Citromsav ciklus -Citric acid cycle

A citromsav ciklus áttekintése

A citromsav-ciklus ( CAC ) – más néven Krebs-ciklus vagy TCA-ciklus (trikarbonsav-ciklus) – olyan kémiai reakciók sorozata, amelyek során a szénhidrátokból , zsírokból és fehérjékből származó acetil-CoA oxidációja révén eltárolt energia szabadul fel . A Krebs -ciklust a lélegző organizmusok (szemben az erjesztő szervezetekkel ) használják energia előállítására, akár anaerob , akár aerob légzéssel .. Ezenkívül a ciklus bizonyos aminosavak prekurzorait , valamint a NADH redukálószert biztosítja , amelyeket számos más reakcióban használnak. Központi jelentősége számos biokémiai folyamatban arra utal, hogy az anyagcsere egyik legkorábbi összetevője volt, és valószínűleg abiogén eredetű . Annak ellenére, hogy „ciklusnak” nevezik, nem szükséges, hogy a metabolitok csak egy meghatározott útvonalat kövessenek; a citromsavciklus legalább három alternatív szegmensét felismerték.

Ennek az anyagcsereútnak a neve a citromsavból származik (egy trikarbonsav , amelyet gyakran citrátnak neveznek, mivel az ionizált forma dominál a biológiai pH-n), amelyet ez a reakciósorozat elfogy, majd regenerál a ciklus befejezéséhez. A ciklus acetátot ( acetil-CoA formájában ) és vizet fogyaszt , a NAD ^+-t NADH-vá redukálja , szén-dioxidot szabadítva fel. A citromsavciklus által generált NADH az oxidatív foszforilációs (elektrontranszport) útvonalba kerül. Ennek a két szorosan összefüggő útvonalnak a nettó eredménye a tápanyagok oxidációja, hogy használható kémiai energiát állítsanak elő ATP formájában .

Az eukarióta sejtekben a citromsav ciklus a mitokondrium mátrixában megy végbe . Prokarióta sejtekben, például baktériumokban, amelyekből hiányoznak a mitokondriumok, a citromsavciklus-reakciószekvenciát a citoszolban hajtják végre úgy, hogy az ATP-termelés protongradiense a sejt felszínén ( plazmamembrán ) keresztül történik, nem pedig a mitokondrium belső membránján . A citromsavciklusból származó energiatartalmú vegyületek összhozama három NADH, egy FADH ₂ és egy GTP .

Felfedezés

A citromsavciklus számos összetevőjét és reakcióját az 1930-as években határozták meg Szent-Györgyi Albert kutatásai , aki 1937 -ben élettani és orvosi Nobel-díjat kapott , kifejezetten a fumársavval kapcsolatos felfedezéseiért . ciklus. Ezt a felfedezést a galamb mellizmok tanulmányozásával tette. Mivel ez a szövet a Latapie-malomban való lebomlás és vizes oldatokban való felszabadulás után is jól megőrzi oxidatív képességét, a galamb mellizomzata nagyon alkalmas volt az oxidatív reakciók vizsgálatára. Magát a citromsavciklust végül 1937-ben azonosították Hans Adolf Krebs és William Arthur Johnson a Sheffieldi Egyetemen , amelyért az előbbi 1953-ban megkapta az élettani és orvosi Nobel-díjat , és akiről a ciklust néha a " Krebs ciklus".

Áttekintés

Az acetil-CoA szerkezeti diagramja: A bal oldali kék rész az acetilcsoportot jelöli ; a fekete rész az A koenzim .

A citromsav ciklus kulcsfontosságú anyagcsereút , amely összeköti a szénhidrát- , zsír- és fehérjeanyagcserét . A ciklus reakcióit nyolc enzim hajtja végre, amelyek az acetátot (két szénmolekula) teljesen oxidálják acetil-CoA formájában, két-két szén-dioxid és víz molekulává. A cukrok, zsírok és fehérjék katabolizmusa révén két szénatomos szerves termék, az acetil-CoA keletkezik, amely belép a citromsav körforgásába. A ciklus reakciói három ekvivalens nikotinamid-adenin-dinukleotidot (NAD ⁺ ) három ekvivalens redukált NAD ⁺ -vá (NADH), egy ekvivalens flavin-adenin-dinukleotidot (FAD) egy ekvivalens FADH2 _- vé és egy-egy ekvivalens guanozinná alakítanak. difoszfátot (GDP) és szervetlen foszfátot (P _i ) egy ekvivalens guanozin-trifoszfáttá (GTP). A citromsavciklus által generált NADH-t és FADH _{2 -t viszont az} oxidatív foszforilációs út használja fel energiagazdag ATP előállítására.

