Foszfatidil -etanolamin -N -metiltranszferáz - Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase
| Foszfatidil-etanolamin-N-metiltranszferáz | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Azonosítók | |||||||||
| EK sz. | 2.1.1.17 | ||||||||
| CAS -szám | 37256-91-0 | ||||||||
| Adatbázisok | |||||||||
| IntEnz | IntEnz nézet | ||||||||
| BRENDA | BRENDA bejegyzés | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme kilátás | ||||||||
| KEGG | KEGG bejegyzés | ||||||||
| MetaCyc | anyagcsereút | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktúrák | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Gén ontológia | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
A foszfatidil- etanol -amin-N-metiltranszferáz (rövidítve PEMT ) egy transzferáz enzim ( EC 2.1.1.17 ), amely a májban foszfatidil- etanol- amint (PE) foszfatidil- kolinná (PC) alakítja át . Emberben a PEMT gén kódolja a Smith -Magenis szindróma régiójában, a 17. kromoszómán .
Míg a CDP-kolin útvonal, amelyben kolin amelyet vagy a táplálék-fogyasztást vagy metabolizmus útján a kolin-tartalmú lipidek alakítjuk PC, számlák körülbelül 70% PC a májban végbemenő, a PEMT útvonal kimutatták, hogy játszott kritikus evolúciós szerepe a PC biztosításában éhínség idején. Ezenkívül a PEMT-n keresztül készített PC számos fiziológiai szerepet tölt be, amelyeket a kolin szintézisében, a hepatocita membrán szerkezetében, az epe szekréciójában és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) szekrécióban használnak fel.
Elnevezéstan
A foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferáz lipid-metil-transzferáz, LMTáz, foszfatidil-etanol-amin-metiltranszferáz, foszfatidil-etanol-amin-N-metiláz és foszfatidil-etanol-amin-S-adenozil-metionin-metiltranszferáz néven is ismert.
Funkció
A PEMT enzim a foszfatidil-etanol (PE) a foszfatidil-kolin (PC) keresztül három egymást metilezések által S-adenozil-metionin (SAM). Az enzim megtalálható az endoplazmatikus retikulumban és a mitokondriumokhoz kapcsolódó membránokban. A PC bioszintézisének ~ 30% -át teszi ki, a CDP-kolin vagy Kennedy útvonal ~ 70% -ot tesz ki. A PC, amely tipikusan a legelterjedtebb foszfolipid állatokban és növényekben, a sejtmembrán -foszfolipidek több mint felét és a sejtek összes lipidtartalmának körülbelül 30% -át teszi ki. A PEMT út tehát kulcsfontosságú a membrán integritásának fenntartásához.
A PEMT útvonalon készült PC -t a C / D foszfolipázok lebonthatják , ami de novo kolin képződést eredményez. Így a PEMT útvonal hozzájárul az agy és a máj működésének fenntartásához, valamint a nagyobb mértékű energia-anyagcseréhez a szervezetben.
A PE PEMT-katalizált metilezésével előállított PC-molekulák változatosabbak, és általában hosszabb láncú, többszörösen telítetlen fajokat és több arachidonátot tartalmaznak , míg a CDP-kolin útvonalon termelt molekulák jellemzően közepes hosszúságú, telített láncokból állnak.
A máj PC hasznosításának egyik fő útja az epe bélbe történő kiválasztása. A PEMT aktivitás a normál nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) szekrécióját is előírja a májban. A PEMT a plazma homocisztein jelentős forrása és szabályozója is , amely szekretálható vagy metioninná vagy ciszteinré alakítható .
Gépezet
A pontos mechanizmus, amellyel a PEMT katalizálja a PE három molekula által történő szekvenciális metilezését, hogy PC -t képezzen, továbbra sem ismert. A kinetikai elemzések, valamint az aminosav- és génszekvenálás némi fényt derített az enzim működésére. A vizsgálatok azt sugallják, hogy egyetlen szubsztrát kötőhely kötődik mindhárom PEMT által metilezett foszfolipidhez: PE, foszfatidil-monometil-etanol-amin (PMME) és foszfatidil-dimetil-etanol-amin. Az első metilezésről, a PE-ről PMME-re, bebizonyosodott, hogy a sebességkorlátozó lépés a PE PC-re történő átalakításában. Gyanítható, hogy a PE által elfogadott szerkezet vagy specifikus konformáció alacsonyabb affinitással rendelkezik a PEMT aktív hellyel szemben; következésképpen a metilezés után a PMME azonnal átalakul PDME-vé, a PDME pedig PC-re, Bi-Bi vagy ping-pong mechanizmuson keresztül, mielőtt egy másik PE-molekula belépne az aktív helyre.
