Zafirlukast - Zafirlukast
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kereskedelmi nevek | Accolate |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a697007 |
| Terhességi kategória |
|
| Utak ügyintézés |
Orális |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | Ismeretlen |
| Fehérjekötés | > 99% (albumin) |
| Anyagcsere | Máj ( CYP2C9- mediált) |
| Metabolitok | hidroxilezett metabolitok |
| Felszámolási felezési idő | 10 óra |
| Kiválasztás | Széklet |
| Azonosítók | |
| |
| CAS szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA információs kártya |
100.189.989 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 31 H 33 N 3 O 6 S |
| Moláris tömeg | 575,68 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| Olvadáspont | 138 - 140 ° C (280 - 284 ° F) |
| |
| |
| (ellenőrizni) | |
A Zafirlukast orálisan beadott leukotrién receptor antagonista (LTRA), amelyet asztma krónikus kezelésére használnak . Míg a zafirlukast általában jól tolerálható, gyakran előfordul fejfájás és gyomorpanaszok. Néhány ritka mellékhatás előfordulhat, amelyek életveszélyesek lehetnek, például májelégtelenség . A Churg-Strauss- szindrómát összefüggésbe hozták a zafirlukaszttal, de a kapcsolat nem feltételezhető ok-okozati jellegű. A zafirlukast túladagolása általában önkorlátozó.
A Zafirlukast, mint más LTRA, az immunrendszer gátlásával működik. A tüdő gyulladásos sejtjeire gyakorolt hatása révén a zafirlukaszt csökkenti az asztma patogenezisében szerepet játszó gyulladásos mediátorok termelését . A zafirlukasztot nagymértékben májban metabolizálja az úgynevezett CYP2C9 enzim . A Zafirlukast gátolja a CYP3A4 hatását , ami gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatáshoz vezet más, a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerekkel. Az LTC4 szintáz és a CYP2C9 genetikai különbségei megjósolhatják, hogy egy személy hogyan reagál a zafirlukaszt kezelésre.
A Zafirlukast (Accolate márkanév) volt az első ciszteinil-leukotrién receptor antagonista, amelyet az Egyesült Államokban engedélyeztek. Most már sok más országban más márkanév alatt jóváhagyják.
Orvosi felhasználás
A Zafirlukast az FDA által jóváhagyott felnőttek és 5 évesnél idősebb gyermekek asztma megelőzésére és kezelésére. A többi leukotrién receptor antagonistához hasonlóan a zafirlukasztot is hasznosnak tartják az asztma hosszú távú kezelésében, de általában kevésbé hatékony, mint az inhalációs glükokortikoidok monoterápiában (amelyek az ellátás szokásosak) vagy hosszú hatású béta-2 agonisták kombinációjában terápia. Különösen a zafirlukaszt hatástalan akut asztmás roham esetén.
Elérhető űrlapok
A zafirlukasztnak két adagolási formája van, amelyek figyelemre méltóak életkor-beállításuk miatt. A 20 mg-os tabletta felnőttek és 12 évesnél idősebb gyermekek számára készült, míg a 10 mg-os tabletta 5 és 12 év közötti gyermekek számára készült. A tablettákat szobahőmérsékleten, közvetlen napfénytől és nedvességtől távol kell tárolni.
A tabletták csak orális adagolásra szolgálnak.
Konkrét populációk
Gyermekgyógyászat
Általános szabály, hogy a leukotrién receptor antagonisták, mint a zafirlukast, hatékonyabbak olyan gyermekeknél, akik fiatalabbak és akiknek az asztma kevésbé atópiás . Az atópia az allergiás állapotok kialakulásának hajlamára utal, beleértve az asztmát , a szénanáthát és az ekcémát .
Geriatria
A hepatikus clearance- a zafirlukast károsodik felnőttek 65 éves és idősebb, így a 2-3-szoros növekedést a maximális plazmakoncentráció és a teljes görbe alatti terület . A Zafirlukast növelheti a fertőzések kockázatát (7,0% vs. 2,9%, a zafirlukast vs. placebo előfordulás), különösen az alsó légúti fertőzések, idősebb felnőtteknél, bár a megállapított fertőzések nem voltak súlyosak.
Terhesség
A Zafirlukast " B terhességi kategóriának " tekintik . Ez részben annak köszönhető, hogy a teratogenitást vizsgáló állatkísérletek során a zafirlukast széles biztonsági tartalékkal rendelkezik. A cynomolgus majmoknál napi 2000 mg / kg / nap dózisig nem figyeltek meg teratogenitást, ami emberi felnőtteknél a maximális ajánlott napi orális dózis 20-szoros expozíciójának felel meg. A cynomolgus majmoknál azonban spontán vetélések fordultak elő 2000 mg / kg / nap dózisban, bár maga az adag anyai szempontból mérgező volt.
