Trombocita-aktiváló faktor - Platelet-activating factor

Trombocita-aktiváló faktor
Trombocita-aktiváló faktor.svg
Nevek
Előnyben részesített IUPAC név
( 2R ) -2- (acetil-oxi) -3- (hexadecil-oxi) -propil-2- (trimetilazanil) -etil-foszfát
Azonosítók
3D modell ( JSmol )
ChEBI
ChemSpider
Háló Trombocita + Aktiváló + Faktor
UNII
  • InChI = 1S / C26H54NO7P / c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26 (34-25 (2) 28) 24-33-35 (29,30) 32-22-20-27 (3,4) 5 / h26H, 6-24H2,1-5H3 / t26- / m1 / s1 ☒N
    Kulcs: HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C26H54NO7P / c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26 (34-25 (2) 28) 24-33-35 (29,30) 32-22-20-27 (3,4) 5 / h26H, 6-24H2,1-5H3 / t26- / m1 / s1
    Kulcs: HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSBE
  • CCCCCCCCCCCCCCCCCOC [C @ H] (COP (= O) ([O -]) OCC [N +] (C) (C) C) OC (= O) C
Tulajdonságok
C 26 H 54 N O 7 P
Moláris tömeg 523,683
Hacsak másképp nem jelezzük, az adatokat a normál állapotú anyagokra vonatkozóan adjuk meg (25 ° C-on (100 kPa).
☒N ellenőrizze  ( mi az   ?) jelölje beY☒N
Infobox hivatkozások

A thrombocyta-aktiváló faktor , más néven PAF , PAF-acéter vagy AGEPC (acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin) egy erős foszfolipid aktivátor és sok leukocita funkció, a vérlemezke aggregáció és degranuláció, gyulladás és anafilaxia mediátora . Részt vesz az érpermeabilitás változásában, az oxidatív robbanásban, a leukociták kemotaxisában, valamint az arachidonsav anyagcseréjének fokozásában a fagocitákban.

A PAF-et számos sejt termeli, de különösen azok, amelyek részt vesznek a gazdaszervezet védelmében, például vérlemezkék , endoteliális sejtek, neutrofilek , monociták és makrofágok . Ezek a sejtek folyamatosan termelik a PAF-et, de alacsony mennyiségben, és a termelést a PAF acetil-hidrolázok aktivitása szabályozza . Nagyobb mennyiségben gyulladásos sejtek termelik specifikus ingerekre reagálva.

Történelem

A PAF-et Jacques Benveniste francia immunológus fedezte fel az 1970-es évek elején. A PAF volt az első olyan foszfolipid, amelyről ismert, hogy messenger funkcióval rendelkezik. A Benveniste jelentős mértékben hozzájárult a PAF szerepéhez és jellemzőihez, valamint jelentőségéhez a gyulladásos válaszban és a mediációban. Laboratóriumi patkányok és egerek segítségével azt tapasztalta, hogy az A23187 ionofor (mobil ionhordozó, amely lehetővé teszi az Mn 2+ , Ca 2+ és Mg 2+ átjutását és antibiotikus tulajdonságokkal rendelkezik a baktériumok és gombák ellen) okozta a PAF felszabadulását. Ezek a fejlemények arra a megállapításra vezettek, hogy a makrofágok PAF-et termelnek, és hogy a makrofágok fontos szerepet játszanak a vérlemezkék aggregációjában, valamint gyulladásos és vazoaktív anyagaik felszabadulásában.

További tanulmányokat a PAF-ről Constantinos A. Demopoulos végzett 1979-ben. Demopoulos megállapította, hogy a PAF kulcsfontosságú szerepet játszik a szívbetegségekben és agyvérzésekben. Kísérletének adatai azt találták, hogy az ateroszklerózis (a lipidekben gazdag elváltozások felhalmozódása az artériák endotheliumában ) a PAF és PAF-szerű lipideknek tulajdonítható, és azonosított biológiailag aktív vegyületeket az olívaolaj , a méz, a tej és a polár lipid frakcióiban. joghurt , makréla és bor , amelyek PAF-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és állatmodellekben gátolják az érelmeszesedés kialakulását. Tanulmányai során meghatározta a vegyület kémiai szerkezetét is.

Evolúció

A PAF megtalálható protozoonokban, élesztőkben, növényekben, baktériumokban és emlősökben. A PAF-nek szabályozó szerepe van a protozoonokban . Úgy gondolják, hogy a szabályozó szerep ettől a ponttól eltér és fenntartja az élő organizmusok fejlődését. Az evolúció során a PAF funkciói a sejtben változtak és bővültek.

A PAF-et növényekben találták, de funkcióját még nem határozták meg.

Gomba PAF

A Penicillium chrysogenum PAF gombaellenes fehérje növekedést gátló aktivitást mutat a fonalas gombák széles skálájával szemben. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a Ca 2+ jelátvitel / homeosztázis megzavarása fontos szerepet játszik a PAF mint növekedésgátló mechanikus alapjában.