Az acetil-CoA egyik elsődleges forrása a cukrok glikolízissel történő lebontása, amely piruvátot eredményez , amelyet viszont a piruvát-dehidrogenáz komplex dekarboxilez, acetil-CoA-t létrehozva a következő reakcióvázlat szerint:

A reakció terméke, az acetil-CoA a citromsavciklus kiindulópontja. Az acetil-CoA zsírsavak oxidációjából is előállítható . Az alábbiakban a ciklus sematikus vázlata látható:

• A citromsavciklus azzal kezdődik, hogy egy két szénatomos acetilcsoport acetil-CoA-ból a négy szénatomos akceptor vegyületre (oxál-acetát) kerül át, így hat szénatomos vegyület (citrát) keletkezik.
• A citrát ezután egy sor kémiai átalakuláson megy keresztül, és két karboxilcsoportot veszít el CO ₂ formájában . _{A CO 2} - ként elvesztett szén az oxál-acetátból származik, nem pedig közvetlenül az acetil-CoA-ból. Az acetil-CoA által adományozott szénatom a citromsavciklus első fordulata után az oxálacetát szénváz részévé válik. _{Az acetil-CoA által adományozott szénatomok CO 2} -ként való elvesztéséhez a citromsavciklus több fordulatára van szükség. A citromsavciklus anabolizmusban betöltött szerepe miatt azonban ezek nem vesznek el, mivel számos citromsavciklus intermediert más molekulák bioszintézisének prekurzoraként is használnak.
• A ciklus oxidatív lépései által elérhetővé tett elektronok többsége a NAD ⁺ -ba kerül , így NADH keletkezik. Minden acetilcsoporthoz, amely belép a citromsav ciklusba, három NADH molekula keletkezik. A citromsav ciklus egy sor oxidációs redukciós reakciót foglal magában a mitokondriumokban.
• Ezenkívül a szukcinát oxidációs lépéséből származó elektronok először a szukcinát-dehidrogenáz FAD -kofaktorába kerülnek, FADH ₂ -dá redukálva , végül pedig a mitokondriális membránban lévő ubikinonná (Q) redukálva azt ubikinollá (QH ₂ ), amely szubsztrát. az elektrontranszfer láncának a komplex III . szintjén .
• Minden , a citromsavciklusban termelődő NADH és FADH _{2 esetében 2,5 és 1,5 ATP molekula keletkezik az oxidatív} foszforiláció során.
• Minden ciklus végén a négy szénatomos oxálacetát regenerálódik, és a ciklus folytatódik.

Lépések

A citromsavciklusnak tíz alapvető lépése van, az alábbiak szerint. A ciklust folyamatosan új szénnel látják el acetil-CoA formájában , amely a táblázat 0. lépéséhez tartozik.

Két szénatom CO ₂ -dá oxidálódik , az ezekből a reakciókból származó energia a GTP -n (vagy ATP-n) keresztül, valamint elektronokként a NADH -ban és a QH ₂ -n keresztül jut át ​​más anyagcsere-folyamatokhoz . A citromsavciklusban keletkező NADH később oxidálható (elektronjait adományozhatja), hogy az ATP szintézisét az oxidatív foszforilációnak nevezett folyamatban hajtsák végre . A FADH2 kovalensen kapcsolódik a szukcinát _- dehidrogenázhoz , egy olyan enzimhez, amely a CAC-ban és a mitokondriális elektrontranszport láncban egyaránt működik az oxidatív foszforilációban. A FADH ₂ ezért megkönnyíti az elektronok átvitelét a Q koenzimhez , amely a szukcinát:ubikinon oxidoreduktáz komplex által katalizált reakció végső elektronakceptorja, és közbenső termékként is működik az elektrontranszport láncban .