Szoptatás
Korlátozottak a kutatások a zafirlukaszt szoptató nőknél történő alkalmazásáról. A gyártó adatai alapján várható, hogy az anya testsúlyával módosított dózisának 0,6% -a jutna el a szoptatott csecsemőhöz, bár a csecsemő hatása nem ismert.
Vesekárosodás
A vesekárosodás úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a zafirlukaszt farmakokinetikai profilját.
Májkárosodás
A zafirlukaszt májtisztulását jelentős májkárosodás károsítja. A májcirrózis 50–60% -kal növelheti a maximális plazmakoncentrációt és a görbe alatti teljes területet (a gyógyszer-expozíció mértéke).
Ellenjavallatok
A Zafirlukast ellenjavallt túlérzékeny vagy allergiás emberek számára.
Káros hatások
A Zafirlukast általában jól tolerálható, bár fejfájás és gasztrointesztinális (GI) zavarok jelentkezhetnek. A fejfájás előfordulási gyakorisága 12 és 20% között van, ami hasonló ahhoz a fejfájás gyakoriságához, amelyet placebót szedő betegeknél találtak a zafirlukast jóváhagyásához vezető vizsgálatokban. A GI idegessége lehet hányinger, gyomorpanaszok / fájdalom és hasmenés. A gyomor-bélpanaszok csökkenthetők a zafirlukast étellel történő bevételével, bár ez drámai módon ronthatja a szervezetbe felszívódó gyógyszer mennyiségét (lásd alább a gyógyszer-étel kölcsönhatások című részt ).
Egyéb gyakori mellékhatások az influenzaszerű tünetek, alvászavarok (rendellenes álmok, álmatlanság), hallucinációk és nappali álmosság.
Neuropszichiátriai hatások
A zafirlukaszt és más LTRA-k alkalmazása során neuropszichiátriai mellékhatásokról számoltak be. Míg egyes mellékhatások kevésbé súlyosak (pl. Rendellenes álmok), mások súlyosabbak (pl. Hallucinációk, remegés, öngyilkosság). Ezeket a hatásokat a forgalomba hozatalt követő jelentések során fedezték fel, mivel az első vizsgálatokat nem a neuropszichiátriai mellékhatások figyelemmel kísérésére tervezték.
Hepatotoxicitás
A Zafirlukast ritka, de súlyos mellékhatásokat is okozhat, például akut májkárosodást. A zafirlukaszt által kiváltott hepatotoxicitás általában a kezelés megkezdésének első 2–6 hónapjában jelentkezik, bár a zafirlukaszt elkezdése után akár 13 hónapig is beszámoltak esetekről. A Zafirlukast által kiváltott hepatotoxicitást a májkárosodás tüneteinek spektruma jellemzi, beleértve a fáradtságot, émelygést és a jobb felső negyedben lévő fájdalmat, amelyet sötét vizelet, sárgaság és viszketés követ. A májenzimek szintjének emelkedése gyakori, és a minta általában hepatocelluláris károsodást tükröz, hasonlít az akut vírusos hepatitisre. Nem világos, hogyan fordul elő a hepatotoxicitás, de ennek oka lehet a zafirlukaszt metabolikus köztiterméke, mivel a májban metabolizálódik a CYP2C9 enzim révén . Amikor mégis bekövetkezik, halálos kimenetelű lehet, és a zafirlukaszt ismételt alkalmazása súlyosabb sérülést okozhat. Meg lehet próbálni a zafirlukaszt átállítását egy másik, ugyanazon osztályú gyógyszerre (pl. Montelukaszt ) vagy az 5-lipoxigenáz inhibitorok kapcsolódó osztályába , de körültekintően kell eljárni.
Az AstraZeneca "Tisztelt Egészségügyi Szolgáltató" levele szerint a zafirlukaszt által kiváltott hepatotoxicitás túlnyomórészt nőknél fordult elő.