A PAF emellett a plazmamembrán hiperpolarizációját és az ioncsatornák aktiválódását is előidézi, ezt követi a reaktív oxigénfajták növekedése a sejtben és egy apoptózis-szerű fenotípus indukciója

Halmozott bizonyítékok azt mutatják, hogy a cukorbetegség olyan állapot, amelyben a sejtek Ca 2+ homeosztázisa károsodott. A sejtek Ca 2+ szabályozásának hibáit találták az eritrocitákban, a szívizomban, a vérlemezkékben, a vázizmokban, a vese, az aorta, az adipociták, a máj, az oszteoblasztok, az artériák, a lencse, a perifériás idegek, az agy szinaptoszómái, a retina szövetei és a hasnyálmirigy béta sejtjeiben , megerősítve, hogy a sejt Ca 2+ metabolizmusának ez a hibája a diabéteszes állapothoz kapcsolódó alapvető patológia.

Az 1-es típusú cukorbeteg állatok szívének mechanikai aktivitásában megállapított hibák közé tartozik a Ca 2+ szignalizáció megváltozása a kritikus folyamatok változásain keresztül.

Funkció

A PAF-et a szomszédos sejtek közötti jelek továbbítására használják, és hormonként , citokinekként és más jelző molekulákként működik. A PAF jelzőrendszer kiválthatja a gyulladásos és trombotikus kaszkádokat, felerősítheti ezeket a kaszkádokat, ha más mediátorokkal hat, és közvetíti a gyulladás és a trombózis közötti molekuláris és sejtes kölcsönhatásokat ( keresztbeszélgetés ). A szabályozatlan PAF jelátvitel kóros gyulladást okozhat, és kiderült, hogy okozza a szepszist , a sokkot és a traumás sérüléseket. A PAF helyi jelzőmolekulaként használható és nagyon rövid távolságokon haladhat, vagy keringhető a testben, és endokrin úton hat .

A PAF gyulladásos reakciót vált ki allergiás reakciók esetén. Ezt bizonyították az emberek bőrén, valamint a laboratóriumi nyulak és rágcsálók mancsain és bőrén. A gyulladásos reakciót értágítók, köztük prosztaglandin E1 (PGE,) és PGE2 alkalmazása fokozza, és vazokonstriktorok gátolják.

A PAF szintén más módon indukálja az apoptózist, függetlenül a PAF-receptortól . Az apoptózishoz vezető utat a trombocita-aktiváló faktort katabolizáló enzim, a PAF acetil-hidroláz (PAF-AH) negatív visszacsatolása gátolhatja.

A hörgőszűkület fontos közvetítője .

A vérlemezkék aggregálódását és az erek kitágulását okozza. Ezért fontos a vérzéscsillapítás folyamata szempontjából . 10-12 mol / l koncentrációban a PAF a légutak életveszélyes gyulladását okozza, amely asztmához hasonló tüneteket vált ki.

Az olyan méreganyagok , mint az elpusztított baktériumok töredékei, előidézik a PAF szintézisét, ami a vérnyomás csökkenését és a szív által pumpált vérmennyiség csökkenését okozza , ami sokkhoz és esetleg halálhoz vezet .

Szerkezet

A thrombocyta-aktiváló faktor számos molekuláris fajtát azonosítottak, amelyek az O-alkil oldallánc hosszában különböznek.

  • Alkilcsoportja éterkötéssel kapcsolódik a C1 szénatomon egy 16 szénatomos lánchoz.
  • A C2 szénatomon lévő acilcsoport egy acetátegység (szemben a zsírsavval), amelynek rövid hossza növeli a PAF oldhatóságát, lehetővé téve, hogy oldható jelátvivőként működjön.
  • A C3-nak van egy foszfocholin fejcsoportja, akárcsak a szokásos foszfatidilkolinhoz.

A vizsgálatok azt találták, hogy a PAF nem módosítható biológiai aktivitásának elvesztése nélkül . Így a PAF szerkezetének apró változásai inerté tehetik jelző képességeit. A vizsgálat arra a megértésre vezetett, hogy a thrombocyta- és vérnyomásválasz függ az sn-2 propionil analógtól. Ha az sn-1-et eltávolítottuk, akkor a PAF-nek semmiféle biológiai aktivitása nem volt. Végül megkíséreltük a PAF sn-3 helyzetét a metilcsoportok egymás utáni eltávolításával. Egyre több metilcsoport eltávolításával a biológiai aktivitás csökkent, míg végül inaktívvá vált.

Biokémia

Bioszintézis

A PAF-et stimulált bazofilek, monociták, polimorfonukleáris neutrofilek, vérlemezkék és endoteliális sejtek termelik elsősorban lipid-átalakítással. Különféle ingerek indíthatják el a PAF szintézisét. Ezek az ingerek lehetnek makrofágok, amelyek fagocitózison mennek keresztül, vagy az endothelium sejtek felveszik a trombint.

