Fenitoin - Phenytoin
 | |
 | |
| Klinikai adatok | |
|---|---|
| Kiejtés | / F ə n ɪ t oʊ ɪ n , f ɛ n ɪ t ɔɪ N / |
| Kereskedelmi nevek | Dilantin, mások |
| AHFS / Drugs.com | Monográfia |
| MedlinePlus | a682022 |
| Licencadatok | |
| Terhesség kategória |
|
| Az ügyintézés módjai |
Szájon át , intravénásan |
| Kábítószer -osztály | Antikonvulzív |
| ATC kód | |
| Jogi státusz | |
| Jogi státusz | |
| Farmakokinetikai adatok | |
| Biológiai hozzáférhetőség | 70–100% (orális), 24,4% (rektális) |
| Fehérje kötés | 95% |
| Anyagcsere | Máj |
| A cselekvés kezdete | 10-30 perc (intravénásan) |
| Eliminációs felezési idő | 10–22 óra |
| A cselekvés időtartama | 24 óra |
| Kiválasztás | Vizelet (23–70%), epe |
| Azonosítók | |
| |
| CAS -szám | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox műszerfal ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.298 
|
| Kémiai és fizikai adatok | |
| Képlet | C 15H 12N 2O 2 |
| Moláris tömeg | 252,273 g · mol −1 |
| 3D modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (mi ez?) (ellenőrizze)
| |
A fenitoin ( PHT ), amelyet többek között Dilantin márkanévvel forgalmaznak , görcsoldó gyógyszer . Hasznos a tónusos-klónikus rohamok (más néven grand mal görcsök) és a fokális görcsök megelőzésére , de nem a távollét rohamainak megelőzésére . Az intravénás formában, foszfenitoin , használják status epilepticus , hogy nem javul a benzodiazepinek . Bizonyos szívritmuszavarok vagy neuropátiás fájdalmak esetén is alkalmazható . Intravénásan vagy szájon át is bevehető . Az intravénás forma általában 30 percen belül kezd működni, és 24 órán keresztül hatásos. A megfelelő dózis meghatározásához meg lehet mérni a vérszintet.
Gyakori mellékhatások: hányinger, gyomorfájdalom, étvágytalanság, rossz koordináció, fokozott szőrnövekedés és az íny megnagyobbodása . A potenciálisan súlyos mellékhatások közé tartozik az álmosság , az önkárosodás , a májproblémák, a csontvelő -szuppresszió , az alacsony vérnyomás és a toxikus epidermális nekrolízis . Bizonyítékok vannak arra, hogy a terhesség alatt történő alkalmazás rendellenességeket okoz a babában. Biztonságosnak tűnik szoptatás alatt . Az alkohol befolyásolhatja a gyógyszer hatását.
A fenitoint először 1908 -ban készítette Heinrich Biltz német vegyész, és 1936 -ban hasznosnak találta a rohamoknál. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel . A fenitoin generikus gyógyszerként kapható . 2017 -ben ez volt a 221. leggyakrabban felírt gyógyszer az Egyesült Államokban, több mint kétmillió recepttel.
Orvosi felhasználások
Rohamok
- Tónus-klónikus rohamok : Főleg a tónusos-klónikus rohamok profilaxis kezelésében használják komplex tünetekkel (pszichomotoros rohamok). Az antikonvulzív hatás eléréséhez 5-10 napos adagolási időszakra lehet szükség.
- Fokális rohamok : Főleg a gócos rohamok kialakulásának elleni védekezésre használják, komplex tünetekkel (pszichomotoros és temporális lebeny rohamok ). Hatékony az autonóm tünetekkel járó fokális görcsök kezelésében is.
- Távollétrohamok : nem használják tiszta távollétű rohamok kezelésére, mivel fokozódik a rohamok gyakorisága. Azonban más görcsoldó szerekkel kombinálva is használható kombinált távollét és tónusos-klónikus rohamok idején.
- Görcsrohamok a műtét során: Egy 2018-as metaanalízis megállapította, hogy a korai epilepsziaellenes kezelés fenitoinnal vagy fenobarbitállal csökkentette a rohamok kockázatát az agydaganatok idegsebészeti beavatkozását követő első héten.
- Status epilepticus : A benzodiazepin sikertelen kezelése után kell figyelembe venni a lassú hatás miatt .
Egyéb
- Rendellenes szívritmus : alkalmazható kamrai tachycardia és hirtelen pitvari tachycardia epizódok kezelésére más antiaritmiás gyógyszerek vagy kardioverzió sikertelensége után. Ez egy osztály 1b antiaritmiás .