Churg-Strauss szindróma
A Chaf-Strauss- szindróma, más néven allergiás angiitis és granulomatosis előfordulásáról számoltak be zafirlukast, montelukast , pranlukast és más asztmás gyógyszerek alkalmazásakor. A Churg-Strauss-szindróma előfordulása olyan betegeknél fordul elő, akik hosszú ideje asztmában és orrmelléküreg-gyulladásban szenvednek , krónikus orális kortikoszteroidot használnak, és nemrégiben egy új asztmaellenes terápiát (például zafirlukast) kezdtek el a kortikoszteroidok elvékonyodásával összefüggésben. Míg a Churg-Strauss-tünetek kialakulásának pontos etiológiája a zafirlukast kezdete közelében nem ismert, úgy gondolják, hogy a krónikus kortikoszteroidok megvonása "leplezi" a korábban nem észlelt betegséget. Mivel a kortikoszteroid megvonása gyakran történik egy új asztmaellenes gyógyszer (például a zafirlukast) megkezdése során, ez megmagyarázza a ritka, de figyelemre méltó összefüggést. Ezek az esetek tévesen diagnosztizált asztmát jelenthetnek, mivel a Churg-Strauss-szindróma a légutak elzáródásának olyan tüneteit idézheti elő, amelyek hasonlóak az akut asztma súlyosbodásához. Mivel ezeket az asztmaszerű tüneteket a zafirlukast csökkenti, a Churg-Strauss tünetei (pl. Neuropathia) fokozódnak a szteroid által nyújtott szélesebb, gyulladáscsökkentő lefedettség hiánya miatt.
Túladagolás
A zafirlukaszt legnagyobb jelentett túladagolása 200 mg. Minden túladagolt beteg életben maradt. A jelentett tünetek közé tartozik a kiütés és a gyomorrontás.
Interakciók
Kábítószer-kölcsönhatások
A zafirlukaszt a májban gyógyszereket metabolizáló enzim, a citokróm P450 A 3 család A 4 alcsaládjának (CYP3A4) inhibitora . A Zafirlukast növelheti azoknak a gyógyszereknek a koncentrációját, amelyek metabolizálódnak a CYP3A4-en keresztül, mint például a warfarin antikoaguláns gyógyszerek, valamint a fenitoin és a karbamazepin epilepszia elleni gyógyszerek .
Gyógyszer-étel kölcsönhatások
A zafirlukaszt orális felszívódása (biohasznosulása) 40% -kal csökken, ha magas zsírtartalmú vagy magas fehérjetartalmú étkezés mellett fogyasztják. Az interakció elkerülése érdekében a zafirlukast éhgyomorra kell bevenni. Az éhgyomorra az étkezés elõtt egy órával vagy két órával azután kerül sor.
Gyógyszertan
Farmakodinamika
A Zafirlukast a ciszteinil-leukotrién-receptor 1 (CysLT1) antagonistája , amely a tüdő simaizomában, az intersticiális tüdő makrofágokban (a tüdő intersticiális terében működő fehérvérsejtek) és ritkán a hámsejtekben található. A CystLT1 a cisztein aminosavat tartalmazó leukotriének specifikus csoportjának receptora . Ezek a ciszteinil-leukotriének közé tartoznak a leukotrién C4 , a leukotrién D4 és a leukotrién E4 , amelyeket mind gyulladásos sejtek, például eozinofilek , bazofilek és makrofágok termelnek a tüdőben. A CysLT1-re kifejtett hatásuk révén ezek a leukotriének kiválthatják a hörgőszűkületet , egy olyan állapotot, amelyben a tüdő hörgőjáratai összeszűkülnek, ami a bronchiális asztmához kapcsolódó jellegzetes, reaktív légúti tünetekhez vezet . Úgy gondolják, hogy a leukotriének egyéb gyulladáscsökkentő hatásai, mint például a nyálkaürülés gátlása, valamint a nyálka szekréciójának és ödémájának serkentése, szerepet játszanak az allergiás nátha (más néven szénanátha) jellegzetes tüneteiben . Ezeknek a specifikus leukotriéneknek a gátlásával a zafirlukaszt gyulladásgátló hatást fejt ki a leukotrién által közvetített gyulladásos állapotok ellen.
Farmakokinetika
Abszorpció
Szájon át történő alkalmazás után a Zafirlukast gyorsan felszívódik a véráramba, és az adag bevételét követő 3 órán belül eléri a csúcs plazmaszintet . A csúcs plazmaszint a zafirlukaszt maximális koncentrációja a vérben.
terjesztés
A Zafirlukast mérsékelten oszlik el a test szöveteiben, látszólagos egyensúlyi eloszlási térfogata 70 liter. A zafirlukaszt nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, 99% -ban kötődik az albuminhoz . Az albumin az emberi plazmában található leggyakoribb fehérje, amely képes a gyógyszerek (például a zafirlkast) hordozására és szállítására az egész testben. Az in vivo kutatások azt mutatják, hogy a zafirlukasztnak alacsony a vér-agy gát behatolása. A vér-agy gát egy olyan védelmi rendszer, amely megakadályozza sok vegyi anyag bejutását az agyba.
