β -laktám antibiotikum - β-lactam antibiotic
| β-laktám antibiotikum Béta-laktám antibiotikum | |
|---|---|
| Kábítószer -osztály | |
| |
| Osztályazonosítók | |
| Használat | Bakteriális fertőzés |
| ATC kód | J01C |
| Biológiai célpont | Penicillint kötő fehérje |
| Külső linkek | |
| Háló | D047090 |
| A Wikidatában | |
A béta-laktám antibiotikumok ( béta-laktám antibiotikumok ) olyan antibiotikumok , amelyek molekuláris szerkezetében béta-laktámgyűrűt tartalmaznak. Ez magában foglalja a penicillin -származékok ( penams ), cefalosporinok és cefamicinek ( cefém ), monobaktámok , karbapenemek és carbacephems . A legtöbb β-laktám antibiotikum gátolja a sejtfal bioszintézisét a bakteriális szervezetben, és az antibiotikumok legszélesebb körben használt csoportja. 2003-ig, az eladások alapján mérve, a kereskedelemben kapható antibiotikumok több mint fele β-laktám-vegyület volt. Az első felfedezett β-laktám antibiotikumot, a penicillint , a Penicillium notatum (azóta Penicillium chrysogenum névre keresztelt ) ritka változatából izolálták .
A baktériumok gyakran rezisztenciát fejtenek ki a β-laktám antibiotikumokkal szemben azáltal, hogy szintetizálnak egy β-laktamázt , egy enzimet, amely megtámadja a β-laktámgyűrűt. Ennek az ellenállásnak a leküzdésére β-laktám antibiotikumok adhatók β-laktamáz inhibitorokkal , például klavulánsavval .
Orvosi felhasználás
A β-laktám antibiotikumok az érzékeny organizmusok által okozott bakteriális fertőzések megelőzésére és kezelésére javalltak . Eleinte a β-laktám antibiotikumok főként csak Gram-pozitív baktériumok ellen voltak aktívak , ennek ellenére a közelmúltban kifejlesztett széles spektrumú β-laktám antibiotikumok, amelyek aktívak különböző Gram-negatív organizmusok ellen, növelték azok hasznosságát.
Káros hatások
Káros mellékhatások
A β-laktám antibiotikumok gyakori mellékhatásai közé tartozik a hasmenés, hányinger, kiütés, csalánkiütés , szuperinfekció (beleértve a candidiasis ).
Ritkán előforduló káros hatások közé tartozik a láz, hányás, bőrpír , dermatitis, angioödéma , pszeudomembranosus colitis .
Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom és gyulladás gyakori a parenterálisan beadott β-laktám antibiotikumok esetében is.
Allergia/túlérzékenység
Bármely β -laktám antibiotikummal szemben immunológiailag közvetített mellékhatások jelentkezhetnek az adott hatóanyagot kapó betegek legfeljebb 10% -ánál (amelyek kis része valóban IgE -közvetített allergiás reakció, lásd amoxicillin kiütés ). Anafilaxia a betegek körülbelül 0,01% -ánál fordul elő. A penicillin-származékok, a cefalosporinok és a karbapenemek között talán 5-10% keresztérzékenység van; de ezt a számot különböző nyomozók megtámadták.
Mindazonáltal a keresztreaktivitás kockázata elegendő ahhoz, hogy indokolja az összes β-laktám antibiotikum ellenjavallatát olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében súlyos allergiás reakciók ( csalánkiütés , anafilaxia, intersticiális nephritis ) szerepelnek bármely β-laktám antibiotikummal szemben. Ritkán allergiás reakciókat váltott ki az antibiotikumokat szedő partnerrel való csók és szexuális kapcsolat.
A Jarisch-Herxheimer reakció léphet fel a kezdeti kezelés után egy Spirochalta fertőzés, mint a szifilisz egy β-laktám antibiotikumot.
A cselekvés mechanizmusa
β-laktám antibiotikumok baktericid , és hatnak azáltal, hogy gátolják a szintézisét a peptidoglikán réteg bakteriális sejtfal . A peptidoglikán réteg fontos a sejtfal szerkezeti integritása szempontjából, különösen Gram-pozitív szervezetekben, mivel ez a fal legkülső és elsődleges összetevője. A peptidoglikán szintézisének utolsó transzpeptidációs lépését a DD-transzpeptidázok , más néven penicillin-kötő fehérjék (PBP-k) segítik elő . A PBP-k affinitása a penicillin és más β-laktám antibiotikumok iránt eltérő. A PBP -k száma a baktériumok között változik.
A β-laktám antibiotikumok a d- alanil- d- alanin analógjai -a terminális aminosavmaradékok a születő peptidoglikán réteg prekurzor NAM/NAG-peptid alegységein. A β -laktám antibiotikumok és a d -alanil -d -alanin szerkezeti hasonlósága megkönnyíti azok kötődését a PBP -k aktív helyéhez. A molekula β-laktámmagja visszafordíthatatlanul kötődik ( acilezi ) a PBP aktív hely Ser 403-at . A PBP -k ezen visszafordíthatatlan gátlása megakadályozza a születő peptidoglikánréteg végső térhálósítását (transzpeptidációját), megzavarva a sejtfal szintézisét. β-laktám antibiotikumok blokk nem csak a szétválás a baktériumok, beleértve a cianobaktériumok , hanem a szétválás cyanelles, a fotoszintetikus organellumok a glaucophytes , és a szétválás a kloroplasztok az briofitonok . Ezzel szemben nincsenek hatással a magasan fejlett erek növényeinek plasztidjaira . Ez alátámasztja az endoszimbiotikus elméletet, és jelzi a plasztidok osztódásának fejlődését a szárazföldi növényekben .
Normál körülmények között a peptidoglikán prekurzorok a bakteriális sejtfal újjászerveződését jelzik, és ennek következtében az autolitikus sejtfal hidrolázainak aktiválását váltják ki . A β-laktámok keresztkötések gátlása peptidoglikán prekurzorok felhalmozódását idézi elő, ami meglévő peptidoglikán autolitikus hidrolázokkal történő emésztését váltja ki új peptidoglikán előállítása nélkül. Ennek eredményeképpen a β-laktám antibiotikumok baktericid hatása tovább fokozódik.
Potenciál
A β-laktám antibiotikumok két szerkezeti jellemzője összefüggésben áll az antibiotikumok hatékonyságával. Az első "Woodward paramétere", h , és a piramis magassága ( angströmben ), amelyet a β-laktám nitrogénatomja képez csúcsként és a három szomszédos szénatomot bázisként. A második a "Cohen-paraméter", c , és a karboxilát szénatomja és a β-laktám- karbonil oxigénatom közötti távolság . Úgy gondolják, hogy ez a távolság megegyezik a karboxilát- kötő hely és a PBP enzim oxianion lyuk közötti távolsággal . A legjobb antibiotikumok azok, amelyek magasabb h értékkel rendelkeznek (reakcióképesebbek a hidrolízisre) és alacsonyabb c értékekkel (jobban kötődnek a PBP -khez).
Az ellenállás módjai
Értelemszerűen minden β-laktám antibiotikum szerkezetében β-laktámgyűrű található. Ezen antibiotikumok hatékonysága azon múlik, hogy képesek -e épen elérni a PBP -t, és hogy képesek -e kötődni a PBP -hez. Ezért a baktériumok β-laktámokkal szembeni rezisztenciájának két fő módja van:
A β-laktámgyűrű enzimatikus hidrolízise
Ha a baktérium β-laktamáz enzimet vagy penicillináz enzimet termel , az enzim hidrolizálja az antibiotikum β-laktámgyűrűjét, így az antibiotikum hatástalan lesz. (Egy példa egy ilyen enzim a New Delhi metallo-béta-laktamáz 1 , fedezték fel 2009-ben) A fenti enzimeket kódoló gének lehetnek eleve jelen a bakteriális kromoszómán , vagy lehet szerzett keresztül plazmid transzfer ( plazmid-közvetített rezisztencia ), és A β-laktamáz génexpressziót a β-laktámok expozíciója indukálhatja.
