gamma -aminosav - gamma-Aminobutyric acid

A "GABA" átirányít ide. A többi felhasználásról lásd: Gaba (egyértelműsítés) .


gamma -aminosav -sav
Egyszerűsített szerkezeti képlet
GABA molekula
Nevek
Előnyben részesített IUPAC név
4-Aminobutánsav
Azonosítók
3D modell ( JSmol )
906818
ChEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.000.235 Szerkessze ezt a Wikidatában
EK -szám
49775
KEGG
Háló gamma-aminosav+sav
RTECS szám
UNII
  • InChI = 1S/C4H9NO2/c5-3-1-2-4 (6) 7/h1-3,5H2, (H, 6,7) jelölje beY
    Kulcs: BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N jelölje beY
  • InChI = 1/C4H9NO2/c5-3-1-2-4 (6) 7/h1-3,5H2, (H, 6,7)
    Kulcs: BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYAC
  • NCCCC (= O) O
Tulajdonságok
C 4 H 9 NO 2
Moláris tömeg 103,120 g/mol
Megjelenés fehér, mikrokristályos por
Sűrűség 1,11 g/ml
Olvadáspont 203,7 ° C (398,7 ° F; 476,8 K)
Forráspont 247,9 ° C (478,2 ° F; 521,0 K)
130 g/100 ml
log P −3,17
Savasság (p K a )
Veszélyek
Fő veszélyek Irritatív, ártalmas
Halálos dózis vagy koncentráció (LD, LC):
LD 50 ( medián dózis )
 12.680 mg/kg (egér, szájon át)
Eltérő rendelkezés hiányában az adatok a szabványos állapotú anyagokra vonatkoznak (25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ellenőrizze  ( mi az   ?) jelölje beY☒N
Infobox hivatkozások

gamma- amino-vajsav , vagy γ-amino-vajsav / ɡ æ m ə ə m i n oʊ b Ju t ɪr ɪ k æ s ɪ d / , vagy a GABA / ɡ æ b ə / , a legfőbb gátló neurotranszmitter a fejlődés szempontjából érett emlős központi idegrendszerben . Fő szerepe az idegsejtek ingerlékenységénekcsökkentése azegész idegrendszerben .

A GABA étrend -kiegészítőként sok országban kerül forgalomba. Hagyományosan úgy gondolták, hogy az exogén GABA (azaz kiegészítésként) nem lép át a vér-agy gáton , azonban a jelenlegi kutatásokból származó adatok azt mutatják, hogy ez lehetséges.

Funkció

Neurotranszmitter

A GABA receptor két általános osztálya ismert:

A GABA felszabadulása, újrafelvétele és metabolizmusa

A GABA -t termelő neuronokat GABAerg neuronoknak nevezik , és főként gátló hatást fejtenek ki a felnőtt gerincesek receptorain. A közepes tüskés sejtek a gátló központi idegrendszeri GABAerg sejtek tipikus példái . Ezzel szemben a GABA serkentő és gátló hatást fejt ki a rovarokban , közvetítve az izomaktivációt az idegek és az izomsejtek közötti szinapszisokban , valamint bizonyos mirigyek stimulációját . Emlősökben egyes GABAerg neuronok, például csillársejtek is képesek gerjeszteni glutamaterg társaikat.

GABA A receptorok ligand-aktivált klorid csatornák: aktivált GABA, ezek lehetővé teszik az áramlás a klorid -ionok a membránon keresztül a cella. Az, hogy ez a klorid -áramlás depolarizáló -e (a sejt membránján lévő feszültséget kevésbé negatívvá teszi), tolatás (nincs hatással a sejt membránpotenciáljára), vagy gátló/hiperpolarizáló (a sejt membránját negatívabbá teszi), az áramlás irányától függ. klorid. Amikor a nettó klorid kiáramlik a cellából, a GABA depolarizál; amikor a klorid a sejtbe áramlik, a GABA gátló vagy hiperpolarizáló hatású. Ha a klorid nettó áramlása közel nulla, a GABA hatása tolató. A tolatás gátlása nincs közvetlen hatással a sejt membránpotenciáljára; azonban csökkenti az esetleges egybeeső szinaptikus bemenetek hatását azáltal, hogy csökkenti a sejt membránjának elektromos ellenállását . A tolatás gátlása "felülírhatja" a depolarizáló GABA gerjesztő hatását, ami általános gátlást eredményez, még akkor is, ha a membránpotenciál kevésbé negatív lesz. Úgy gondolták, hogy a molekuláris gépezetben a fejlődés kapcsolója, amely a klorid koncentrációját szabályozza a sejten belül, megváltoztatja a GABA funkcionális szerepét az újszülött és a felnőtt stádium között. Ahogy az agy felnőttkorba fejlődik, a GABA szerepe gerjesztőből gátlóvá változik.