- Digoxin toxicitás : Az intravénás készítmény a szívglikozid toxicitás okozta ritmuszavarok választott gyógyszere .
- Trigeminus neuralgia : A karbamazepin második választott gyógyszere .
Különleges szempontok
- A fenitoin szűk terápiás indexű . Az antikonvulzív hatás terápiás tartománya 10–20 μg/ml, az antiaritmiás hatás pedig 10–20 μg/ml.
- Kerülje az intramuszkuláris készítmény adását, kivéve, ha szükséges a bőrsejtek pusztulása és a szövetek helyi megsemmisülése miatt.
- Idős betegeknél a toxicitás korábbi jelei jelentkezhetnek.
- Az elhízottaknál az ideális testsúlyt kell használni az adagolás kiszámításához.
- Terhesség: D terhességi kategória a magzati hidantoin szindróma és a magzati vérzés kockázata miatt . Mindazonáltal a rohamok optimális kontrollja nagyon fontos a terhesség alatt, ezért a gyógyszer folytatható, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. A terhesség alatti plazmatérfogat -növekedés következtében a gyógyszer koncentrációjának csökkenése miatt előfordulhat, hogy a fenitoin dózisát növelni kell, ha ez csak a rohamkezelés lehetősége.
- Szoptatás: A gyártó nem javasolja a szoptatást, mivel a fenitoin alacsony koncentrációja kiválasztódik az anyatejbe.
- Májbetegség: Ne használjon szájon át telítő adagot. Fontolja meg a csökkentett fenntartó dózis alkalmazását.
- Vesebetegség: Ne használjon szájon át telítő adagot. Kezdheti a szokásos fenntartó adaggal, és szükség szerint módosíthatja.
- Az intravénás alkalmazás ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél sinus bradycardia , sinoatrialis blokk , másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk , Stokes-Adams-szindróma vagy túlérzékenység áll fenn a fenitoinnal, más hidantoinokkal vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben.
Mellékhatások
Gyakori mellékhatások: hányinger, gyomorfájdalom, étvágytalanság, rossz koordináció, fokozott szőrnövekedés és az íny megnagyobbodása . A potenciálisan súlyos mellékhatások közé tartozik az álmosság , az önkárosodás , a májproblémák, a csontvelő -szuppresszió , az alacsony vérnyomás és a toxikus epidermális nekrolízis . Bizonyítékok vannak arra, hogy a terhesség alatt történő alkalmazás rendellenességeket okoz a babában. Használata biztonságosnak tűnik szoptatás alatt . Az alkohol befolyásolhatja a gyógyszer hatását.
Szív és erek
Súlyosan alacsony vérnyomás és kóros szívritmus figyelhető meg a IV -es fenitoin gyors infúziójával. Az infúzió nem haladhatja meg az 50 mg/perc értéket felnőtteknél vagy 1-3 mg/kg/perc (vagy 50 mg/perc, attól függően, hogy melyik a lassabb). A szívmonitorozást az IV infúzió alatt és után kell elvégezni. Ezen kockázatok miatt lehetőség szerint orális fenitoint kell alkalmazni.
Neurológiai
Terápiás dózisokban a fenitoin oldalirányú tekintettel nystagmust okozhat . Toxikus dózisok esetén a betegek vertikális nystagmust, kettős látást , nyugtatást , homályos beszédet, kisagyi ataxiát és remegést tapasztalnak . Ha a fenitoint hirtelen abbahagyják, ez fokozhatja a rohamok gyakoriságát, beleértve az epilepsziás állapotot is .
A fenitoin hosszú ideig felhalmozódhat az agykéregben , ami a kisagy atrófiáját okozhatja . Az atrófia mértéke összefügg a fenitoin -kezelés időtartamával, és nem függ a gyógyszer adagolásától.
A fenitoinról ismert, hogy a perifériás neuropátia kialakulásának okozó tényezője .
Vér
A folát az élelmiszerekben poliglutamát formában van jelen, amelyet a bélkonjugáz monoglutamáttá alakít , hogy a jejunum felszívja. A fenitoin gátolja ezt az enzimet, ezáltal foláthiányt és ezáltal megaloblasztos vérszegénységet okoz . Egyéb mellékhatások lehetnek: agranulocitózis , aplasztikus anaemia , csökkent fehérvérsejtszám és alacsony vérlemezkeszám .
Terhesség
A fenitoin ismert teratogén , mivel a fenitoinnak kitett gyermekeknél nagyobb a születési rendellenességek kockázata, mint az epilepsziás nőknél és a kezeletlen epilepsziában szenvedő nőknél született gyermekeknél. A születési rendellenességek, amelyek előfordulnak körülbelül 6% kitett gyermekek közé tartoznak a velőcső , szív hibák és craniofacialis rendellenességek . A szindróma craniofacialis rendellenességekből áll (széles orrhíd, ajak- és szájpadhasadék, kisebb, mint a normál fej ). Az IQ -ra gyakorolt hatást nem lehet meghatározni, mivel egyetlen vizsgálatban sem alkalmaznak fenitoint monoterápiában, azonban a gyengébb nyelvi képességek és a késleltetett motoros fejlődés összefüggésbe hozható a fenitoin terhesség alatti használatával. Ez a szindróma a jól leírt magzati alkohol -szindrómához hasonlít, és " magzati hidantoin-szindrómának " is nevezték . Egyesek azt javasolják, hogy kerüljék a többterápiát és tartsák fenn a lehető legkisebb adagot a terhesség alatt, de elismerik, hogy a jelenlegi adatok nem bizonyítják a dózis hatását a születési rendellenességek kockázatára. Az epilepsziás és antiepileptikus gyógyszeres terhességi nyilvántartás által most gyűjtött adatok egy napon végleges választ adhatnak erre a kérdésre.
Rák
Nincs jó bizonyíték arra, hogy a fenitoin emberi rákkeltő .
Száj
A fenitoin összefüggésbe hozható a gyógyszer okozta ínynagyobbodással (az íny túlnövekedésével), valószínűleg a fent említett foláthiány miatt; Valójában a randomizált, kontrollált vizsgálatból származó bizonyítékok azt sugallják, hogy a folsav -kiegészítés megakadályozhatja az íny megnagyobbodását azoknál a gyermekeknél, akik fenitoint szednek. A fogíny elváltozások kiváltásához szükséges plazmakoncentrációkat nem határozták meg egyértelműen. A hatások a következőkből állnak: vérzés szondázáskor, fokozott ínyváladék , kifejezett ínygyulladásos válasz a lepedék szintjére, egyes esetekben csontvesztéssel, de fogleválás nélkül.
Bőr
Hypertrichosis , Stevens – Johnson -szindróma , lila kesztyű -szindróma , kiütés, hámló bőrgyulladás , viszketés , túlzott szőrösség és az arcvonások durvasága figyelhető meg a fenitoint szedőknél.
A fenitoin-terápiát életveszélyes Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és toxikus epidermális nekrolízis (TEN) bőrreakciókhoz kötötték . Ezek az állapotok szignifikánsan gyakoribbak egy bizonyos HLA-B allél , a HLA-B*1502 betegeknél . Ez az allél szinte kizárólag Ázsia széles területein, köztük a dél -ázsiai indiánokban előforduló betegeknél fordul elő.
A fenitoint elsősorban a CYP2C9 enzim metabolizálja inaktív formájába . A CYP2C9 génen belüli olyan változások, amelyek az enzimatikus aktivitás csökkenését eredményezik, összefüggésben vannak a megnövekedett fenitoin koncentrációval, valamint a megnövekedett koncentrációk miatti gyógyszer toxicitással kapcsolatos jelentésekkel. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) megjegyzi a fenitoin-gyógyszer címkéjén, hogy mivel szilárd bizonyítékok állnak rendelkezésre a HLA-B*1502 és az SJS vagy TEN kialakulásának kockázatának összekapcsolására a karbamazepint szedő betegeknél , fontolóra kell venni a fenitoin alternatívájának elkerülését. karbamazepin ezt az allélt hordozó betegeknél.
Immunrendszer
A fenitoinról ismert, hogy gyógyszer okozta lupust okoz .
A fenitoin a reverzibilis IgA -hiány indukciójával is összefügg .
Pszichológiai
A fenitoin növelheti az öngyilkossági gondolatok vagy magatartás kockázatát. A fenitoinnal kezelt embereket figyelni kell a hangulatváltozásokra, a depresszió kialakulására vagy súlyosbodására, és/vagy az öngyilkossági gondolatokra vagy viselkedésre.
Csontok
A krónikus fenitoin -használat csökkent csontsűrűséget és fokozott csonttöréseket okoz. A fenitoin metabolizáló enzimeket indukál a májban. Ez a D -vitamin fokozott anyagcseréjéhez , ezáltal a D -vitamin szint csökkenéséhez vezet. A D -vitamin hiánya , valamint a vér alacsony kalcium- és foszfáttartalma csökkenti a csontok ásványi sűrűségét.
Interakciók
A fenitoin a különböző gyógyszerek májbomlásáért felelős P450 enzim CYP3A4 és CYP2C9 családjának induktora .
A National Institutes of Health 1981 -es tanulmánya kimutatta, hogy a fenitoinnal egyidejűleg alkalmazott antacidok "nemcsak a felszívódás mértékét, hanem a felszívódás sebességét is megváltoztatták. A peptikus fekélyben alkalmazott antacidok csökkenthetik az egyszeri adag AUC -jét A betegeket figyelmeztetni kell az antacidok és a fenitoin együttes alkalmazására. "
A warfarin és a trimetoprim növeli a szérum fenitoin szintjét és meghosszabbítja a fenitoin felezési idejét az anyagcsere gátlásával. Ha lehetséges, fontolja meg más lehetőségek használatát.
Gyógyszertan
A cselekvés mechanizmusa
Úgy gondolják, hogy a fenitoin védelmet nyújt a rohamok ellen, mivel feszültségfüggő nátriumcsatornák blokkját okozza . Ez blokkolja az akciós potenciálok folyamatos, nagyfrekvenciás, ismétlődő tüzelését . Ezt úgy érik el, hogy csökkentik a nátrium-függő akciós potenciál amplitúdóját az egyensúlyi állapot inaktiválásának fokozásával. A nátriumcsatornák három fő alakban léteznek: nyugalmi állapotban, nyitott állapotban és inaktív állapotban.
A fenitoin elsősorban a nátrium -csatorna inaktív formájához kötődik. Mivel időbe telik, amíg a megkötött gyógyszer elkülönül az inaktív csatornától, a csatorna időfüggő blokkja van. Mivel az inaktív csatornák arányát növeli a membrán depolarizációja és az ismétlődő égetés, a fenitoin-nátrium által az inaktív állapothoz való kötődés feszültségfüggő, használatfüggő és időfüggő nátrium-függő akciós potenciál blokkot eredményezhet.
Úgy tűnik, hogy a hatás elsődleges helye a motoros kéreg, ahol a rohamaktivitás terjedése gátolt. Valószínűleg azáltal, hogy elősegíti a neuronokból származó nátrium -kiáramlást, a fenitoin stabilizálja a küszöböt a túlzott ingerlékenységgel szemben, amelyet túlzott ingerlés vagy környezeti változások okoznak, amelyek csökkenthetik a membrán nátriumgradienst. Ez magában foglalja a poszt-tetániás potenciál csökkentését a szinapszisoknál, ami megakadályozza, hogy a kortikális görcsös gócok felrobbanjanak a szomszédos kéregterületeken. A fenitoin csökkenti a generalizált tónusos-klónikus rohamok tónusos fázisáért felelős agytörzsi központok maximális aktivitását.
Farmakokinetika
A fenitoin eliminációs kinetikája vegyes rendű, nem lineáris eliminációs viselkedést mutat terápiás koncentrációk esetén. Ahol a fenitoin alacsony koncentrációban van, azt elsőrendű kinetika , nagy koncentrációban pedig nullarendű kinetika tisztítja . Az adag kismértékű növelése a gyógyszer koncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet, mivel az elimináció telített lesz. Az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő gyakran több, mint 2 hét.
Történelem
A fenitoint (difenilhidantoint) először Heinrich Biltz német vegyész szintetizálta 1908-ban. Biltz eladta felfedezését a Parke-Davisnek, amely nem talált azonnali felhasználásra. 1938 -ban külső tudósok, köztük H. Houston Merritt és Tracy Putnam felfedezték a fenitoin hasznosságát a görcsök ellenőrzésében, anélkül, hogy a fenobarbitálhoz kapcsolódó nyugtató hatásokat kifejtenék .
Szerint a Goodman és Gilman Pharmacological Basis of Therapeutics
A kálium -bromid és a fenobarbitál fertőtlenítő tulajdonságainak korábbi véletlen felfedezésével ellentétben a fenitoin a fenobarbitál nem nyugtató szerkezeti rokonai körében végzett keresés eredménye, olyan szerek keresésére, amelyek képesek laboratóriumi állatokban az elektrosokk -görcsök elnyomására.
Az FDA 1953 -ban hagyta jóvá rohamok kezelésére.
Jack Dreyfus , alapítója a Dreyfus alap lett az egyik fő támogatója a fenitoin, mint eszközt vezérlő idegesség és a depresszió , amikor megkapta a receptet Dilantin 1966-ban azt állította, hogy a mellékelt nagy mennyiségű drog Richard Nixon egész késő 1960 -as évek és az 1970 -es évek eleje, bár ezt a Fehér Ház korábbi segédjei és elnöki történészek vitatják. Dreyfus fenitoinnal kapcsolatos tapasztalatait az Egy figyelemre méltó gyógyszer figyelmen kívül hagyta című könyve ismerteti . Annak ellenére, hogy a személyi finanszírozás több mint 70 millió dollár volt, az ő törekvése, hogy a fenitoint alternatív felhasználásra értékeljék, kevés hatással volt az orvosi közösségre. Ennek részben az volt az oka, hogy Parke-Davis nem volt hajlandó szabadalmi életének vége felé befektetni egy gyógyszerbe, részben pedig a különböző vizsgálatok vegyes eredményei miatt.
2008 -ban a gyógyszer felkerült az FDA Potenciális jelek a súlyos kockázatok listájára, hogy további értékelésre kerüljön jóváhagyás céljából. A lista azokat a gyógyszereket azonosítja, amelyeket az FDA potenciális biztonsági problémának azonosított, de nem jelenti azt, hogy az FDA ok -okozati összefüggést azonosított a gyógyszer és a felsorolt kockázat között. Ennek a problémának a kezelésére a Dilantin injekció címkézésének Figyelmeztetések és óvintézkedések szakaszát frissítették, hogy 2011 novemberében további információkat tartalmazzon a lila kesztyű -szindrómáról.
Társadalom és kultúra
Közgazdaságtan
A fenitoin generikus gyógyszerként kapható.
2012 szeptembere óta az Egyesült Királyságban a forgalombahozatali engedélyt az ír dublini Flynn Pharma Ltd birtokolja , és a termék, bár azonos, Phenytoin Sodium xx mg Flynn kemény kapszula. (A névben szereplő xx mg az erősségre vonatkozik - például "Fenitoin -nátrium 25 mg Flynn kemény kapszula"). A kapszulákat továbbra is a Pfizer Goedecke leányvállalatának németországi freiburgi üzeme gyártja , és továbbra is az Epanutin nyomtatott. Miután a Pfizer eladta az Egyesült Királyságban forgalmazási engedélyt a Flynn Pharma-nak, az Epanutin feliratú 28 csomag 25 mg-os fenitoin-nátrium-kapszula ára 66p-ről (kb. 0,88 USD) 15,74 GBP-ra (kb. 25,06 USD) emelkedett . A kapszulák más erősségeit is felment az ára ugyanaz faktor 2384%, költségszámítás a brit Nemzeti Egészségügyi Szolgálat egy extra GB £ 43 millió (körülbelül $ 68440000) évente. A vállalatokat a Verseny- és Piaci Hatósághoz (CMA) küldték, akik megállapították, hogy a piaci erőfölényüket kihasználva "túlzott és tisztességtelen" árakat vetettek ki.
A CMA rekord összegű, 84,2 millió GBP bírságot szabott ki a gyártó Pfizerre, és 5,2 millió GBP bírságot a forgalmazó Flynn Pharma -ra, és kötelezte a vállalatokat, hogy csökkentsék áraikat.
Kereskedelmi nevek
A fenitoint világszerte számos márkanév alatt forgalmazzák.
Kutatás
Az előzetes bizonyítékok azt sugallják, hogy a helyi fenitoin hasznos a sebgyógyításban krónikus bőrsérülteknél. Egy metaanalízis is alátámasztotta a fenitoin alkalmazását különböző fekélyek kezelésében.
Egyes klinikai vizsgálatok azt vizsgálták, hogy a fenitoin használható -e neuroprotektorként a szklerózis multiplexben .
Hivatkozások
További irodalom
- Dean L (2016). "Fenitoin terápia és HLA-B*15: 02 és CYP2C9 genotípusok" . Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS és mtsai. (szerk.). Orvosi genetikai összefoglalók . Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ (NCBI). PMID 28520374 . Könyvespolc azonosító: NBK385287.
Külső linkek
- "Fenitoin" . Gyógyszerinformációs portál . Amerikai Országos Orvostudományi Könyvtár.
- Heinrich Biltz 1901. évi német nyelvű, fenitoinszintézisről szóló cikkének angol fordítása