Anyagcsere
A Zafirlukast kiterjedt máj metabolizmuson megy át inaktív metabolitokká. Zafirlukaszt elsősorban metabolizálja az enzim a CYP2C9 egy hidroxilezett metabolit.
Megszüntetés
A Zafirlukast elsősorban epével ürül, 20 liter / óra sebességgel. A vizeletben a Zafirlukast nem mutatható ki. Az átlagos terminális felezési idő 8-16 óra, lineáris kinetikát követve 80 mg-os dózisig.
Farmakogenomika
LTC4 szintáz
Az LTC4 szintetáz promoter genetikai polimorfizmusai megjósolhatják a zafirlukasztra adott választ. Az egy nukleotid polimorfizmus (SNP) A444C (a vad típusú DNS bázis adenin a gén 44. helyén mutálódott; citoszin van helyette), amely súlyos asztma fenotípussal társul, kimutatták, hogy csökkenti a klinikai válasz a zafirlukasztra (mindkettőnél, ha a genetikai változás heterozigóta vagy homozigóta volt).
CYP2C9
A zafirlukaszt a CYP2C9 májenzimben metabolizálódik . Azok a SNP-k, amelyek csökkentik a CYP2C9 működését (például a CYP2C9 * 3 és a CYP2C9 * 13 ), csökkenthetik a zafirlukaszt máj clearance-ét , ami a zafirlukast fokozott expozíciójához vezethet. Különösen a CYP2C9 * 3 polimorfizmussal fordul elő gyakrabban a dél / közép-ázsiai származású embereknél (10,165%), összehasonlítva a kaukázusi (7,083%), afroamerikai (1,170%), afrikai (1,033%), közelkeleti (9,312) emberekkel %), valamint a kelet-ázsiai (3,365%) ősök.
Kémia
Szintézis
A Zafirlukast a következő módszerrel szintetizálható:
Fiziokémiai tulajdonságok
A tiszta zafirlukaszt finom, fehér vagy halványsárga, amorf por formájában írja le. Gyakorlatilag vízben nem oldódik, metanolban kissé oldódik , és tetrahidrofuránban , dimetil-szulfoxidban és acetonban jól oldódik .
Történelem
A Zafirlukast volt az első ciszteinil-leukotrién receptor antagonista, amelyet az Egyesült Államokban engedélyeztek. A Zafirlukast 1996-ban hagyták jóvá.
Társadalom és kultúra
Közgazdaságtan
Míg az előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy a zafirlukast csökkentheti az egészségügyi költségeket, a zafirlukast alkalmazásának költséghatékonyságát nem igazolták.
Márkanevek
| A | Accolate, Accoleit, Aeronix |
| B | Benalucost |
| C | |
| D | |
| E | |
| F | Szabadság |
| G | |
| H | |
| én | |
| J | |
| K | |
| L | |
| M | Monokast |
| N | |
| O | Olmoran |
| P | |
| Q | |
| R | |
| S | |
| T | |
| U | |
| V | Ventair |
| W | |
| x | |
| Y | |
| Z | Zafnil, Zalukast, Zukast |
Kutatás
A cselekvés mechanizmusa
Egyes kutatások arra utalnak, hogy a zafirlukaszt valójában részleges inverz agonistaként működik a CysLT1 receptoron, bár a zafirlukaszt még mindig ezen a receptoron van antagonistaként osztályozva. Ennek a hatásnak a lehetséges klinikai jelentősége, ha igaz, nem ismert.
Egyéb jelzések
Van néhány bizonyíték, amely arra utal, hogy a zafirlukaszt előnyös lehet a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésében, akár ismert okból, például hideg hatására, akár ismeretlen okból (idiopátiás). Egy kísérleti tanulmány azt mutatta, hogy a zafirlukaszt némi haszonnal járhat cisztás fibrózis esetén . A beállítás a krónikus obstruktív pulmonáris rendellenesség (COPD), olyan betegség, amelyre jellemző a krónikus gyulladás a tüdő, a zafirlukast kimutatták, hogy javítja a tüdő működését.
Állatorvosi felhasználás
A Zafirlukast néha macskák bronchiális asztmájának kezelésére használják.
Hivatkozások
Külső linkek
- "Zafirlukast" . USA Nemzeti Orvostudományi Könyvtár .