Agyfejlődés

Míg a GABA gátló transzmitter az érett agyban, úgy vélték, hogy hatása elsősorban a fejlődő agyban gerjeszt. A jelentések szerint a klorid gradiens megfordult az éretlen idegsejtekben, reverzálódási potenciálja nagyobb, mint a sejt nyugalmi membránpotenciálja; aktiválása GABA-A receptor így vezet kiáramlását Cl - ionok a sejt (azaz az depolarizáló áram). A klorid differenciál gradiensét az éretlen idegsejtekben kimutatták, hogy elsősorban az NKCC1 társszállító transzporterek magasabb koncentrációjának köszönhető, mint az éretlen sejtek KCC2 társszállítói. A GABAerg interneuronok gyorsabban érnek a hippocampusban, és a GABA jelzőgép korábban jelenik meg, mint a glutamatergikus átvitel. Így a GABA -t tekintik a fő gerjesztő neurotranszmitternek az agy számos régiójában a glutamaterg szinapszisok érése előtt .

A szinaptikus kontaktusok kialakulását megelőző fejlődési szakaszokban a GABA -t neuronok szintetizálják, és mind autokrin (ugyanazon a sejtre ható ), mind parakrin (közeli sejtekre ható) jelátviteli közvetítőként működik. A ganglionikus eminenciák szintén nagyban hozzájárulnak a GABAerg corticalis sejtpopuláció felépítéséhez.

GABA szabályozza proliferációját neurális progenitor sejtek , a migráció és differenciálódását a nyúlása neuritok és a kialakulását szinapszisok.

A GABA szabályozza az embrionális és idegi őssejtek növekedését is . A GABA befolyásolhatja a neurális progenitor sejtek fejlődését az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) expressziója révén. A GABA aktiválja a GABA A receptort , sejtciklus leállását okozza az S fázisban, korlátozva a növekedést.

Az idegrendszeren túl

A GABA-termelő GAD67 enzim embrionális változatának mRNS expressziója egy egynapos Wistar patkány koronális agymetszetében , a legmagasabb expresszió a szubventrikuláris zónában (svz)

Az idegrendszer mellett a GABA -t viszonylag magas szinten is termelik a hasnyálmirigy inzulint termelő β -sejtjeiben . A β-sejtek az inzulinnal együtt a GABA-t szekretálják, a GABA pedig a szomszédos szigetecske α-sejtjein lévő GABA receptorokhoz kötődik, és gátolja őket a glukagon kiválasztásában (ami ellensúlyozná az inzulin hatását).

A GABA elősegítheti a β-sejtek replikációját és túlélését, valamint elősegítheti az α-sejtek β-sejtekké való átalakulását, ami új kezelésekhez vezethet a cukorbetegségben .

A GABAerg mechanizmusok mellett a GABA-t más perifériás szövetekben is kimutatták, például a belekben, a gyomorban, a petevezetékben, a méhben, a petefészkekben, a herékben, a vesékben, a húgyhólyagban, a tüdőben és a májban, bár sokkal alacsonyabb szinten, mint a neuronokban vagy a β-sejtekben.

Az egereken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a fluoridmérgezés által kiváltott hypothyreosis megállítható a GABA beadásával. A teszt azt is megállapította, hogy a pajzsmirigy természetesen helyreállt, további segítség nélkül, miután a GABA kiutasította a fluoridot.

Az immunsejtek expresszálják a GABA receptorokat, és a GABA beadása elnyomhatja a gyulladásos immunválaszokat és elősegítheti a "szabályozó" immunválaszokat, így a GABA beadása számos állatmodellben gátolja az autoimmun betegségeket .

2018 -ban a GABA kimutatta, hogy nagyobb számú citokin szekrécióját szabályozza. A T1D betegek plazmájában 26 citokin szintje emelkedik, és közülük 16 -ot a GABA gátol a sejtvizsgálatokban.

2007 -ben egy izgató GABAerg rendszert írtak le a légúti hámban . A rendszert az allergéneknek való kitettség aktiválja, és részt vehet az asztma mechanizmusaiban . GABAerg rendszereket találtak a herékben és a szemlencsében is.

A GABA növényekben fordul elő.

Szerkezet és konformáció

A GABA többnyire ikerionként található (azaz a karboxilcsoport deprotonált és az aminocsoport protonált). A konformáció függ a környezetet. A gázfázisban a két funkcionális csoport közötti elektrosztatikus vonzás miatt erősen előnyben részesítik az erősen összehajtott konformációt. A stabilizáció körülbelül 50 kcal/mol, a kvantumkémiai számítások szerint. Szilárd halmazállapotban kiterjesztett konformáció található, aminosavában transzkonformáció, karboxilvégben gauche konformáció. Ez annak köszönhető, hogy a csomagolás kölcsönhatásba lép a szomszédos molekulákkal. Az oldatban öt különböző konformációt találunk, némelyik összecsukott és néhány kiterjesztett, a szolvatációs hatások eredményeként . A GABA konformációs rugalmassága fontos biológiai funkciója szempontjából, mivel azt találták, hogy különböző konformációjú különböző receptorokhoz kötődik. Sok GABA analóg gyógyszerészeti alkalmazással merevebb szerkezetű a kötés jobb szabályozása érdekében.

Történelem

1883 -ban először szintetizálták a GABA -t, és először csak növényi és mikrobás anyagcseretermékként ismerték.

1950 -ben a GABA -t az emlősök központi idegrendszerének szerves részeként fedezték fel .

1959 -ben kimutatták, hogy a rákos izomrostok gátló szinapszisánál a GABA úgy működik, mint a gátló ideg stimulálása. Az idegstimuláció és az alkalmazott GABA gátlását egyaránt gátolja a pikrotoxin .

Bioszintézis

GABAerg neuronok, amelyek GABA -t termelnek

A GABA -t elsősorban glutamátból szintetizálják a glutamát -dekarboxiláz (GAD) enzimen keresztül , piridoxál -foszfáttal (a B6 -vitamin aktív formája ) kofaktorként . Ez a folyamat a glutamátot (a fő ingerlő neurotranszmitter) GABA -vé (a fő gátló neurotranszmitterré) alakítja át .

GABA is szintetizálható a putreszcin által a diamin-oxidáz és aldehid-dehidrogenáz .

Hagyományosan úgy gondolták, hogy az exogén GABA nem hatol be a vér -agy gátba , azonban a jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy ez lehetséges, vagy hogy az exogén GABA (azaz táplálék -kiegészítők formájában) GABAerg hatást gyakorolhat a bélrendszeri idegrendszerre, ami viszont serkenti az endogén GABA termelést. A GABA közvetlen részvétele a glutamát – glutamin ciklusban kissé megtévesztővé teszi azt a kérdést, hogy a GABA képes áthatolni a vér-agy gáton, mivel mind a glutamát, mind a glutamin szabadon átjuthat a gáton, és az agyon belül GABA-vé alakulhat át.

Anyagcsere

A GABA transzamináz enzimek katalizálják a 4-amino-butánsav (GABA) és a 2-oxoglutarát (α-ketoglutarát) borostyánkőséges semialdehiddé és glutamáttá történő átalakítását . Szukcinil-szemialdehid ezután oxidáljuk a borostyánkősav által borostyánkősav-szemialdehid-dehidrogenáz , és mint ilyen, belép a citromsav-ciklus , mint egy használható energiaforrás.

Gyógyszertan

Azok a gyógyszerek, amelyek a GABA-receptorok alloszterikus modulátoraként működnek (GABA-analógok vagy GABAerg gyógyszerek), vagy növelik a rendelkezésre álló GABA-mennyiséget, általában pihentető, szorongás- és görcsoldó hatásúak. Az alábbi anyagok közül sok ismert, hogy anterográd amnéziát és retrográd amnéziát okoz .

Általánosságban elmondható, hogy a GABA nem lépi át a vér -agy gátat , bár az agy bizonyos területei, amelyek nem rendelkeznek hatékony vér -agy gáttal, például a periventrikuláris mag , olyan gyógyszerekkel érhetők el, mint a szisztémásan beadott GABA. Legalább egy tanulmány azt sugallja, hogy az orálisan beadott GABA növeli az emberi növekedési hormon (HGH) mennyiségét. A közvetlenül az agyba fecskendezett GABA -ról beszámoltak arról, hogy az egyén fiziológiájától függően stimuláló és gátló hatással is rendelkezik a növekedési hormon termelésére. A GABA bizonyos előgyógyszereit (pl. Picamilon ) úgy fejlesztették ki, hogy átjárják a vér-agy gátat, majd szétválnak a GABA-ra és a hordozó molekulára az agyban. A prodrogok lehetővé teszik a GABA-szintek közvetlen növekedését az agy minden területén, a pro-gyógyszer metabolizmus előtti eloszlási mintáját követve.

A GABA fokozta a szerotonin katabolizmusát N -acetil -szerotoninná (a melatonin prekurzora ) patkányokban. Ezért gyanítható, hogy a GABA részt vesz a melatonin szintézisében, és ezáltal szabályozó hatást gyakorolhat az alvásra és a reproduktív funkciókra.

Kémia

Bár kémiai szempontból a GABA aminosav (mivel elsődleges amint és karbonsavat is tartalmaz), a szakmai, tudományos vagy orvosi közösségben ritkán emlegetik. Megállapodás szerint az "aminosav" kifejezés, ha minősítő nélkül használjuk , kifejezetten egy alfa -aminosavat jelent . A GABA nem alfa -aminosav, vagyis az aminocsoport nem kapcsolódik az alfa -szénhez. A fehérjékbe sem épül be, mint sok alfa-aminosav.

GABAerg gyógyszerek

A GABA A receptor ligandumokat az alábbi táblázat tartalmazza

Tevékenység a GABA A -nál Ligand
Ortoszterikus agonista Muscimol , GABA, gaboxadol ( THIP ), izoguvacin , progabid , piperidin-4-szulfonsav (részleges agonista)
Pozitív alloszterikus modulátorok Barbiturátok , benzodiazepinek , a neuroaktív szteroidok , a niacin / niacinamid , nonbenzodiazepines (azaz Z-gyógyszerek, pl zolpidem , eszopiclone ), etomidát , etaqualone , alkohol ( etanol ), theanine , metakvalon , propofol , stiripentol , és anesztetikumok (beleértve az illékony anesztetikumok ), a giutetimid
Orthosterikus (versenyképes) antagonista bicuculline , gabazine , tujon , flumazenil
Versenyképtelen antagonista (pl. Csatorna blokkoló) pikrotoxin , cicutoxin
Negatív alloszterikus modulátorok neuroaktív szteroidok ( pregnenolon -szulfát ), furoszemid , oenantotoxin , amentoflavon

Ezenkívül a karizoprodol fokozza a GABA A aktivitását. Az Ro15-4513 a GABA A aktivitás csökkentője .

A GABAerg előgyógyszerek közé tartozik a klorál-hidrát , amely triklór- etanollá metabolizálódik , amely ezután a GABA A receptoron keresztül hat.

A koponyafej és a valerian GABAerg anyagokat tartalmazó növények. Ezenkívül a növényi kava GABAerg vegyületeket tartalmaz, beleértve a kavaint, a dihidrokavaint, a metiszticint, a dihidrometisztisztint és a yangonint.

Egyéb GABAergic modulátorok:

A növényekben

A GABA növényekben is megtalálható. Ez a leggyakoribb aminosav a paradicsom apoplasztjában . A bizonyítékok arra is utalnak, hogy szerepet játszanak a növények sejtjeleiben.

Lásd még

Megjegyzések

Hivatkozások

Külső linkek