Az állatok, köztük az emberek mitokondriumai két szukcinil-CoA szintetázzal rendelkeznek: az egyik, amely GTP-t termel, a másik pedig ATP-t termel ADP-ből. A növények olyan típusúak, amelyek ATP-t (ADP-képző szukcinil-CoA szintetázt) termelnek. A ciklusban számos enzim lazán kapcsolódhat a mitokondriális mátrixon belüli multienzimes fehérje komplexhez .

A GDP-t alkotó szukcinil-CoA szintetáz által képződő GTP-t a nukleozid-difoszfát kináz felhasználhatja ATP képzésére (a katalizált reakció GTP + ADP → GDP + ATP).

Termékek

A ciklus első körének termékei egy GTP (vagy ATP ), három NADH , egy FADH ₂ és két CO ₂ .

Mivel minden glükózmolekulából két acetil-CoA molekula keletkezik, glükózmolekulánként két ciklusra van szükség. Ezért két ciklus végén a termékek a következők: két GTP, hat NADH, két FADH ₂ és négy CO ₂ .

A fenti reakciók kiegyensúlyozottak, ha P _i jelenti a H ₂ PO ₄ ⁻ iont, ADP és GDP az ADP ²⁻ és GDP ²⁻ ionokat, az ATP és GTP pedig az ATP ³⁻ és GTP ³⁻ ionokat.

A glikolízis, a citromsavciklus és az oxidatív foszforiláció során egy glükóz teljes oxidációja után kapott ATP-molekulák teljes számát 30 és 38 közé teszik.

Hatékonyság

Az ATP elméleti maximális hozama egy glükózmolekula oxidációja révén glikolízisben, citromsavciklusban és oxidatív foszforilációban 38 (feltételezve, hogy 3 mólekvivalens ATP per ekvivalens NADH és 2 ATP per FADH ₂ ). Az eukariótákban két ekvivalens NADH és négy ekvivalens ATP keletkezik a glikolízis során, amely a citoplazmában megy végbe . Két ekvivalens NADH transzportja a mitokondriumokba két ekvivalens ATP-t használ fel, így az ATP nettó termelése 36-ra csökken. Továbbá az oxidatív foszforiláció hatékonyságának hiánya a protonoknak a mitokondriális membránon való átszivárgása és az ATP-szintáz /proton elcsúszása miatt. A pumpa általában az ATP-hozamot NADH-ról és FADH2 _- ről az elméleti maximális hozam alá csökkenti. A megfigyelt hozamok ezért közelebb vannak a ~2,5 ATP/NADH és ~1.5 ATP/FADH ₂ értékhez , ami tovább csökkenti a teljes nettó ATP-termelést körülbelül 30-ra. A teljes ATP-hozam értékelése az újonnan felülvizsgált proton/ATP arányokkal 29,85 ATP-t ad glükózmolekulánként.

Variáció

Noha a citromsavciklus általában erősen konzervált, jelentős eltérések mutatkoznak a különböző taxonokban található enzimek között (megjegyezzük, hogy az ezen az oldalon található diagramok az emlős útvonalvariánsokra vonatkoznak).

Vannak különbségek az eukarióták és a prokarióták között. A D - treo -izocitrát átalakulását 2-oxoglutaráttá eukariótákban a NAD ⁺ -függő EC 1.1.1.41 katalizálja , míg a prokarióták a NADP ⁺ -függő EC 1.1.1.42 -t alkalmazzák . Hasonlóképpen, az ( S )-malát oxál-acetáttá történő átalakulását eukariótákban a NAD ⁺ -függő EC 1.1.1.37 katalizálja , míg a legtöbb prokarióta egy kinonfüggő enzimet, az EC 1.1.5.4-et használ .

Jelentős változékonyságú lépés a szukcinil-CoA szukcináttá történő átalakítása. A legtöbb organizmus EC 6.2.1.5 , szukcinát-CoA ligázt (ADP-képző) használ (az enzim a neve ellenére az ATP képződés irányában működik). Emlősökben egy GTP-képző enzim, a szukcinát-CoA ligáz (GDP-képző) ( EC 6.2.1.4 ) is működik. Az egyes izoformák felhasználási szintje szövetfüggő. Egyes acetáttermelő baktériumokban, például az Acetobacter acetiben , egy teljesen más enzim katalizálja ezt az átalakulást – EC 2.8.3.18 , szukcinil-CoA:acetát CoA-transzferáz. Ez a speciális enzim összekapcsolja a TCA-ciklust az acetát-metabolizmussal ezekben a szervezetekben. Egyes baktériumok, mint például a Helicobacter pylori , egy másik enzimet is alkalmaznak ehhez az átalakításhoz – szukcinil-CoA:acetoacetát CoA-transzferázt ( EC 2.8.3.5 ).

Az előző lépésben – a 2-oxoglutarát szukcinil-CoA-vá történő átalakulásában – is van némi eltérés. Míg a legtöbb szervezet a mindenütt jelenlévő NAD ⁺ -függő 2-oxoglutarát-dehidrogenázt használja, néhány baktérium egy ferredoxin-függő 2-oxoglutarát- szintázt ( EC 1.2.7.3 ). Más organizmusok, beleértve az feltétlenül autotróf és metanotróf baktériumokat és archaeákat, teljesen megkerülik a szukcinil-CoA-t, és a 2-oxoglutarátot szukcinát szemialdehiden keresztül szukcináttá alakítják át EC 4.1.1.71 , 2-oxoglutarát dekarboxiláz, 2-oxoglutarát9. .

A rákban jelentős anyagcserezavarok lépnek fel, amelyek biztosítják a tumorsejtek proliferációját, és ennek következtében metabolitok halmozódhatnak fel, amelyek elősegítik a daganatképződést , ezeket onco metabolitoknak nevezik . A legjobban jellemzett onkometabolitok közé tartozik a 2-hidroxi-glutarát , amely heterozigóta funkciónövekedési mutációval (különösen neomorf ) termelődik az izocitrát-dehidrogenázban (IDH) (amely normál körülmények között katalizálja az izocitrát oxáloszukcináttá történő oxidációját , amely aztán spontán dekarboxilálódik ). alfa-ketoglutaráttá , amint azt fentebb tárgyaltuk; ebben az esetben egy további redukciós lépés következik be, miután az alfa-ketoglutarát NADPH -n keresztül képződik, hogy 2-hidroxi-glutarátot kapjunk), és ezért az IDH onkogénnek tekinthető . Fiziológiás körülmények között a 2-hidroxi-glutarát tévedésből számos anyagcsereút mellékterméke, de hidroxiglutarát-dehidrogenáz enzimeken ( L2HGDH és D2HGDH ) keresztül könnyen alfa-ketoglutaráttá alakul, de nincs ismert fiziológiai szerepe az emlőssejtekben; Megjegyzendő, hogy a rák esetében a 2-hidroxiglutarát valószínűleg terminális metabolit, mivel a vastag- és végbélrák sejtvonalakon végzett izotópjelölési kísérletek azt mutatják, hogy alfa-ketoglutaráttá való visszaalakulása túl alacsony ahhoz, hogy meg lehessen mérni. Rák esetén a 2-hidroxiglutarát kompetitív inhibitorként szolgál számos olyan enzim számára, amelyek elősegítik az alfa-ketoglutaráton keresztüli reakciókat az alfa-ketoglutarát-függő dioxigenázokban . Ez a mutáció számos fontos változást eredményez a sejt anyagcseréjében. Egyrészt, mivel van egy extra NADPH-katalizált redukció, ez hozzájárulhat a NADPH sejtraktárainak kimerüléséhez, és csökkentheti a sejt számára elérhető alfa-ketoglutarát szintjét is. Különösen a NADPH kimerülése okoz problémát, mivel a NADPH erősen kompartmentalizált, és nem tud szabadon diffundálni a sejtben lévő organellumok között. Főleg a citoplazmában a pentóz-foszfát-útvonalon keresztül termelődik. A NADPH kimerülése megnövekedett oxidatív stresszt eredményez a sejten belül, mivel ez a GSH termelődésének szükséges kofaktora , és ez az oxidatív stressz DNS-károsodáshoz vezethet. Genetikai és epigenetikai szinten is vannak változások a hiszton lizin-demetilázok (KDM) és a ten-11 transzlokációs (TET) enzimek működése révén; rendszerint a TET-ek hidroxilezik az 5-metilcitozinokat , hogy előkészítsék őket a demetilációhoz. Alfa-ketoglutarát hiányában azonban ezt nem lehet megtenni, ezért a sejt DNS-ében hipermetiláció történik, ami elősegíti az epiteliális-mezenchimális átmenetet (EMT) és gátolja a sejtdifferenciációt. Hasonló jelenség figyelhető meg a Jumonji C KDM-családnál, amelyek hidroxilezést igényelnek az epszilon-amino-metilcsoport demetilációjához. Ezen túlmenően, a prolil-hidroxilázok képtelenek katalizálni a reakciókat, ami a hipoxia-indukálható alfa-faktor stabilizálását eredményezi , ami az utóbbi lebomlásának elősegítéséhez szükséges (mivel alacsony oxigéntartalmú körülmények között nem lesz megfelelő szubsztrát a hidroxilezéshez). Ez pszeudohipoxiás fenotípust eredményez a rákos sejtben, amely elősegíti az angiogenezist , a metabolikus átprogramozást, a sejtnövekedést és a migrációt .

Szabályozás

A metabolitok alloszterikus szabályozása . A citromsav ciklus szabályozását nagymértékben meghatározza a termék gátlása és a szubsztrát elérhetősége. Ha a ciklust ellenőrizetlenül hagynánk, akkor nagy mennyiségű anyagcsere -energia vész kárba redukált koenzimek, például NADH és ATP túltermelésében. A ciklus fő lehetséges szubsztrátja az ADP, amely ATP-vé alakul. Az ADP csökkent mennyisége a NADH prekurzor felhalmozódását okozza, ami viszont számos enzimet gátolhat. A NADH, a citromsavciklusban a szukcinát-dehidrogenáz kivételével az összes dehidrogenáz terméke , gátolja a piruvát-dehidrogenázt , az izocitrát-dehidrogenázt , az α-ketoglutarát-dehidrogenázt és a citrát-szintázt is . Az acetil-coA gátolja a piruvát-dehidrogenázt , míg a szukcinil-CoA gátolja az alfa-ketoglutarát-dehidrogenázt és a citrát-szintázt . In vitro TCA enzimekkel tesztelve az ATP gátolja a citrát szintázt és az α-ketoglutarát dehidrogenázt ; azonban az ATP-szint in vivo nem változik 10%-nál nagyobb mértékben a pihenés és az erőteljes edzés között. Nincs ismert alloszterikus mechanizmus, amely a reakciósebesség nagy változásait magyarázná olyan alloszterikus effektorral, amelynek koncentrációja 10%-nál kisebb mértékben változik.

A citrátot a visszacsatolás gátlására használják, mivel gátolja a foszfofruktokinázt , a glikolízisben részt vevő enzimet, amely katalizálja a fruktóz-1,6-biszfoszfát , a piruvát prekurzora képződését . Ez megakadályozza az állandóan nagy áramlási sebességet, amikor citrát felhalmozódik, és csökken az enzim szubsztrátja.

Kalcium általi szabályozás . A kalciumot szabályozóként is használják a citromsavciklusban. A mitokondriális mátrix kalciumszintje a sejtaktiváció során akár több tíz mikromoláris szintet is elérhet. Aktiválja a piruvát - dehidrogenáz - foszfatázt , amely viszont aktiválja a piruvát - dehidrogenáz komplexet . A kalcium aktiválja az izocitrát-dehidrogenázt és az α-ketoglutarát-dehidrogenázt is . Ez megnöveli a ciklus számos lépésének reakciósebességét, és ezért növeli a fluxust az egész folyamatban.

Transzkripciós szabályozás . A közelmúltban végzett munkák fontos kapcsolatot mutattak be a citromsavciklus köztes termékei és a hipoxia-indukálható faktorok ( HIF ) szabályozása között. A HIF szerepet játszik az oxigén homeosztázis szabályozásában , és olyan transzkripciós faktor, amely az angiogenezist , a vaszkuláris remodellinget , a glükóz felhasználást, a vasszállítást és az apoptózist célozza meg . A HIF konstitutív módon szintetizálódik, és a két kritikus prolincsoport közül legalább egy hidroxilezése közvetíti azok kölcsönhatását a von Hippel Lindau E3 ubiquitin ligáz komplexszel, amely a gyors lebontást célozza meg. Ezt a reakciót prolil-4-hidroxilázok katalizálják . A fumarátot és a szukcinátot a prolil-hidroxilázok erős inhibitoraiként azonosították, így a HIF stabilizálásához vezet.

A főbb metabolikus útvonalak konvergálnak a citromsav ciklusban

Számos katabolikus út konvergál a citromsav ciklusban. A legtöbb ilyen reakció intermediereket ad a citromsavciklushoz, ezért anaplerotikus reakcióknak nevezik őket , a görög „feltöltés” ​​jelentésből. Ezek növelik az acetil-CoA mennyiségét, amelyet a ciklus képes hordozni, növelve a mitokondriumok légzési képességét, ha ez egyébként korlátozó tényező. Azokat a folyamatokat, amelyek eltávolítják a köztitermékeket a ciklusból, „kataplerotikus” reakcióknak nevezzük.

Ebben és a következő részben a citromsavciklus közbenső termékeit dőlt betűvel jelöljük, hogy megkülönböztessük őket más szubsztrátumoktól és végtermékektől.

A glikolízis által termelt piruvát molekulák aktívan transzportálódnak a belső mitokondriális membránon és a mátrixba. Itt oxidálódhatnak , és koenzim-A -val kombinálva CO ₂ -t , acetil-CoA -t és NADH -t képeznek , mint a normál ciklusban.

Azonban az is lehetséges, hogy a piruvátot piruvát- karboxiláz karboxilezi , és oxál -acetátot képez . Ez utóbbi reakció „feltölti” az oxál -acetát mennyiségét a citromsavciklusban, és ezért anaplerotikus reakció, növelve a ciklus acetil-CoA- metabolizáló képességét, amikor a szövet energiaszükséglete (pl. izomban ) hirtelen megnő az aktivitás miatt.

A citromsavciklusban az összes köztitermék (pl . citrát , izocitrát , alfa-ketoglutarát , szukcinát , fumarát , malát és oxál -acetát ) regenerálódik a ciklus minden fordulójában. Ha ezen intermedierek közül többet adunk a mitokondriumhoz, ez azt jelenti, hogy ez a további mennyiség megmarad a cikluson belül, és az összes többi intermedier mennyisége megnövekszik, ahogy az egyik a másikká alakul. Ezért ezek bármelyikének a ciklushoz való hozzáadása anaplerotikus hatású, eltávolítása pedig kataplerotikus hatású. Ezek az anaplerotikus és kataplerotikus reakciók a ciklus során növelik vagy csökkentik az acetil-CoA-val kombinálható oxál -acetát mennyiségét, és így citromsav keletkezik . Ez viszont növeli vagy csökkenti a mitokondrium ATP- termelésének sebességét, és ezáltal az ATP sejt számára elérhetőségét.

Ezzel szemben a piruvát oxidációjából vagy a zsírsavak béta-oxidációjából származó acetil-CoA az egyetlen üzemanyag, amely belép a citromsav körforgásába. A ciklus minden egyes fordulatával egy molekula acetil-CoA fogya mitokondriális mátrixban jelen lévő minden oxaloacetát molekulához, és soha nem regenerálódik. Az acetil-CoA acetát részének oxidációjaCO ₂ -t és vizet termel, és az így felszabaduló energiát ATP formájában rögzítik. A béta-oxidáció három lépése hasonlít az oxál-acetát szukcinátból a TCA-ciklusban történő előállításához. Az acil-CoA transz-enoil-CoA-vá, míg a FAD FADH ₂ -dá redukálódik , ami hasonló a szukcinát fumaráttá történő oxidációjához. Ezt követően a transz-enoil-CoA a kettős kötésen keresztül béta-hidroxi-acil-CoA-vá hidratálódik, akárcsak a fumarát maláttá. Végül a béta-hidroxi-acil-CoA béta-ketoacil-CoA-vá, míg a NAD+ NADH-vá redukálódik, ami ugyanazt a folyamatot követi, mint a malát oxál -acetáttá történő oxidációja .

A májban a citoszolos piruvát intramitokondriális oxálacetáttá karboxilezése a glükoneogén folyamat korai lépése, amely a laktátot és a dezaminált alanint glükózzá alakítja a vérben lévő magas glukagon- és/vagy epinefrin -szint hatására. Itt az oxál -acetát mitokondriumhoz való hozzáadása nem fejt ki nettó anaplerotikus hatást, mivel egy másik citromsavciklus közbenső termék ( malát ) azonnal eltávolítódik a mitokondriumból, hogy citoszolos oxálacetáttá alakuljon át, amely végül glükózzá alakul, egy olyan folyamat során, amely szinte a fordítottja a glikolízisnek .

A fehérjekatabolizmus során a fehérjéket a proteázok aminosavakká bontják. Szénvázaik (azaz a deaminált aminosavak) vagy intermedierként (pl. glutamátból vagy glutaminból származó alfa-ketoglutarát ) kerülhetnek be a citromsavciklusba , amelyek anaplerotikus hatást fejtenek ki a ciklusra, vagy a leucin esetében izoleucinként . , lizin , fenilalanin , triptofán és tirozin acetil-CoA-vá alakulnak, amely szén _- dioxiddá és vízzé égethető, vagy ketontestek képzésére használható fel , amelyek szintén csak a májon kívüli szövetekben éghetnek el, ahol keletkeznek. vagy a vizelettel vagy a levegővel ürül ki. Ez utóbbi aminosavakat ezért "ketogén" aminosavaknak nevezik, míg azokat, amelyek intermedierként lépnek be a citromsavciklusba, csak úgy távolíthatók el katalerotikus úton, hogy maláton keresztül belépnek a glükoneogén útvonalba, amely a mitokondriumból kijutva citoszolos oxálacetáttá alakul át. glükózba . _ Ezek az úgynevezett „glükogén” aminosavak. A deaminált alanin, cisztein, glicin, szerin és treonin piruváttá alakul, és ennek következtében vagy oxálacetátként (anaplerotikus reakció) vagy acetil-CoA- ként kerülhet be a citromsav körforgásába, és CO ₂ és víz formájában ártalmatlanítható .

A zsírkatabolizmus során a trigliceridek hidrolizálódnak , hogy zsírsavakra és glicerinre bontsák őket . A májban a glicerin glükózzá alakulhat át dihidroxiaceton-foszfáton és glicerinaldehid-3-foszfáton keresztül glükoneogenezis útján . Számos szövetben, különösen a szív- és vázizomszövetben , a zsírsavak lebomlanak egy béta-oxidáció néven ismert folyamat során , ami mitokondriális acetil-CoA termelődését eredményezi , amely felhasználható a citromsavciklusban. A zsírsavak béta-oxidációja páratlan számú metilénhíddal propionil-CoA képződik , amely ezután szukcinil-CoA-vá alakul, és anaplerotikus intermedierként a citromsavciklusba kerül.

Az egy (hat szénatomos) glükózmolekula glikolízissel történő teljes lebontásából, 2 acetil-CoA molekula képződéséből, a citromsavciklusban lezajló katabolizmusukból és az oxidatív foszforilációból származó teljes energia körülbelül 30 ATP molekulának felel meg eukariótákban . A zsírsavlánc 6 szénatomos szegmensének béta-oxidációjából, majd a keletkező 3 acetil-CoA molekula ezt követő oxidációjából származó ATP-molekulák száma 40.

A citromsav ciklus közbenső termékei a bioszintetikus folyamatok szubsztrátumaiként szolgálnak

Ebben az alcímben, akárcsak az előzőben, a TCA intermediereket dőlt betűvel jelöltük .

A citromsav ciklus közbenső termékei közül több fontos vegyületek szintézisére is felhasználható, amelyeknek jelentős kataplerotikus hatásai lesznek a ciklusra. Az acetil-CoA nem szállítható ki a mitokondriumból. A citoszolikus acetil-CoA előállításához a citrátot eltávolítják a citromsav ciklusból, és a belső mitokondriális membránon keresztül a citoszolba juttatják. Ott az ATP-citrát-liáz acetil-CoA-ra és oxál-acetátra hasítja. Az oxálacetát malátként visszakerül a mitokondriumba (majd visszaalakul oxálacetáttá , hogy több acetil-CoA kerüljön ki a mitokondriumból). A citoszolikus acetil-CoA zsírsavszintézishez és koleszterintermeléshez használatos . A koleszterin pedig felhasználható a szteroid hormonok , epesók és D-vitamin szintézisére .

Számos nem esszenciális aminosav szénváza citromsavciklus közbenső termékekből készül. A citromsav ciklus közbenső termékeiből képződő alfa-ketosavaknak aminosavakká alakításához transzaminációs reakcióban kell glutamátból nyerniük aminocsoportjaikat , amelyben a piridoxál-foszfát kofaktor. Ebben a reakcióban a glutamát alfa-ketoglutaráttá alakul , amely a citromsav ciklus közbenső terméke. Az aminosavszintézis szénvázát biztosító intermedierek az oxálacetát , amely aszpartátot és aszparagint képez ; és alfa-ketoglutarát , amely glutamint , prolint és arginint képez .

Ezen aminosavak közül az aszpartátot és a glutamint más forrásból származó szén- és nitrogénatomokkal együtt a purinok képzésére használják, amelyek bázisként szolgálnak a DNS -ben és az RNS -ben, valamint az ATP -ben, AMP -ben, GTP -ben, NAD -ban, FAD -ban és CoA .

A pirimidinek részben aszpartátból állnak össze ( oxál -acetátból származik ). A pirimidinek, a timin , a citozin és az uracil a purinbázisok komplementer bázisait képezik a DNS-ben és az RNS-ben, és a CTP , UMP , UDP és UTP összetevői is .

A porfirinek szénatomjainak többsége a citromsav ciklus közbenső termékéből, a szukcinil-CoA- ból származik . Ezek a molekulák a hemoproteinek fontos összetevői , mint például a hemoglobin , a mioglobin és a különböző citokrómok .

A glükoneogenezis során a mitokondriális oxálacetát maláttá redukálódik, amely azután kiszáll a mitokondriumból, hogy a citoszolban oxálacetáttá oxidálódjon vissza. A citoszolos oxálacetátot ezután foszfoenolpiruváttá dekarboxilezi a foszfoenolpiruvát - karboxikináz , amely a sebesség korlátozó lépése szinte az összes glükoneogén prekurzor (mint például a glükogén aminosavak és a laktát) glükózzá és vese általi átalakításában .

Mivel a citromsavciklus mind a katabolikus , mind az anabolikus folyamatokban részt vesz, amfibolikus útvonalként ismert .

Evan MWDuo Kattintson az alábbi génekre, fehérjékre és metabolitokra a megfelelő cikkekre való hivatkozáshoz.

[[Fájl:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

|alt=TCACycle_WP78 szerkesztés ]]

TCACycle_WP78 szerkesztés

A glükóz a keringő laktáton keresztül táplálja a TCA-ciklust

A laktát metabolikus szerepe jól ismert, mint a szövetek és daganatok üzemanyaga . A klasszikus Cori ciklusban az izmok laktátot termelnek, amelyet aztán a máj felvesz a glükoneogenezishez . Az új tanulmányok azt sugallják, hogy a laktát szénforrásként használható a TCA-ciklushoz.

Evolúció

Úgy gondolják, hogy a citromsav-ciklus összetevői anaerob baktériumokból származnak , és maga a TCA-ciklus többször is kialakulhatott. Elméletileg a TCA ciklusnak több alternatívája létezik; azonban a TCA ciklus tűnik a leghatékonyabbnak. Ha több TCA-alternatíva egymástól függetlenül fejlődött volna, úgy tűnik, hogy mindegyik konvergált a TCA-ciklushoz.

Lásd még

• Calvin ciklus
• Glioxilát ciklus
• Fordított (reduktív) Krebs-ciklus
• Krebs ciklus (egyszerű angol) [1]

Hivatkozások

Külső linkek

• A Smith College citromsavciklusának animációja
• Citromsavciklus-változatok a MetaCyc -nél
• A citromsavciklushoz kapcsolódó utak a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes -ban
• metpath : A citromsav ciklus interaktív ábrázolása