Ciszteinil -leukotrién -receptor 1 - Cysteinyl leukotriene receptor 1
A ciszteinil -leukotrién -receptor 1 , más néven CYSLTR1 , a ciszteinil -leukotriének (LT) receptora (lásd leukotriének#Ciszteinil -leukotriének ). A CYSLTR1 ezen ciszteinil -LT -k (CysLT -k; azaz LTC4 , LTD4 és sokkal kisebb mértékben LTE4 ) megkötésével hozzájárul az allergiás és túlérzékenységi reakciók közvetítéséhez emberekben, valamint más állatok reakcióinak modelljeihez.
Gén
A humán CysLTR1 gén az Xq13-Xq21 pozícióban lévő X kromoszómára térképez, három exont tartalmaz, a teljes nyitott leolvasási kerettel a 3. exonban, és egy 337 aminosavból álló fehérjét kódol . A CYSLTR1 gén promoter régiója 665-30 bp távolságra van a transzkripció kiindulási helyétől.
Kifejezés
CYSLTR1 mRNS expresszálódik a tüdő simaizom , tüdő makrofágok , monociták , eozinofilek , bazofilek , neutrofilek , vérlemezkék , a T-sejtek , B-limfociták , pluripotens hematopoetikus őssejtek ( CD34 +), hízósejtek , hasnyálmirigy , vékonybél , a prosztata , intersticiális sejtek a a orrnyálkahártya , a légúti simaizom sejtek, bronchiális fibroblasztok és a vaszkuláris endoteliális sejtek .
Funkció
A CysLTR1 egy G fehérjéhez kapcsolt receptor, amely kapcsolódik a CysLT ligandumaihoz , és amikor azokhoz kötődik, aktiválja a kapcsolt G fehérje Gq alfa alegységét és/vagy Ga alegységét , a sejttípustól függően. Ezeken a G-fehérjéken és alegységeiken keresztül hatva, a ligandumhoz kötött CysLTR1 aktiválja a sejtek működéséhez vezető utak sorozatát (részletekért lásd a Gq alfa alegység#funkciót és a Ga alegység#funkciót ); a cysLT -k hatékonyságának sorrendje a CysLTR1 stimulálásában az LTD4> LTC4> LTE4 LTE4 -el valószínűleg nem rendelkezik elegendő potenciállal ahhoz, hogy sok aktivitást biztosítson a CysLTR1 -en keresztül in vivo.
A CysLTR1 LTC4 és/vagy LTD4 által történő aktiválása állatmodellekben és emberekben a következőket okozza: légúti hörgőszűkület és a hörgőszűkítő szerekkel, például hisztaminnal szembeni túlérzékenység ; fokozott vaszkuláris permeabilitás, ödéma, eozinofilek és neutrofilek beáramlása, simaizom -proliferáció, kollagénlerakódás és fibrózis a különböző szöveti helyeken; és mucinkiválasztás által kehelysejtek , kehelysejtek metaplázia , és epiteliális sejt hipertrófiát a membránok a légutakat. Az állatmodell és az emberi szövet ( preklinikai vizsgálatok ) a CysLTR1 antagonistákat védő/helyreállító hatásokkal jelzik az agyi sérülések (trauma-, iszkémia- és hidegindukált), szklerózis multiplex , autoimmun encephalomyelitis , Alzheimer-kór és Parkinson-kór modelljeiben. . A CysLTR1 aktiválása állatmodellekben is összefügg a vér-agy gát csökkentésével (azaz az agyi hajszálerek permeabilitásának növelésével a vér oldható elemeinek elemeivel), valamint elősegíti a vér leukociták mozgását az agyszövetekbe; ezek a hatások növelhetik az epilepsziás rohamok kialakulását és gyakoriságát , valamint a leukociták által hordozott vírusok, például a HIV-1 bejutását az agyszövetbe.
A CysLTR1 fokozott expresszióját figyelték meg a húgyhólyag átmeneti sejtes karcinómájában , neuroblasztómában és más agydaganatokban, prosztatarákban, emlőrákban és vastagbélrákban (CRC); Valójában a CysLTR1 tumor expressziója rossz túlélési előrejelzésekkel jár emlőrákos és CRC -s betegekben, és a CysLTR1 gyógyszer -gátlói blokkolják a CRC -sejtek és a tumorok in vivo, illetve in vivo (állatmodell) növekedését. A CysLTR1 rákellenes hatásai a CRC-ben a CRC-sejtek szaporodását és túlélését fokozó utak szabályozásának képessége miatt jelentkeznek.