A β-laktamáz baktérium általi termelése nem szükségszerűen zár ki minden β-laktám antibiotikumokkal történő kezelési lehetőséget. Bizonyos esetekben a β-laktám antibiotikumokat egyidejűleg adhatják be egy β-laktamáz inhibitorral . Például az Augmentin (FGP) amoxicillinből (β-laktám antibiotikum) és klavulánsavból (β-laktamáz inhibitor) készül. A klavulánsavat úgy tervezték, hogy elnyomja az összes β-laktamáz enzimet, és hatékonyan szolgál antagonistaként, így a béta-laktamáz enzimek nem befolyásolják az amoxicillint.
Más β-laktamáz inhibitorokat , például bórsavakat vizsgálnak, amelyekben visszafordíthatatlanul kötődnek a β-laktamázok aktív helyéhez. Ez előny a klavulánsavval és hasonló béta-laktám versenytársakkal szemben, mivel nem hidrolizálhatók, és így használhatatlanná válnak. Jelenleg kiterjedt kutatások folynak a személyre szabott bórsavak kifejlesztésére, amelyek a béta-laktamázok különböző izoenzimjeit célozzák meg.
Mindazonáltal minden olyan esetben, amikor β-laktamázt termelő baktériumokkal való fertőzés gyanúja merül fel, a kezelés előtt alaposan mérlegelni kell a megfelelő β-laktám antibiotikum kiválasztását. Különösen a megfelelő β-laktám antibiotikum terápia megválasztása rendkívül fontos az olyan szervezetek ellen, amelyek bizonyos szintű β-laktamáz expressziót hordoznak. Ebben az esetben, ha a kezelés kezdetekor nem a legmegfelelőbb β-laktám antibiotikum terápiát alkalmazzák, akkor a magasabb β-laktamáz expressziós szinttel rendelkező baktériumok szelektálódását eredményezheti, ezáltal más β-laktám antibiotikumokkal való további erőfeszítéseket megnehezítheti.
Megváltozott penicillin-kötő fehérjék birtoklása
Válaszul a β-laktámok bakteriális fertőzések kezelésére történő alkalmazására, néhány baktérium új szerkezetű penicillin-kötő fehérjéket fejlesztett ki. A béta-laktám antibiotikumok nem tudnak ilyen hatékonyan kötődni ezekhez a megváltozott PBP-khez, és ennek következtében a β-laktámok kevésbé hatékonyak a sejtfal szintézisének megzavarásában. A rezisztencia ezen módjának figyelemre méltó példái közé tartozik a meticillin -rezisztens Staphylococcus aureus ( MRSA ) és a penicillin -rezisztens Streptococcus pneumoniae . A megváltozott PBP-k nem feltétlenül zárják ki a béta-laktám antibiotikumokkal való összes kezelési lehetőséget.
Elnevezéstan
A β-laktámokat a gyűrű szerkezetük szerint osztályozzák.
- β-laktámok, amelyek telített öttagú gyűrűkbe olvadtak össze :
- β-laktámok tartalmazó tiazolidin gyűrűk elemzi penams .
- A pirrolidingyűrűket tartalmazó β-laktámokat karbapenámoknak nevezik .
- Az oxazolidingyűrűkhöz fuzionált β-laktámokat oxapenámoknak vagy klavámoknak nevezik .
- telítetlen öttagú gyűrűkhöz fuzionált β-laktámok:
- A 2,3-dihidro- tiazolgyűrűket tartalmazó β-laktámokat penemnek nevezik .
- A 2,3-dihidro-1H- pirrolgyűrűket tartalmazó β-laktámokat karbapenemeknek nevezik .