Két különböző út létezik, amelyekben a PAF szintetizálható: de novo út és átalakítás. Az átalakulási utat gyulladásos szerek aktiválják, és azt gondolják, hogy ez a kóros körülmények között a PAF elsődleges forrása. A de novo útvonalat a PAF szintjének fenntartására használják normál sejtműködés közben.

A PAF előállításának leggyakoribb útja az átalakítás. Az átalakulási útvonal előfutára egy foszfolipid, amely tipikusan foszfatidilkolin (PC). A zsírsavat a foszfolipid háromszénes gerincének sn-2 helyzetéből az A2 foszfolipáz (PLA2) távolítja el, így a köztitermék lizo-PC (LPC) képződik. Ezután LPC acetil-transzferáz (LPCAT) segítségével acetilcsoportot adunk PAF előállításához.

A de novo útvonal alkalmazásával a PAF-et 1-O-alkil-2-acetil-sn-glicerinből (AAG) állítják elő . A zsírsavak az sn-1 helyzetben vannak összekötve, a PAF-aktivitás szempontjából az 1-O-hexadecil a legjobb. Ezután foszfokolint adunk az AAG sn-3 helyéhez, ami PAF-et hoz létre.

Szabályozás

A PAF koncentrációját a vegyület szintézise és a PAF acetil-hidrolázok (PAF-AH) hatása szabályozza. A PAF-AH olyan enzimcsalád, amely képes katabolizálni és lebontani a PAF-et, és inaktív vegyületté alakítani. A családba tartozó enzimek a lipoproteinnel társult foszfolipáz A2 , a citoplazmatikus vérlemezke-aktiváló faktor acetil-hidroláz 2 és a vérlemezkéket aktiváló faktor acetil-hidroláz 1b .

A kationok a PAF előállításának egyik szabályozási formája. A kalcium nagy szerepet játszik a PAF-et termelő enzimek gátlásában a PAF bioszintézisének denovo útjában.

A PAF szabályozását még mindig nem teljesen értik. A PAF termelésével összefüggő enzimeket fémionok , tiolvegyületek , zsírsavak , pH , kompartmentalizáció, valamint foszforilezés és defoszforilezés szabályozzák. Ezeknek a PAF-termelő enzimeknek az ellenőrzéséről úgy gondolják, hogy együttesen működnek annak szabályozásában, de a teljes útvonal és az érvelés nem jól ismert.

Gyógyszertan

Gátlás

A PAF-antagonisták kötéskor nem váltanak ki gyulladásos választ, de blokkolják vagy csökkentik a PAF hatását. Példák a PAF antagonistákra:

  • A CV-3988 egy PAF antagonista, amely blokkolja a PAF expressziójával és a PAF receptorhoz való kötődésével összefüggő jelző eseményeket .
  • Az SM-12502 egy PAF antagonista , amelyet a májban metabolizál a CYP2A6 enzim .
  • Rupatadine egy antihisztamin és a PAF-antagonista kezelésére használják allergia .
  • Az Etizolam egy benzodiazepin analóg és PAF antagonista, szorongás és pánikrohamok kezelésére .
  • Apafant
  • Lexipafant (Zacutex) hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére .
  • Modipafant
  • A teljes lista egy áttekintésben: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio, del Barrio R (1997). "Trombocita-aktiváló faktor antagonisták". Allergol Immunopathol (Madr) . 25 (5): 249–58. PMID  9395010 .CS1 maint: több név: szerzők listája ( link )

Klinikai jelentőség

A magas PAF-szint különféle egészségügyi állapotokkal jár. Ezen feltételek egy része a következőket tartalmazza:

• Allergiás reakciók
• Stroke
• Sepsis
• Myocardialis infarctus
• Colitis, vastagbél gyulladása
• Sclerosis multiplex

Míg a PAF hatása a gyulladásos válaszra és a szív- és érrendszeri állapotokra jól ismert, a PAF még mindig vitatott téma. Az elmúlt 23 év során a PAF-re írt cikkek csaknem megkétszereződtek az 1997-es körülbelül 7500-ról 2020-ra 14 500-ra. PubMed (2020 június). "Trombocita-aktiváló faktor keresési eredmények és korábbi aktivitási mutatók" . PubMed. A PAF kutatása folyamatos.

PAF-ellenes gyógyszerek

A PAF-ellenes gyógyszereket jelenleg a szív rehabilitációs kísérleteiben alkalmazzák. Az anti-PAF gyógyszereket az angiotenzin II 1-es típusú receptorok blokkolására használják, hogy csökkentsék a pitvarfibrilláció kockázatát paroxizmális fibrillációban szenvedő egyéneknél. Az allergia hatásainak csökkentésére is használják.

Lásd még

Hivatkozások

Külső linkek