Más cysLT receptorok közé tartozik a ciszteinil -leukotrién -2 -receptor (azaz a CysLTR2) és a GPR99 (más néven oxoglutarát -receptor, és néha CysLTR3). A cysLT -k hatékonyságának sorrendje a CysLTR2 stimulálásában az LTD4 = LTC4> LTE4, míg az LTE4 valószínűleg nem rendelkezik elegendő potenciállal ahhoz, hogy sok aktivitást biztosítson a CysLTR2 -n keresztül in vivo. A GPR99 fontos receptornak tűnik a CysLT -k, különösen az LTE4 számára. A CysLT-k az LTE4> LTC4> LTD4 relatív potenciálját mutatják a GPR99-hordozó sejtek GPR99-hiányos egerekkel történő stimulálásában, amelyek dózisfüggő érrendszeri permeabilitási válaszvesztést mutatnak a bőrben az LTE4-re, de nem az LTC4-re vagy az LTD4-re. Ez és más adatok arra utalnak, hogy a GPR99 fontos receptor az LTE4 in vivo hatásaihoz, de nem az LTD4 vagy az LTC4
A GPR17 -receptort, amelyet uracil -nukleotid /ciszteinil -leukotrién -receptornak is neveznek, kezdetben az LTC4, LTD4 és uracil -nukleotidok receptoraként határozták meg . A különböző laboratóriumok újabb tanulmányai azonban nem tudták megerősíteni ezeket az eredményeket; azt találták, hogy a GPR17-et hordozó sejtek nem reagáltak ezekre a CysLT-re vagy nukleotidokra, de azt találták, hogy mind a CysLTR1, mind a GPR17 receptorokat expresszáló sejtek jelentősen csökkentik az LTC4 kötődését, és hogy a GPR17 hiányzó egerek hiper-reagálnak az igE- indukált passzív bőr anafilaxiára. Ezért úgy tűnik, hogy a GPR17 gátolja a CysLTR1 -et, legalábbis ezekben a modellrendszerekben. Ezekkel a vizsgálatokkal szembeötlően ellentétben az idegszövetekre koncentráló vizsgálatok továbbra is azt találják, hogy az oligodendrocita progenitor sejtek GPR17 -et expresszálnak, és ezen a receptoron keresztül reagálnak az LTC4, LTD4 és bizonyos purinokra (lásd GPR17#funkció ).
A purinerg receptor , a P2Y12 , bár nem közvetlenül kötődik vagy nem reagál a CysLT-ekre, úgy tűnik, hogy a CysLT1 aktiválása következtében aktiválódik: a P2Y12 aktiváció blokkolása akár receptor kimerüléssel, akár farmakológiai módszerekkel gátolja a CysLT-k számos CysLTR1-függő hatását a különböző sejtekben típusok in vitro, valamint az allergiás betegség állatmodelljében.
Ligandok
A fő CysLT-k, azaz az LTC4 , LTD4 és az LTE4 az arachidonsav metabolitjai, amelyeket az 5-lipoxigenáz enzim, az ALOX5 termel , főleg a gyulladás , allergia és egyéb immunválaszok szabályozásában részt vevő sejtek , például neutrofilek , eozinofilek , bazofilek , monociták , makrofágok , hízósejtek , dendritikus sejtek és B-limfociták . Az ALOX5 az arachidonsavat metabolizálja az 5,6- epoxid prekurzorrá, az LTA4-re, amelyet ezután az LTC4 szintáz hat, amely a γ-glutamil-ciszteinil-glicin-tripeptidet (azaz glutationt ) a közbenső termék 6-os szénéhez kapcsolja, ezáltal LTC4 szintetázt képezve. Az LTC4 ezután kilép származási sejtjeiből az MRP1 transzporteren (ABCC1) keresztül, és a sejtfelszínhez kapcsolódó gamma-glutamiltranszferáz és dipeptidáz peptidáz enzimek által gyorsan átalakul LTD4- vé, majd LTE4- vé ) a γ-glutamil-, majd glicinmaradékok egymás utáni eltávolításával .
Génpolimorfizmus
927T / C (nukleotid timin helyettesíti citozin pozícióban 97 a CysLTR1 gén) gén polimorfizmus a kódoló régióját CysLTR1 kimutatták, hogy prediktívek az súlyosságának atópia (azaz hajlam fejlődő bizonyos allergiás túlérzékenységi reakciók), de nem a kapcsolódó asztmás, 341 kaukázusi populációban, az Egyesült Királyság Southampton környékéről származó, testvérpár családban. Ez az atópiás súlyosság a női testvéreknél volt a legnyilvánvalóbb, de ennek a polimorfizmusnak az előfordulási gyakorisága rendkívül alacsony, és a 927T/C gén és a termékfehérje funkcionalitása még ismeretlen.