Szerkezet
A PEMT tisztítása Neale D. Ridgway és Dennis E. Vance által 1987 -ben 18,3 kDa fehérjét eredményezett. A PEMT cDNS későbbi klónozása, szekvenálása és expressziója 22,3 kDa, 199 aminosav fehérjét eredményezett. Bár az enzimatikus szerkezet ismeretlen, a PEMT négy hidrofób membránt átfogó régiót tartalmaz, C és N végével egyaránt az ER membrán citoszolikus oldalán. A kinetikai vizsgálatok a PE, PMME és PDME szubsztrátok közös kötési helyét jelzik. SAM kötési motívumokat azonosítottak mind a harmadik, mind a negyedik transzmembrán szekvencián. A helyspecifikus mutagenezis meghatározta, hogy a Gly98, Gly100, Glu180 és Glu181 aminosavak elengedhetetlenek a SAM kötődéshez az aktív helyen.
Szabályozás
A PEMT aktivitás nem függ az enzimtömegtől, hanem inkább a szubsztrátok ellátása szabályozza, beleértve a PE -t, valamint a PMME -t, a PDME -t és a SAM -ot. Az alacsony szubsztrátszint gátolja a PEMT -t. Az enzimet az egyes metilezések után termelt S-adenozil-homocisztein szabályozza .
A PEMT génexpressziót transzkripciós faktorok szabályozzák, beleértve az aktivátorfehérjét 1 (AP-1) és az Sp1-et . Az Sp1 a PEMT transzkripció negatív szabályozója, mégis pozitív szabályozója a kolin-foszfát-citidililtranszferáz (CT) transzkripciónak. Ez a PEMT és a CT kölcsönös szabályozásának számos példája egyike a PEMT és a CDP-kolin útvonalakban. Az ösztrogén a májsejtek PEMT transzkripciójának pozitív szabályozója is. Az ösztrogénkötő hely ablációja a PEMT promoter régióban növelheti a máj steatosis kockázatát a kolinhiány miatt.
A betegség relevanciája
Máj
A PEMT hiány egerekben, amelyet genetikailag a PEMT gén kiütése indukált , minimális hatást gyakorolt a PE és a PC szintjére. Azonban, amikor kolinhiányos étrendet kaptak, az egereknél súlyos májelégtelenség alakult ki. Az epe PC szekréciója miatt gyors PC -kimerülés, valamint a csökkent PC/PE arány miatt a membrán integritásának elvesztéséből származó fehérje -szivárgás steatosishoz és steatohepatitishez vezetett .
A Val-to-Met szubsztitúciót a 175-ös maradéknál, ami a PEMT aktivitás csökkenéséhez vezet, összefüggésbe hozták az alkoholmentes zsíros májbetegséggel . Ez a helyettesítés szintén összefüggésbe hozható az alkoholmentes steatohepatitis gyakoriságával.
Egy egyetlen nukleotid polimorfizmus (G C) a promoter régió a PEMT kimutatták, hogy hozzájárulnak a szervi diszfunkció együtt alacsony kolin diétát.
Szív- és érrendszeri betegségek és érelmeszesedés
A PEMT modulálja a vérplazma homocisztein szintjét , amely vagy kiválasztódik, vagy metioninná vagy ciszteinré alakul. A magas homocisztein szint összefügg a szív- és érrendszeri betegségekkel és az érelmeszesedéssel , különösen a koszorúér -betegséggel . A PEMT-hiány megakadályozza az érelmeszesedést azokban az egerekben, amelyek magas zsírtartalmú, magas koleszterinszintű étrenddel táplálkoznak. Ez nagyrészt a PEMT-hiányos egerekben a VLDL lipidek alacsonyabb szintjének eredménye. Továbbá, a csökkent lipid (PC) tartalom a VLDL-ekben változásokat okoz a lipoprotein szerkezetében, ami lehetővé teszi, hogy gyorsabban kiürüljenek a PEMT-hiányos egerekben.
Elhízás és inzulinrezisztencia
A magas zsírtartalmú étrenddel táplált PEMT-hiányos egerekről kimutatták, hogy ellenállnak a súlygyarapodásnak és védettek az inzulinrezisztenciával szemben . Ennek a jelenségnek az egyik lehetséges oka az, hogy ezek az egerek, amelyek hipermetabolikus viselkedést mutatnak , inkább a glükózra támaszkodnak, mint a zsírokra. Arra a következtetésre jutottak, hogy az elégtelen kolin a súlygyarapodás hiányát eredményezte, ezt támasztja alá az a tény, hogy a PEMT útvonalon előállított PC felhasználható kolin előállítására.
A PEMT hiányos egerekben mutatott emelkedett plazma glükagon szintek, a máj fokozott expressziója glukagonreceptor , foszforilált AMP-aktivált protein kináz (AMPK), és a szerin-307-foszforilezett inzulin receptor szubsztrát 1 (IRS1-S307), amely blokkolja az inzulin-mediált szignáltranszdukciós ; ezek együttesen hozzájárulnak a fokozott glükoneogenezishez és végső soron az inzulinrezisztenciához. Egy másik lehetőség, hogy a PEMT hiánya a zsírszövetben befolyásolhatja a normál zsírlerakódást.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Hirata F, Viveros OH, Diliberto EJ, Axelrod J (1978. ápr.). "Két metiltranszferáz azonosítása és tulajdonságai a foszfatidil -etanol -amin foszfatidil -kolinná történő átalakításakor" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 75 (4): 1718–21. doi : 10.1073/pnas.75.4.1718 . PMC 392410 . PMID 25437 .
- Morgan TE (1969. március). "A lipid N-metil-transzanferáz izolálása és jellemzése kutyatüdőből". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzimológia . 178. (1): 21–34. doi : 10.1016/0005-2744 (69) 90128-4 . PMID 5773456 .
- Schneider WJ, Vance DE (1979. május). "Foszfatidil -etanol -amin átalakítása foszfatidil -kolinná patkánymájban. Az enzimatikus tevékenységek részleges tisztítása és jellemzése" . The Journal of Biological Chemistry . 254 (10): 3886–91. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 50670-0 . PMID 438165 .
- Zemunik T, Boban M, Lauc G, Janković S, Rotim K, Vatavuk Z, Bencić G, Dogas Z, Boraska V, Torlak V, Susac J, Zobić I, Rudan D, Pulanić D, Modun D, Mudnić I, Gunjaca G , Budimir D, Hayward C, Vitart V, Wright AF, Campbell H, Rudan I (2009. február). "Genom-szintű asszociációs tanulmány a biokémiai tulajdonságokról Korcula szigetén, Horvátországban" . Croatian Medical Journal . 50. (1): 23–33. doi : 10.3325/cmj.2009.50.23 . PMC 2657564 . PMID 19260141 .
- Mostowska A, Hozyasz KK, Wojcicki P, Dziegelewska M, Jagodzinski PP (2010. december). "A folsav és a kolin -anyagcsere gén polimorfizmusainak társulása az orofaciális hasadékokkal". Journal of Medical Genetics . 47 (12): 809–15. doi : 10.1136/jmg.2009.070029 . PMID 19737740 . S2CID 206999392 .
- Song J, da Costa KA, Fischer LM, Kohlmeier M, Kwock L, Wang S, Zeisel SH (2005. augusztus). "A PEMT gén polimorfizmusa és az alkoholmentes zsírmájbetegségre (NAFLD) való hajlam" . FASEB folyóirat . 19 (10): 1266–71. doi : 10.1096/fj.04-3580com . PMC 1256033 . PMID 16051693 .
- Ivanov A, Nash-Barboza S, Hinkis S, Caudill MA (2009. február). "A foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferáz és a metilén-tetrahidrofolát-dehidrogenáz genetikai változatai befolyásolják a kolin-anyagcsere biomarkereit, ha a folsavbevitel korlátozott . " Az American Dietetic Association folyóirata . 109. (2): 313–8. doi : 10.1016/j.jada.2008.10.046 . PMC 2655101 . PMID 19167960 .
- da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH (2006. július). "A gyakori genetikai polimorfizmusok befolyásolják a kolin tápanyagigényét" . FASEB folyóirat . 20 (9): 1336–44. doi : 10.1096/fj.06-5734com . PMC 1574369 . PMID 16816108 .
- Saito A, Kawamoto M, Kamatani N (2009. június). "Társulási vizsgálat 199 egyszeres nukleotid polimorfizmusok között 199 gyógyszerrel kapcsolatos génben és 752 egészséges japán alany általánosan mért mennyiségi jellemzői között" . Journal of Human Genetics . 54. (6): 317–23. doi : 10.1038/jhg.2009.31 . PMID 19343046 .
- Vance DE, Walkey CJ, Cui Z (1997. szept.). "Foszfatidil-etanolamin-N-metiltranszferáz a májból". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipidek és lipid anyagcsere . 1348 (1–2): 142–50. doi : 10.1016/s0005-2760 (97) 00108-2 . PMID 9370326 .
- Dong H, Wang J, Li C, Hirose A, Nozaki Y, Takahashi M, Ono M, Akisawa N, Iwasaki S, Saibara T, Onishi S (2007. május). "A foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferáz gén V175M egyetlen nukleotid polimorfizmusa a japán populációban érzékeny a NASH-ra". Hepatológiai folyóirat . 46 (5): 915–20. doi : 10.1016/j.jhep.2006.12.012 . PMID 17391797 .
- Resseguie M, Song J, Niculescu MD, da Costa KA, Randall TA, Zeisel SH (2007. augusztus). "A foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferáz (PEMT) génexpressziót ösztrogén indukálja humán és egér primer hepatocitákban" . FASEB folyóirat . 21 (10): 2622–32. doi : 10.1096/fj.07-8227com . PMC 2430895 . PMID 17456783 .
- Li H, Zhang H, Liu L, Ju G, Jin S, Ye L, Zhang X, Wei J (2009. szeptember). "Nincs összefüggés az rs4646396 SNP-vel a PEMT lókuszban a skizofréniával egy kínai esetellenőrző mintában". Pszichiátriai kutatások . 169 (2): 176–7. doi : 10.1016/j.psychres.2008.11.004 . PMID 19647326 . S2CID 27442404 .
- Caudill MA, Dellschaft N, Solis C, Hinkis S, Ivanov AA, Nash-Barboza S, Randall KE, Jackson B, Solomita GN, Vermeylen F (2009. április). "A kolinbevitel, a plazma riboflavin és a foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferáz G5465A genotípusa előrejelzi a plazma homocisztein szintjét a foláthiányos mexikói-amerikai férfiaknál, 677TT genotípusú metilén-tetrahidrofolát-reduktázzal" . The Journal of Nutrition . 139 (4): 727–33. doi : 10.3945/jn.108.100222 . PMC 2714377 . PMID 19211833 .
- Shields DJ, Lingrell S, Agellon LB, Brosnan JT, Vance DE (2005. július). "A homocisztein szekréció lokalizációtól független szabályozása foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferázzal" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (29): 27339–44. doi : 10.1074/jbc.M504658200 . PMID 15927961 .
- Liu Y, Zhang H, Ju G, Zhang X, Xu Q, Liu S, Yu Y, Shi J, Boyle S, Wang Z, Shen Y, Wei J (2007. szeptember). "A PEMT gén tanulmánya skizofréniában". Idegtudományi levelek . 424 (3): 203–6. doi : 10.1016/j.neulet.2007.07.038 . PMID 17720317 . S2CID 25016660 .
- Shields DJ, Altarejos JY, Wang X, Agellon LB, Vance DE (2003. szept.). "A foszfatidil-etanol-amin N-metiltranszferáz S-adenozil-metionin-kötőhelyének molekuláris boncolása" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35826–36. doi : 10.1074/jbc.M306308200 . PMID 12842883 .
- Xu X, Gammon MD, Zeisel SH , Lee YL, Wetmur JG, Teitelbaum SL, Bradshaw PT, Neugut AI, Santella RM, Chen J (2008. június). "A kolin anyagcseréje és az emlőrák kockázata egy népesség-alapú tanulmányban" . FASEB folyóirat . 22 (6): 2045–52. doi : 10.1096/fj.07-101279 . PMC 2430758 . PMID 18230680 .
- Tessitore L, Marengo B, Vance DE, Papotti M, Mussa A, Daidone MG, Costa A (2003). "Foszfatidil-etanol-amin-N-metiltranszferáz kifejeződése humán hepatocelluláris karcinómákban". Onkológia . 65 (2): 152–8. doi : 10.1159/000072341 . PMID 12931022 . S2CID 21182670 .
- Június DW, Han JH, Jang EC, Kim SH, Kim SH, Jo YJ, Park YS, Chae JD (2009. június). "Mikroszomális triglicerid transzfer fehérje gén és foszfatidil-etanol-amin N-metiltranszferáz gén polimorfizmusai alkoholos és alkoholmentes zsíros májbetegségben koreaiaknál". European Journal of Gastroenterology & Hepatology . 21 (6): 667–72. doi : 10.1097/MEG.0b013e3283196adc . PMID 19262398 . S2CID 3002082 .
- Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, Lombardi R, Willerson JT, Gotto AM, Ballantyne CM, Marian AJ (2009). "A plazma nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin jelölt genetikai elemzése és a koszorúér-ateroszklerózis súlyossága" . BMC Orvosi Genetika . 10 : 111. doi : 10.1186/1471-2350-10-111 . PMC 2775733 . PMID 19878569 .
Külső linkek
- Foszfatidil-etanol + N-metiltranszferáz a US National Library of Medicine Orvosi tárgyszórendszere (mesh)
Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .