Nociceptin receptor - Nociceptin receptor
A nociceptin opioid peptid receptor ( NOP) , más néven nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) receptor vagy kappa-típusú 3 opioid receptor , olyan fehérje , amelyet emberekben az OPRL1 (opioid receptor-szerű 1) gén kódol . A nociceptin receptor a G fehérjéhez kapcsolt receptorok opioid alcsaládjának tagja, amelyek természetes liganduma a nociceptin néven ismert 17 aminosavból álló neuropeptid (N/OFQ) . Ez a receptor részt vesz számos agyi tevékenység szabályozásában, különösen az ösztönös és érzelmi viselkedésekben. A NOP-ot célzó antagonistákat vizsgálják a depresszió és a Parkinson-kór kezelésében betöltött szerepük miatt, míg a NOP- agonistákról kimutatták, hogy hatásos, nem addiktív fájdalomcsillapítóként hatnak a főemlősöknél.
Bár a NOP nagy szekvenciaazonosságot (~ 60%) oszt a „klasszikus” opioid receptorokkal μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) és δ-OP (DOP) , kevés vagy egyáltalán nem affinitást mutat az opioid peptidekhez vagy morfinszerű vegyületek. Hasonlóképpen, a klasszikus opioid receptorokhoz mutatott csekély affinitást mutatnak NOP endogén ligand nociceptin, amely szerkezetileg rokon a dinorfin A .
Felfedezés
1994 -ben Mollereau és mtsai. klónoztak egy receptort, amely erősen homológ volt a klasszikus opioid receptorokkal (OP) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) és δ-OR (DOP), amelyek Nociceptin Opioid Peptide receptor (NOP) néven ismertek . Mivel ezeket a „klasszikus” opioidreceptorokat 30 évvel korábban, az 1960-as évek közepén azonosították, a NOP fiziológiai és farmakológiai jellemzése, valamint az e receptort célzó terápiás fejlesztés évtizedekkel elmarad. Bár a NOP-val kapcsolatos kutatás saját alterületére virágzott, a NOP létezésével kapcsolatos széles körű ismeretek hiánya azt jelenti, hogy általában kihagyják az OP családot vizsgáló tanulmányokból, annak ellenére, hogy az ígéretes terápiás cél.
Mechanizmus és farmakológia
NOP celluláris jelátviteli partnerek
A legtöbb G-fehérjéhez kapcsolt receptorhoz hasonlóan a NOP az aktiváláskor a kanonikus G-fehérjéken keresztül jelez. A G fehérjék heterotrimer komplexek, amelyek α, β és γ alegységekből állnak. A NOP különböző Gα altípusokon keresztül jelez, amelyek különböző downstream jelzési kaszkádokat váltanak ki. A NOP kapcsolás Gα i vagy Gα o alegységekhez az adenilil -cikláz (AC) gátlásához vezet, ami a ciklikus adenozin -monofoszfát (cAMP) szint intracelluláris csökkenését okozza , amely sok jelátviteli út fontos hírvivője. A Gα i/o útvonalakon keresztül ható NOP-ról szintén kimutatták, hogy aktiválja a foszfolipáz A2-t (PLA2), ezáltal mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) jelátviteli kaszkádokat indít el. A klasszikus OP- kkal ellentétben a NOP Pertussis toxin (PTX) -érzékeny Gα z , Gα 14 és Gα 16 altípusokhoz , valamint potenciálisan G 12 és Gα- khoz is társul. A NOP kanonikus β-arresztin útvonalának aktiválása receptor foszforilációt, internalizációt, és esetleges alulszabályozást és újrahasznosítást okoz. A NOP aktiválása az MOP és a KOP opioid receptorok közvetett gátlását is okozza, ami bizonyos szövetekben anti-opioid aktivitást eredményez. Ezenkívül a NOP aktiválása a káliumcsatornák aktiválásához és a kalciumcsatornák gátlásához vezet, amelyek együttesen gátolják az idegsejtek tüzelését.
Neuroanatómia
A nociceptin a biológiai funkciók széles skáláját szabályozza, kezdve a nocicepciótól a táplálékfelvételig, a memóriafolyamatoktól a szív- és érrendszeri és vesefunkcióig , a spontán mozgásszervi aktivitástól a gyomor -bélrendszeri motilitásig , a szorongástól a neurotranszmitter felszabadulás ellenőrzéséig a perifériás és központi helyeken.
Fájdalom áramkör
Az NOP aktiválásának eredménye az agyi fájdalomkörön helyspecifikus. A központi idegrendszeren belül hatása hasonló vagy ellentétes lehet az opioidokéval, elhelyezkedésüktől függően. Állatmodellekben a NOP aktiválása az agytörzsben és a magasabb agyi régiókban vegyes hatású, ami általános opioidellenes aktivitást eredményez. A NOP aktiválása a gerincvelőben és a perifériás idegrendszerben morfinnal összehasonlítható fájdalomcsillapítást eredményez főemlősöknél.
Jutalom áramkör
A NOP erősen kifejeződik a mezokortikolimbikus jutalmazási áramkör minden csomópontjában. Ellentétben a MOP agonistákkal, például a kodeinnel és a morfinnal, a NOP agonistáknak nincs megerősítő hatása. Úgy gondolják, hogy a nociceptin a dopamin transzport endogén antagonistája, amely akár közvetlenül a dopaminra, akár a GABA gátlásával hathat a dopamin szintre. Állatmodellekben kimutatták, hogy a központi idegrendszerben a NOP aktiváció eredménye megszünteti a morfin, a kokain, az alkohol és a metamfetamin által előidézett kondicionált helypreferenciát.
Terápiás potenciál
Fájdalomcsillapítás és visszaélési felelősség
A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a NOP célzása ígéretes alternatív út a fájdalom enyhítésére a hagyományos MOP-aktiváló opioid terápiák káros mellékhatásai nélkül. A főemlősöknél a NOP specifikus aktiválása szisztémás vagy intratekális beadással hosszú távú, morfinnal összehasonlítható fájdalomcsillapítást idéz elő anélkül, hogy viszketést, légzési depressziót vagy az erősítő hatásokat okozna, amelyek függőséghez vezetnek az intravénás önbeadási paradigmában; így kiküszöböli a jelenlegi opioid terápiák súlyos mellékhatásait.
Számos általánosan használt opioid szerek, beleértve etorfin és buprenorfin kimutatták, hogy kötődnek a nociceptin receptorokhoz, de ez a kötés viszonylag jelentéktelen képest tevékenységüket más opioid receptorok az akut beállítást (azonban a nem-fájdalomcsillapító NOPr antagonista SB-612111 -ben kimutatták, hogy fokozza a morfin terápiás előnyeit). A nociceptin receptor agonisták krónikus alkalmazása az opiátok fájdalomcsillapító és anti- allodin hatásainak gyengülését eredményezi ; ez a mechanizmus gátolja az endogén opioidok hatását is, ami a fájdalom súlyosságának, depressziójának és fizikai és pszichológiai opiátfüggőségének növekedését eredményezi a krónikus NOPr agonista beadást követően. Az SB-612,111 NOPr antagonista beadása gátolja ezt a folyamatot. Nemrégiben kifejlesztettek egy sor szelektív ligandumot a NOP-hoz, amelyek kevés vagy egyáltalán nem mutatnak affinitást más opioid receptorokhoz, és így lehetővé teszik a NOP által közvetített válaszok izolált vizsgálatát.
Agonisták
- AT-121 (mind a µ-opioid, mind a nociceptin receptorok kísérleti agonistája, ígéretes eredményeket mutatva főemlősöknél.)
- Buprenorfin (részleges agonista, nem szelektív a NOP-ra, a µ-opioid receptorok részleges agonistája és a δ-opioid és κ-opioid receptorok kompetitív antagonistája)
- BU08028 (A buprenorfin analógja, részleges agonista, µ-opioid receptor agonista, fájdalomfüggő tulajdonságokkal rendelkezik, fizikai függőség nélkül.)
- Cebranopadol (teljes agonista a NOP, μ-opioid és δ-opioid receptoroknál, részleges agonista a κ-opioid receptornál)
- Etorfin
- MCOPPB (teljes agonista)
- MT-7716
- Nociceptin
- Norbuprenorfin (teljes agonista; nem szelektív (teljes agonista a MOR és DOR és részleges agonista a KOR esetében); perifériásan szelektív)
- NNC 63-0532
- Ro64-6198
- Ro65-6570
- SCH-221 510
- SR-8993
- SR-16435 (vegyes MOR / NOP parciális agonista)
- TH-030418
Antagonisták
- AT-076 (nem szelektív)
- JTC-801
- J-113 397
- LY-2940094
- SB-612,111
- SR-16430
- Thienorfin
Alkalmazások
NOP agonisták is tanulmányozták a kezelések szívelégtelenség és a migrén , míg nociceptin antagonisták, például JTC-801 lehet fájdalomcsillapító és antidepresszáns tulajdonságokkal.
Hivatkozások
További irodalom
- Mollereau C, Mouledous L (2000. július). "Az opioid receptor-szerű (ORL1) receptor szöveti eloszlása". Peptidek . 21 (7): 907–17. doi : 10.1016/S0196-9781 (00) 00227-8 . PMID 10998524 . S2CID 13294560 .
- Új DC, Wong YH (2003). "Az ORL1 receptor: molekuláris farmakológia és jelátviteli mechanizmusok" . Neuro-jelek . 11 (4): 197–212. doi : 10.1159/000065432 . PMID 12393946 .
- Zaveri N (2003. június). "Peptid és nonpeptid ligandumok a nociceptin/orphanin FQ receptor ORL1 -hez: kutatási eszközök és lehetséges terápiás szerek" . Élettudományok . 73 (6): 663–78. doi : 10.1016/S0024-3205 (03) 00387-4 . PMC 3848886 . PMID 12801588 .
- Wick MJ, Minnerath SR, Roy S, Ramakrishnan S, Loh HH (1995. szeptember). "Az agyi opioid" árva "receptor mRNS alternatív formáinak kifejezése aktivált humán perifériás vér limfocitákban és limfocita sejtvonalakban". Agykutatás. Molekuláris agykutatás . 32 (2): 342-7. doi : 10.1016/0169-328X (95) 00096-B . PMID 7500847 .
- Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B (1995. október). "Az opioid receptorhoz hasonló ORL1 receptor endogén agonistájának izolálása és szerkezete". Természet . 377 (6549): 532-5. Bibcode : 1995Natur.377..532M . doi : 10.1038/377532a0 . PMID 7566152 . S2CID 4326860 .
- Yung LY, Joshi SA, Chan RY, Chan JS, Pei G, Wong YH (1999. január). "A GalphaL1 (Galpha14) az opioid receptor-szerű1 receptort a foszfolipáz C stimulációjához kapcsolja". A Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 288. (1): 232–8. PMID 9862775 .
- Feild JA, Foley JJ, Testa TT, Nuthulaganti P, Ellis C, Sarau HM, Ames RS (1999. október). "Humán Galpha16 és egér G (alfa) 15 nyúl ortológusának klónozása és jellemzése" . FEBS levelek . 460 (1): 53–6. doi : 10.1016/S0014-5793 (99) 01317-4 . PMID 10571060 . S2CID 86483726 .
- Mouledous L, Topham CM, Moisand C, Mollereau C, Meunier JC (2000. március). "A nociceptin-receptor funkcionális inaktiválása a 286-os glutamin alaninszubsztitúciójával a VI-os transzmembrán szegmens C-terminálisán: bizonyítékok az ORL1-receptor transzmembrán-kötő domén hely szerinti mutagenezis-vizsgálatából". Molekuláris farmakológia . 57. (3): 495–502. doi : 10.1124/mol.57.3.495 . PMID 10692489 .
- Yung LY, Tsim KW, Pei G, Wong YH (2000). "Az immunglobulin G1 Fc fragmentummal jelölt humán opioid receptor-szerű receptor megtartja a cAMP felhalmozódásának gátlásának képességét". Biológiai jelek és receptorok . 9. (5): 240–7. doi : 10.1159/000014645 . PMID 10965058 . S2CID 32796564 .
- Ito E, Xie G, Maruyama K, Palmer PP (2000. december). "A mag-promoter régió kétirányúan működik a humán opioid-receptor-szerű ORL1 gén és 5'-szomszédos GAIP génje számára". Journal of Molecular Biology . 304 (3): 259–70. doi : 10.1006/jmbi.2000.4212 . PMID 11090272 .
- Okada K, Sujaku T, Chuman Y, Nakashima R, Nose T, Costa T, Yamada Y, Yokoyama M, Nagahisa A, Shimohigashi Y (2000. november). "Nagyon erős nociceptin analóg, amely Arg-Lys hármas ismétlést tartalmaz". Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció . 278 (2): 493–8. doi : 10.1006/bbrc.2000.3822 . PMID 11097863 .
- Serhan CN, Fierro IM, Chiang N, Pouliot M (2001. március). "Élvonalbeli él: a nociceptin stimulálja a neutrofil kemotaxist és a toborzást: gátolja az aszpirin által kiváltott-15-epi-lipoxin A4" . Journal of Immunology . 166 (6): 3650–4. doi : 10.4049/jimmunol.166.6.3650 . PMID 11238602 .
- Mandyam CD, Thakker DR, Christensen JL, Standifer KM (2002. augusztus). "Az orphanin FQ/nociceptin által közvetített, az opioid receptor-szerű 1 receptor és a mu opioid receptorok deszenzibilizálása magában foglalja a protein kináz C-t: egy molekuláris mechanizmust a heterológ keresztbeszélgetéshez". A Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 302 (2): 502–9. doi : 10.1124/jpet.102.033159 . PMID 12130708 . S2CID 16475164 .
- Thakker DR, Standifer KM (2002. szeptember). "Az Orphanin FQ/nociceptin blokkolja a krónikus morfin-indukált tirozin-hidroxiláz-upregulációt". Agykutatás. Molekuláris agykutatás . 105 (1–2): 38–46. doi : 10.1016/S0169-328X (02) 00390-X . PMID 12399106 .
- Spampinato S, Di Toro R, Alessandri M, Murari G (2002. december). "A humán nociceptin receptor agonista indukálta internalizációja és deszenzibilizálása CHO-sejtekben". Sejt- és molekuláris élettudományok . 59 (12): 2172–83. doi : 10.1007/s000180200016 . PMID 12568343 . S2CID 24462875 .
Külső linkek
- "Opioid receptorok: NOP" . IUPHAR receptorok és ioncsatornák adatbázisa . Nemzetközi Alap- és Klinikai Farmakológiai Szövetség.
- nociceptin+receptor az Egyesült Államok Országos Orvostudományi Könyvtárában Orvosi tantárgyi címek (MeSH)
- Az előzetes adatlapban az UniProt : P41146 (Nociceptin receptor) számára rendelkezésre álló összes strukturális információ áttekintése a PDBe-KB-nál .
Ez a cikk az Egyesült Államok Nemzeti Orvostudományi Könyvtárának szövegét tartalmazza , amely nyilvános .