A Tristan da Cunha kis távoli, távoli dél -atlanti -óceáni sziget lakossága (266 állandó, genetikailag elszigetelt lakos) magas atópiás és asztmás előfordulást szenved. A CysLTR1 géntermék -variáns , 300G/S (azaz az aminosav -glicin helyettesíti a szerint a CysLTR1 -fehérje 300 -as pozíciójában), kimutatták, hogy ebben a populációban szignifikánsan összefügg az atópiával. A CysLTR1 300S változat szignifikánsan fokozott érzékenységet mutatott az LTD4 és az LTC4 iránt, ami arra utal, hogy ez a túlérzékenység az atópiával való összefüggés alapja.
Klinikai jelentőség
A CysLT -re reagáló egyéb receptorok ellenére a CysLTR1 kritikus fontosságú a CysLT -re adott patológiás válaszok közvetítésében emberekben. A Montelukast , a Zafirlukast és a Pranlukast a CysLTR1 szelektív receptor antagonistái , de nem a CysLTR2. Ezeket a gyógyszereket használják és/vagy hatékonynak bizonyítják allergiás és nem allergiás betegségek, például allergén által kiváltott asztma és nátha megelőzésére és krónikus kezelésére . nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek által kiváltott asztma és nátha (lásd Aspirin okozta asztma ); testmozgás és hideg levegő okozta asztma (lásd: Gyakorlat által kiváltott hörgőszűkület ); és gyermekkori alvási apnoe az adenotonsillaris hipertrófia miatt (lásd: szerzett nem gyulladásos myopathia#diéta és trauma okozta myopathia ). Mindazonáltal az ezekre a lukaszt gyógyszerekre adott válaszok nagymértékben eltérnek attól, hogy a gyógyszerek meglehetősen magas arányban mutatnak rossz válaszokat, és a betegek ~ 20% -a nem számolt be arról, hogy a tünetek megváltoztak ezekkel a szerekkel. Lehetségesnek tűnik, hogy a CysLTR2, GPR99 vagy más receptorok CysLT -re adott válaszai hozzájárulhatnak ezekhez a betegségekhez.
Lásd még
Hivatkozások
További irodalom
- Gronert K, Martinsson-Niskanen T, Ravasi S, Chiang N, Serhan CN (2001. január). "A rekombináns humán leukotrién D (4), a leukotrién B (4) és a lipoxin A (4) receptorok szelektivitása aszpirin által kiváltott 15-epi-LXA (4) és az érrendszeri és gyulladásos válaszok szabályozása" . Az American Journal of Pathology . 158. (1): 3–9. doi : 10.1016/S0002-9440 (10) 63937-5 . PMC 1850279 . PMID 11141472 .
- Sjöström M, Jakobsson PJ, Heimburger M, Palmblad J, Haeggström JZ (2001. május). "Az emberi köldökvénás endoteliális sejtek C4 leukotriént termelnek a 2. típusú mikroszómális glutation S-transzferázon keresztül, és kifejezik a CysLT (1) receptort" . European Journal of Biochemistry / FEBS . 268 (9): 2578–86. doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02142.x . PMID 11322876 .
- Mellor EA, Maekawa A, Austen KF, Boyce JA (2001. július). "A ciszteinil -leukotrién -receptor 1 szintén pirimidinerg receptor, és humán hízósejtek fejezik ki" . Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleményei . 98 (14): 7964–9. doi : 10.1073/pnas.141221498 . PMC 35451 . PMID 11438743 .
- Mita H, Hasegawa M, Saito H, Akiyama K (2001. november). "A ciszteinil -leukotrién -receptor mRNS szintje az emberi perifériás leukocitákban: szignifikánsan magasabb a ciszteinil -leukotrién -receptor 2 mRNS expressziója eozinofilekben". Klinikai és kísérleti allergia . 31 (11): 1714–23. doi : 10.1046/j.1365-2222.2001.01184.x . PMID 11696047 . S2CID 43278015 .
- Shirasaki H, Kanaizumi E, Watanabe K, Matsui T, Sato J, Narita S, Rautiainen M, Himi T (2002. július). "A ciszteinil -leukotrién 1 receptor expressziója és lokalizációja az emberi orrnyálkahártyában". Klinikai és kísérleti allergia . 32 (7): 1007–12. doi : 10.1046/j.1365-2222.2002.01425.x . PMID 12100046 . S2CID 25871662 .
- Ohshima N, Nagase H, Koshino T, Miyamasu M, Yamaguchi M, Hirai K, Yamamoto K, Fujisawa T, Nakagawa N, Kishikawa K, Morita Y (2002. szeptember). "Funkcionális tanulmány a CysLT (1) receptorokról emberi eozinofilekben". Allergia és immunológia nemzetközi archívuma . 129. (1): 67–75. doi : 10.1159/000065175 . PMID 12373000 . S2CID 11948102 .
- Ohd JF, Nielsen CK, Campbell J, Landberg G, Löfberg H, Sjölander A (2003. január). "A leukotrién D4 receptor CysLT1, COX-2 és más sejt túlélési faktorok expressziója kolorektális adenokarcinómákban". Gasztroenterológia . 124. (1): 57–70. doi : 10.1053/gast.2003.50011 . PMID 12512030 .
- Chibana K, Ishii Y, Asakura T, Fukuda T (2003. április). "A ciszteinil-leukotrién-1 receptor IL-13 általi szabályozása lehetővé teszi, hogy az emberi tüdőfibroblasztok reagáljanak a leukotrién C4-re és eotaxint termeljenek" . Journal of Immunology . 170 (8): 4290-5. doi : 10.4049/jimmunol.170.8.4290 . PMID 12682264 .
- Espinosa K, Bossé Y, Stankova J, Rola-Pleszczynski M (2003. május). "A CysLT1 receptorok TGF-béta és IL-13 általi felülszabályozása összefüggésben áll a hörgő simaizomsejtek proliferációjával az LTD4 hatására". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 111 (5): 1032–40. doi : 10.1067/mai.2003.1451 . PMID 12743568 .
- Walch L, Norel X, Gascard JP, Brink C (2003). "Az arachidonsav gátolja a ciszteinil-leukotrién-receptor aktiválódását az emberi tüdőerekben". Előrelépések a prosztaglandin, a leukotrién és más bioaktív lipidkutatások terén . A kísérleti orvostudomány és a biológia fejlődése . 525 . 75–9. doi : 10.1007/978-1-4419-9194-2_15 . ISBN 978-1-4613-4831-3. PMID 12751740 .
- Nielsen CK, Ohd JF, Wikström K, Massoumi R, Paruchuri S, Juhas M, Sjölander A (2003). "A CYSLT1 és az 5-lipoxigenáz leukotriénreceptor túlszabályozott a vastagbélrákban." A CysLT1 és az 5-lipoxigenáz leukotriénreceptor felülszabályozott a vastagbélrákban . A kísérleti orvostudomány és a biológia fejlődése . 525 . 201–4. doi : 10.1007/978-1-4419-9194-2_43 . ISBN 978-1-4613-4831-3. PMID 12751768 .
- Mechiche H, Naline E, Candenas L, Pinto FM, Birembault P, Advenier C, Devillier P (2003. július). "A ciszteinil -leukotriének hatása a kis humán hörgőkre és a montelukaszt és metabolitjai antagonista aktivitása". Klinikai és kísérleti allergia . 33 (7): 887–94. doi : 10.1046/j.1365-2222.2003.01696.x . PMID 12859443 . S2CID 37457415 .
- Yang G, Haczku A, Chen H, Martin V, Galczenski H, Tomer Y, Van Besien CR, Evans JF, Panettieri RA, Funk CD, Van Beisen CR (2004. május). "A humán CysLT1 receptor transzgenikus simaizom -expressziója az egér légutak fokozott reagálását váltja ki a leukotrién D4 -re". American Journal of Physiology. Tüdősejt- és molekuláris élettan . 286. (5) bekezdés: L992–1001. doi : 10.1152/ajplung.00367.2003 . PMID 15064240 .
- Naik S, Billington CK, Pascual RM, Deshpande DA, Stefano FP, Kohout TA, Eckman DM, Benovic JL, Penn RB (2005. március). "Ciszteinil -leukotrién 1 -es típusú receptor internalizációjának és jelátvitelének szabályozása" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (10): 8722–32. doi : 10.1074/jbc.M413014200 . PMID 15590629 .
- Corrigan C, Mallett K, Ying S, Roberts D, Parikh A, Scadding G, Lee T (2005. február). "A cysteinil leukotrién receptorok, a cysLT (1) és a cysLT (2) expressziója aszpirin-érzékeny és aszpirin-toleráns krónikus rhinosinusitisben". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 115 (2): 316–22. doi : 10.1016/j.jaci.2004.10.051 . PMID 15696087 .
Külső linkek
- "Leukotrién receptorok: CysLT 1 " . IUPHAR receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Nemzetközi Alap- és Klinikai Farmakológiai Szövetség.
- Az előzetes tervezetben rendelkezésre álló strukturális információk áttekintése az UniProt : Q9Y271 (ciszteinil-leukotrién-receptor 1) PDBe-KB-ban .
Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .