A cselekvés mechanizmusa
A vazodilatáció fiziológiai folyamatának egy része magában foglalja a nitrogén-monoxid (NO) felszabadulását a vaszkuláris endoteliális sejtekben, amelyek ezután diffundálnak a közeli vaszkuláris simaizomsejtekbe. Ott az NO aktiválja az oldódó guanilát-ciklázt, amely a guanozin-trifoszfátot (GTP) ciklikus guanozin-monofoszfáttá (cGMP) alakítja, amely a rendszer fő effektora. Például a péniszben az endothelsejtekből és a péniszidegekből származó magas szintű NO-kibocsátás a szexuális stimuláció során a corpus cavernosum sima érrendszerének relaxációjához vezet , ami értágulatot és tartós erekciót okoz .
A PDE5 inhibitorok meghosszabbítják a cGMP hatását, gátolva annak lebontását a PDE5 enzim által, amely az egész testben megtalálható. A péniszben a PDE5 gátlók fokozzák a cGMP hatását az erekció meghosszabbítása és a szexuális elégedettség növelése érdekében. A PDE5 inhibitorok azonban nem okoznak erekciót szexuális stimuláció nélkül.
Haemodinamikai hatása mellett a PDE5 inhibitorok gyulladáscsökkentő, antioxidáns, antiproliferatív és metabolikus tulajdonságokkal is rendelkeznek, számos kísérlet során. Nagyobb és hosszabb távú vizsgálatokra van azonban szükség ahhoz, hogy megállapítsák hatékonyságukat és biztonságosságukat más betegségek egyéb gyógyszereihez képest.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Uzunov P, Weiss B (1972. szeptember). "A ciklikus adenozin-3 ', 5'-monofoszfát-foszfodiészteráz többféle molekuláris formájának szétválasztása patkány kisagyban poliakrilamid-gélelektroforézissel". Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 .
- Weiss, Benjamin (1975). A ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz többféle formájának differenciális aktiválása és gátlása . A ciklikus nukleotid-kutatás előrelépései . 5 . 195–211. ISBN 978-0-89004-021-8. PMID 165666 .
- Fertel R, Weiss B (1976. július). "A patkány tüdő ciklikus nukleotid-foszfodiészterázainak tulajdonságai és gyógyszer-reakciókészsége" . Molekuláris farmakológia . 12 (4): 678–87. PMID 183099 .
- Weiss B, Hait WN (1977). "Szelektív ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz inhibitorok, mint lehetséges terápiás szerek". A farmakológia és a toxikológia éves áttekintése . 17 : 441–77. doi : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 .
- Kanthapillai P, Lasserson T, Walters E (2004. október). "Szildenafil pulmonalis hipertónia esetén" . A szisztematikus felülvizsgálatok Cochrane-adatbázisa (4): CD003562. doi : 10.1002 / 14651858.CD003562.pub2 . PMC 6396057 . PMID 15495058 .
- Rao AR, Thwaini A, Ahmed HU, Shergill IS, Minhas S (2007. július). "A foszfodiészteráz inhibitorok és a nem artériás elülső iszkémiás optikai neuropátia: fokozott éberségre van szükség" . BJU International . 100 (1): 3–4. doi : 10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x . PMID 17488310 . S2CID 43862884 .