- telítetlen hattagú gyűrűkhöz fuzionált β-laktámok:
- β-laktámok tartalmazó 3,6-dihidro-2H-1,3- tiazin gyűrűk elemzi -cefémekké .
- Az 1,2,3,4-tetrahidro- piridin- gyűrűket tartalmazó β-laktámokat karbacephemnek nevezik .
- β-laktámok tartalmazó 3,6-dihidro-2H-1,3- oxazin gyűrűk elemzi oxacephems .
- A más gyűrűhöz nem fuzionált β-laktámokat monobaktámoknak nevezik .
Megállapodás szerint a biciklusos β-laktámok számozással kezdődnek a kén által a penamokban és a cefémekben elfoglalt helytől kezdve, függetlenül attól, hogy melyik atomhoz tartozik egy adott osztályba. Vagyis az 1. pozíció mindig a β-laktámgyűrű β-szén szomszédságában van. A számozás az óramutató járásával megegyező irányban folytatódik az első pozícióból, amíg el nem éri a β-laktám β-szénjét, ekkor a számozás az óramutató járásával ellentétes irányban folytatódik a laktámgyűrű körül, hogy a fennmaradó részt szénatomokká számolja. Például az összes biciklusos β-laktám öttagú gyűrűkhöz fuzionált nitrogénatomja a 4. pozícióval van jelölve, ahogy a penamokban, míg a cefémekben a nitrogén az 5. pozícióban van.
A monobaktámok számozása követi az IUPAC -t ; a nitrogénatom az 1-es pozícióban, a karbonil-szén 2, az α-szén 3 és a β-szén 4.
Bioszintézis
A mai napig két különböző módszert fedeztek fel ennek az antibiotikumcsaládnak a β-laktámmagjának bioszintézisére. Az első felfedezett út a penamok és a cefémek útja volt. Ez az út kezdődik nemriboszomáiis peptid-szintetáz (NRP), ACV szintetáz (ACVS), amely előállítja a lineáris tripeptid δ- ( L -α-amino-adipil) - L -cysteine- D -valint (ACV). Az ACV -t oxidatív módon ciklizálják (két ciklizálás egyetlen enzimmel) biciklusos köztes köztes izopenicillin -N -vé izopenicillin N szintáz (IPNS) segítségével, így létrejön a penam magszerkezet. A különböző transzamidációk különböző természetes penicillinekhez vezetnek.
A cefémek bioszintézise az izopenicillin N -nél egy oxidatív gyűrű tágulásával a cehemmagba ágazik . A penamákhoz hasonlóan a cefalosporinok és cefamicinek sokfélesége különböző transzamidációkból származik, mint a penicillinek esetében.
Míg a penamok és a cefémek gyűrűzárása a β-laktám 1. és 4. pozíciója között van, és oxidatív, addig a klavámok és a karbapenemek gyűrűit két elektronos folyamat zárja le a gyűrű 1. és 2. pozíciója között. A β-laktám szintetázok felelősek ezekért a ciklizációkért, és a nyílt gyűrűs szubsztrátok karboxilátját az ATP aktiválja . A klavámokban a p-laktám a második gyűrű előtt képződik; karbapenemekben a β-laktámgyűrűt a második sorrendben zárjuk be.
A tabtoxin β-laktámgyűrűjének bioszintézise a klavámok és a karbapenemek bioszintézisét tükrözi. A laktámgyűrű lezárása a többi monobaktámban, például a szulfazecinben és a nocardicinekben, magában foglalhat egy harmadik mechanizmust is, amely magában foglalja a p-szén konfigurációjának megfordítását .
Lásd még
- A β-laktám antibiotikumok listája
- ATC kód: J01C Béta-laktám antibakteriális szerek, penicillinek
- ATC-kód J01D Egyéb béta-laktám antibakteriális szerek
- Baktériumok
- Sejtfal
- A cefalosporinok felfedezése és fejlesztése
- A penicillin története
- Nitrocefin